肺动脉高压 (PAH) 是一种以肺血管阻力 (PVR) 肺动脉压力逐渐升高, 最终导致右心功能障碍 甚至死亡的逐渐进展 致命性疾病 [1] 目前 PAH 的治疗策略主要包括以下 3 个方面 : (1) 一般 / 辅助性治疗 ; (2) 初始药物治疗 ; (3) 对初始药物治疗效果欠佳的患者推荐联合治

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1 [ 论著肺血管疾病 ] 靶向药物治疗肺动脉高压的疗效与安全性评价的荟萃分析 Huan-long Liu, MD, PhD; Xue-yan Chen, MD, PhD; Jie-ru Li, MSc; Su-wen Su, MD, PhD; Tao Ding, MSc; Chen-xia Shi, MD, PhD; Yun-fa Jiang, MD, PhD; and Zhong-ning Zhu, MD, PhD 背景初既往有关肺动脉高压 (PAH) 靶向药物治疗的荟萃分析常将单药治疗和多药联合治疗汇总在一起, 这一缺陷可能会影响研究结果的准确性 方法通过 PubMed Embase 和 Cochrane 数据库搜索所有用于评估靶向药物治疗 PAH 疗效的临床随机对照试验, 并对其进行荟萃分析 二分类变量通过 95% 可信区间的 OR 值来加以描述, 连续性变量则通过标准化均数差来描述 结果共纳入了 35 个临床随机对照试验, 总计 例患者 与安慰剂和传统治疗方法相比, 单药靶向治疗显著变化的指标包括 : 降低 PAH 患者的死亡率 (OR 0.50, 95%CI 0.33 ~ 0.76; P = 0.001); 增加 6 分钟步行距离 ( 平均差 m, 95%CI ~ 36.80; P < ); 改善 NYHA / WHO 功能分级 (OR 2.48, 95%CI 1.51 ~ 4.07; P = ); 改善患者的血流动力学指标, 如 : 平均肺动脉压力 肺血管阻力 心脏指数 ; 但由于药物不良反应导致的试验退出率增加 与单药靶向治疗相比, 联合靶向药物治疗显著变化的指标包括 : 增加患者 6 分钟步行距离 ( 平均差 m, 95%CI ~ 24.57; P < ); 改善心功能分级 (OR 1.65, 95%CI 1.20 ~ 2.28; P = 0.002); 改善血流动力学状态 ; 由于药物不良反应导致的退出率增加 (OR 2.01, 95% CI 1.54 ~ 2.61; P < ), 但联合靶向药物治疗并未降低患者的死亡率 (OR 0.98, 95%CI 0.57 ~ 1.68; P = 0.94) 结论本项荟萃分析结果表明, 与安慰剂及传统治疗方法相比, 单药靶向治疗 PAH 能够显著降低患者的死亡率 改善运动耐力 心功能分级及血流动力学状态 与单药靶向治疗相比, 联合靶向药物治疗可以进一步改善患者的运动耐力 心功能分级和血流动力学状态 但是联合靶向药物治疗并不能降低患者的死亡率, 同时由于联合药物治疗的不良反应增加, 导致试验退出率增加 英文原件请参阅 CHEST 2016;150(2): 缩略语 6MWD = 6 分钟步行试验 ; mpap = 平均肺动脉压 ; PAH = 肺动脉高压 ; P h = Q 检验异质性的 P 值 ; PVR = 肺血管 阻力 ; RCT = 随机对照试验 ; WHO = 世界卫生组织 From the Department of Pharmacy (Dr Liu), Second Hospital of Hebei 243

2 肺动脉高压 (PAH) 是一种以肺血管阻力 (PVR) 肺动脉压力逐渐升高, 最终导致右心功能障碍 甚至死亡的逐渐进展 致命性疾病 [1] 目前 PAH 的治疗策略主要包括以下 3 个方面 : (1) 一般 / 辅助性治疗 ; (2) 初始药物治疗 ; (3) 对初始药物治疗效果欠佳的患者推荐联合治疗或介入治疗 [2] PAH 靶向药物治疗已被 FDA 批准用于急性血管反应试验阴性患者以及使用钙离子通道阻滞剂疗效欠佳的 PAH 患者 [3] 目前治疗 PAH 有 4 种靶向药物 : 内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶 -5 抑制剂 前列环素类似物及可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 ( 分别通过口服 吸入 皮下注射及静脉注射不同的给药方式 ) [2] 最近, 一些新的肺血管扩张剂被用于治疗 PAH, 如 : 非类前列环素的前列腺环素受体激动剂 (selexipag) 及 rho 激酶抑制剂 ( 法舒地尔 ) [1] 目前对于初始单药靶向治疗效果欠佳的 PAH 患者推荐使用联合靶向药物治疗 联合靶向药物 治疗可作为一线治疗方案, 包括两种给药方案 : 早期联合靶向药物治疗和在单药靶向治疗的基础上逐渐再加一种靶向药物治疗 ( 序贯联合靶向药物治疗 ) 序贯联合靶向药物治疗在临床实践中应用更为广泛 [2] 然而, 基础使用靶向药物可能会减弱有关药物研究结论的强度 长期使用某种靶向药物治疗的患者对新添加的靶向药物反应性可能降低 [4] 研究因纳入了一些对基础靶向药物治疗有效的患者, 这将会降低 安慰剂对照组 和 药物试验组 治疗的差异性 [5] 这种现象在 Bai [6] 等的荟萃分析中得到证实, 他们发现 6 分钟步行试验 (6MWD) 在联合靶向药物治疗组中的改善程度远低于单药靶向治疗组 然而, 由于既往的荟萃分析汇集了联合靶向药物治疗和单药靶向治疗, 这一缺陷可能会影响研究结果的可靠性 [7,8] 因此, 为提供更新 更可靠的证据, 我们系统地回顾了目前可获得的所有相关文献, 用以评估靶向药物治疗在 PAH 患者治疗中的安全性及有效性, 并对单药靶向治疗及联合靶向药物治疗分别进行论述 材料和方法 Medical University, Shijiazhuang, China; Department of Cardiology (Dr Jiang), Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, China; Department of Pharmacology (Drs Chen, Su, Shi, and Zhu), Hebei Medical University, Shijiazhuang, China; Hebei Key Laboratory of Chinese Medicine Research on Cardio-Cerebrovascular Disease (Mr Ding), Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang, China; and the Department of Physiology (Ms Li), Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang, China. Drs Liu and Chen contributed equally to this work. This study was supported by the Natural Science Foundation of China (NSFC, ), the Natural Science Foundation of Hebei Province (H ; C ), and the Research Project of Education Department, Hebei Province (ZD ). CORRESPONDENCE TO: Yun-fa Jiang, MD, PhD, Department of Cardiology, Second Hospital of Hebei Medical University, 215 Heping West Rd, Shijiazhuang, , China; domj2014@126.com 检索策略我们对 PubMed Embase the Cochrane Library 数据库, 以及 ClinicalTrials.gov 网站 ( 搜索结果更新到 2015 年 10 月 ) 进行了检索 使用检索关键词 PAH 或 高血压, 肺 AND 类前列环素, 磷酸二酯酶 -5 抑制剂, 内皮素受体拮抗剂, 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂, rho 激酶抑制剂 我们同时手工检索了相关论文的参考文献及综述, 以纳入其他潜在合适的临床试验 入组标准入组标准如下 : 研究设计必须是临床随机对照试验, 研究人群必须为 PAH 患者 此外, 治疗方案需包括 : 类前列环素 ( 依前列醇, 曲前列素, 伊洛前列素, 贝前列素和 selexipag) 内皮素 244 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

3 通过数据库检索到的文献 (n = 5 811) 剔除非随机对照试验 (n = 5 393) 筛选的文献 (n = 418) 全文文献评估可用性 (n = 52) 纳入的研究文献 (n = 35) 图 1 荟萃分析的筛选流程 366 篇根据摘要筛查剔除 : 综述 研究设计不相关 非人类研究全文剔除原因 : 9 篇研究结果不相关 4 篇交叉设计 4 篇研究 sitaxsentan 和伐地那非 出版年份和样本量 ), 干预方式, 试验对照组, 试验方法 ( 随机 盲法及失访情况 ) 和研究结果 ( 死亡率 6MWD WHO / NYHA 心功能分级 肺动脉压 PVR 心脏指数及由不良反应导致的 退出率 ) 在下面讨论部分中将对试验的异质性进 行解释说明 [9] 两位研究者各自独立地评估每项研究的偏倚风 险 我们根据国际循证医学协作组制定的相关标准 对纳入的临床随机对照试验方法质量进行评估 特 别针对以下关键内容进行评估 : (1) 随机序列的产 生 ; (2) 分配隐藏 ; (3) 双盲试验 ( 受试者和试验 结果评价者 ); (4) 不完整的数据结果 ; (5) 选择 性报告结果 根据国际循证医学协作组的相关标 准, 试验研究可分为以下 3 类 : (1) 低偏倚风险 所有关键内容偏倚风险低 ; (2) 偏倚风险不确定 一个或多个关键内容的偏倚风险不确定 ; (3) 高偏 倚风险 一个或多个关键内容存在高偏倚风险 [9] 数据合成和分析 受体拮抗剂 ( 波生坦, 安立生坦和马西替坦 ) 磷酸二酯酶 -5 抑制剂 ( 西地那非, 他达拉非和伐地那非 ) 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 ( 利奥西呱 ) rho 激酶抑制剂 ( 法舒地尔 ) 治疗方案应包括单药靶向治疗与安慰剂或常规治疗的比较, 或单药靶向治疗与联合靶向药物治疗的比较 同时, 纳入研究需包括以下部分或全部研究结果 : (1) 主要研究终点 : 死亡率, 运动耐力 ( 通过 6MWD 测量 ), WHO 或 NYHA 心功能分级 (2) 次要研究终点 : 心肺血流动力学参数 [ 如 : 平均肺动脉压 (mpap) PVR 心脏指数 (CI)], 以及由于不良反应导致的试验退出率 对于用 Woods units 来表示 PVR 的相关数据, 我们将统一转换为 dyn sec -1 cm -1 计量单位 ( 乘以 80) [5,8] 数据提取和质量评估由两位研究者采用统一的标准, 各自独立提取数据 提取内容包含 : 研究特点 ( 作者姓名 对于二分类变量通过计算 95%CI 的 ORs 值来 进行计算, 对于连续性变量则通过标准平均差来计 算 所有检验均为双侧检验, 以 P < 0.05 示差异 具有统计学意义 研究之间的异质性评估则通过 Q 统计 (P < 0.01 提示存在异质性 ) 和 I 2 统计 (I 2 > 50% 提示存在异质性 ) 来描述 当研究不存在异质 性时使用固定效应模型进行分析 ; 反之, 则使用 随机效应模型进行分析 [10] 通过漏斗图对发表偏移 进行评价, 在漏斗图中我们使用 ORs 对数和标准误 进行绘制 所有统计分析均采用 RevMan5.3 软件 ( 北欧科克伦中心 ) 被纳入的文献中有很多符合标准的治疗亚组常 大于 1 个 对于这些研究, 我们通过拆分对照组 和均分样本量的方法将两个治疗组 对照组比较的数据进行拆分 例如, SERAPHIN (Pulido 2013) 是一项三臂临床研究, 研究并未提供联合的 马西替坦 治疗组和安慰剂组有关 6WMD 的试验数据 我们将试验数据分为两组 : 使用马西替坦 (3 mg / 245

4 表 1 ] 纳入研究的随机对照试验特征 相关研究项目缩写分组基础治疗病例数 平均性别疗程 WHO 心功能分级 (%) 分类 (%) 主要终 年龄 ( 岁 ) (M / F) (wk) Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ IPAH APAH 点指标 前列腺素类药物 Rubin et al, 依前列醇组常规治疗 / MWD 随机对照组 / 9 Barst et al, 依前列醇组常规治疗 / MWD 随机对照组 / 28 Badesch et al, 依前列醇组常规治疗 / MWD 随机对照组 / 45 Galiè et al, ALPHABET 贝前列素组常规治疗 / MWD 安慰剂组 / 38 Olschewski et al, 20 AIR 伊洛前列素组常规治疗 / MWD 2002 安慰剂组 / 68 WHO FC Simonneau et al, 21 曲前列尼尔组常规治疗 / MWD 2002 安慰剂组 / 185 Barst et al, 贝前列腺素常规治疗 / TTCW 安慰剂组 / 47 Mclaughlin et al, 曲前列尼尔组常规治疗 / MWD 安慰剂组 9 Hoeper et al, COMBI 波生坦 + 伊洛前列素组波生坦 / MWD (NCT ) 波生坦 + 安慰剂组 / 5 Mclaughlin et al, 25 STEP 波生坦 + 伊洛前列素组波生坦 / MWD 2006 波生坦 + 安慰剂组 / 26 Hiremath et al, TRUST 曲前列尼尔组常规治疗 / MWD (NCT ) 安慰剂组 / 8 Mclaughlin et al, TRIUMHPH 曲前列尼尔组波生坦或西地那非 / MWD (NCT ) 随机对照组 / 98 OLschewski et al, 伊洛前列素组常规治疗 / MWD (NCT ) 安慰剂组 / 21 Tapson et al, FREEDOM-C1 曲前列尼尔组磷酸二酯酶抑制剂和 ( 或 ) / MWD (NCT ) 内皮素受体拮抗剂 随机对照组 / 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

5 Jing et al, FREEDOM-M 曲前列尼尔组常规治疗 / MWD (NCT ) 安慰剂组 / 90 Tapson et al, FREEDOM-C2 曲前列尼尔组磷酸二酯酶抑制剂和 ( 或 ) / MWD (NCT ) 内皮素受体拮抗剂 随机对照组 / 122 Simonneau et al, Selexipag 磷酸二酯酶抑制剂和 ( 或 ) / PVR 内皮素受体拮抗剂 安慰剂组 / 8 PDES 抑制剂 Galiè et al, SUPER-1 西地那非 20 mg 常规治疗 / MWD 西地那非 40 mg / 47 西地那非 80 mg / 56 安慰剂组 / 57 Simonneau et al, PACES 西地那非 + 依前列醇依前列醇 / MWD (NCT ) 安慰剂 + 依前列醇 / 103 Galiè et al, PHIRST 他达那非 (2.5 mg) 未接受治疗或波生坦 / MWD (NCT ) 他达那非 (10 mg) / 67 Barst et al, PHIRST-1b 他达那非 (20 mg) / 62 他达那非 (40 mg) / 59 安慰剂组 / 65 Zhuang et al, 他达那非 + 安立生坦安立生坦 / MWD 他达那非 + 安慰剂 / 52 Galiè et al, AMBITION 他达那非 + 安立生坦安立生坦 / TTCW (NCT ) 安慰剂 + 安立生坦 / 100 ERAs Channick et al, 波生坦组常规治疗 / MWD 安慰剂组 / 11 Rubin et al, BREATHE-1 波生坦组常规治疗 / MWD 安慰剂组 / 24 Humbert et al, BREATHE-2 波生坦 + 依前列醇依前列醇 / PVR 波生坦 + 安慰剂组 / 6 Galiè et al, BREATHE-3 波生坦组常规治疗 / MWD 安慰剂组 / 10 Galiè et al, ARIES-1 安立生坦 5 mg 常规治疗 / MWD 247

6 (NCT ) 安立生坦 10 mg / 53 安慰剂组 / 59 Galiè et al, ARIES-2 安立生坦 2.5 mg 常规治疗 / MWD (NCT ) 安立生坦 5 mg / 51 安慰剂组 / Galiè et al, EARLY 波生坦常规治疗 / MWD (NCT ) 安慰剂组 / 58 Pulido et al, SERAPHIN 马昔滕坦 3 mg 磷酸二酯酶抑制剂和 / 或 / TTCW (NCT ) 内皮素受体拮抗剂 马昔滕坦 10 mg / 194 安慰剂组 / 184 Galiè et al, AMBITION 他达拉非 + 安立生坦常规治疗 / TTCW (NCT ) 他达拉非 + 安慰剂 / 100 McLaughlin et al, COMPASS-2 西地那非 + 波生坦西地那非 / < TTCW (NCT ) 西地那非 + 安慰剂 / 128 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 Ghofrani et al, PDES 抑制剂和 NCT ( 或 ) ERAs NCT PATENT-1 利奥西呱 1.5 mg / MWD 利奥西呱 2.5 mg / 203 安慰剂组 / 98 Galiè et al, PATENT PLUS 西地那非 + 利奥西呱西地那非 / SBP (NCT ) 西地那非 + 安慰剂 / 4 Rho 激酶抑制剂 Fukumoto et al, 法舒地尔常规治疗 / MWD 安慰剂组 / 10 6MWD = 6 分钟步行距离 ;AIR = 吸入伊洛前列素随机法 ;ALPHABET = 动脉型肺高压和贝前列素欧洲试验 ;AMBITION = 安立生坦和他达拉非治疗肺动脉高压患者 ;APAH = 相关性肺动脉高压 ; ARIES = 安立生坦治疗肺动脉高压患者, 随机双盲安慰剂对照, 多中心, 有效性研究 ;BREATHE = 内皮素受体拮抗剂波生坦治疗, 随机对照试验 ;COMBI = 波生坦联合吸入性伊洛前列素治疗特发 性肺动脉高压 ;COMPASS-2 = 比较波生坦和西地那非联合治疗与西地那非单药治疗对肺动脉高压患者发病率和死亡率的影响 ;EARLY = 轻症肺动脉高压患者内皮素拮抗剂治疗试验 ;ERAs = 内皮 素受体拮抗剂 ;EVALUATION = 西地那非治疗肺动脉高压的有效性和安全性评估 ;F = 女性 ;FREEDOM- C = 口服曲前列尼尔联合内皮素受体拮抗剂和 ( 或 ) 磷酸二酯酶 -5 抑制剂治疗肺动脉高压 ; FREEDOM-M = 口服曲前列尼尔单药治疗肺动脉高压 ; IPAH = 特发性肺动脉高压 ;M = 男性 ;NCT = Clinical Trials.gov 标识 ;PACES = 依前列醇联合西地那非治疗肺动脉高压 ;PATENT = 肺动脉高 压可溶性鸟苷酸环化酶激活剂试验 ; PATENT PLUS = 利奥西呱加西地那治疗肺动脉高压的非随机单盲延伸性研究 ;PDES = 磷酸二酯酶 -5;PHIRST = 肺动脉高压和对于他达拉非的疗效 ;PVR = 肺血 管阻力 ;SBP = 收缩期血压 ;SERAPHIN = 内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压改善临床疗效的研究 ;STEP = 联合波生坦治疗肺动脉高压的安全性和初步疗效研究 ;SUPER = 西地那非在肺动脉高压治疗 中的应用 ;TRIUMPH = 曲前列尼尔钠吸入治疗肺动脉高压 ;TTCW = 临床恶化时间 ;WHO FC = 世界卫生组织功能分级 248 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

7 d) 和使用马西替坦 (10 mg / d), 同时将安慰剂组 总和后均分为两组 如此, 荟萃分析中的试验样 本总数将与原始研究数据保持一致 [11] 同样的方法还适用于以下研究 : SUPER-1 [12], PHIRST [13], ARIES [14] 以及 PATENT-1 [15] 结果 纳入研究及其研究特征通过对数据库搜索, 一共筛选出 418 篇相关研究报告 (e- 表 1), 其中有 366 篇因标题和摘要等各种原因 ( 综述 回复信 动物实验 与研究无关的报告 ) 予以剔除 我们对剩余的 52 篇文献进行评估, 其中 17 篇文献被剔除, 因为有 4 篇为交叉设计研究, 9 篇无相关研究结果数据, 3 篇是有关西他生坦的疗效评估 (2010 年已从市场撤出 ), 1 篇是有关伐地那非的疗效评估 ( 目前在北美和欧洲尚未被批准用于 PAH 患者 ) 所以, 最后我们一共纳入了 35 篇文献进行荟萃分析 研究筛选过程参见图 1, 纳入研究的主要特征见表 1 [4,16 ~ 44] PAH 靶向药物治疗概述本研究纳入的 35 项临床随机对照试验关于 PAH 靶向药物疗效及安全性的研究数据 ( 图 2, 表 2) 总体来说, 与对照组相比, 靶向药物治疗可以显著降低 PAH 患者的死亡率 [OR 0.71, 95%CI 0.56 ~ 0.90; P = 0.004; P 值异质性 Q 检验 (P h ) = 0.86; I 2 = 0] 靶向药物治疗组患者的 6MWD ( 平均差 m, 95%CI ~ 27.71; P < ; P h = 0.03; I 2 = 32%) 和心功能分级 (OR 1.76, 95%CI 1.37 ~ 2.25; P < ; P h = 0.004; I 2 = 48%) 得到显著改善 与对照组相比, 靶向 药物治疗组患者的血流动力学参数也有明显改善, 特别是 PVR 指数下降 ( 平均差 -233 dyn s -1 cm -5, 95%CI -276 ~ -191; P < ; P h = ; I 2 = 55%), mpap 下降 ( 平均差 mm Hg, 95%CI ~ -3.37; P < ; P h = 0.27; I 2 = 14%), 心脏指数增加 ( 平均差 0.40 min m -2, 95%CI 0.34 ~ 0.46; P < ; P h = ; I 2 = 75%) 但是由于靶向药物治疗不良反应所导致 的试验退出率增高 (OR 1.53, 95%CI 1.27 ~ 1.85; P < ; P h = 0.007; I 2 = 44%) 单药靶向治疗本文共纳入 18 篇关于单药靶向治疗 PAH 有效性和安全性评价的随机临床对照试验研究数据 (e- 图 1 ~ 6, 图 3, 表 2) 与安慰剂或传统治疗相比, 单药靶向治疗组 PAH 患者的死亡率显著降低 (OR 0.50, 95%CI 0.33 ~ 0.76; P = 0.001; P h = 0.86; I 2 = 0) 为了更好地证明单药靶向治疗在改善患者死亡率中的作用, 我们剔除了有关依前列醇药物相关的研究, 发现单药靶向治疗仍能显著改善患者的死亡率 (OR 0.57, 95%CI 0.36 ~ 0.90; P = 0.02; P h = 0.93; I 2 = 0) 与安慰剂或传统治疗相比, 单药靶向治疗组患者的 6MWD 显著增加 m (95%CI ~ 36.80; P < ; P h = 0.30; I 2 = 12%) 单药靶向治疗还可以改善患者的心功能分级 (OR 2.48, 95%CI 1.51 ~ 4.07; P = ; P h = 0.001; I 2 = 62%) 及血流动力学参数, 特别是 PVR ( 平均差 -240 dyn s -1 cm -5, 95%CI -300 ~ -181; P < ; P h < ; I 2 = 68%) mpap ( 平均差 mm Hg, 95%CI ~ -3.03); P < ; P h = 0.18; I 2 = 24%) 和心脏指数 ( 平均差 0.38 min m -2, 95%CI 0.23 ~ 0.52; P < ; P h < ; I 2 = 73%) 由于药物不良反应单药靶向治疗组的试验退出率增高 (OR 1.70, 95%CI 1.15 ~ 2.50; P = 0.007; P h = 0.07; I 2 = 38%) 249

8 研究或亚组 试验组对照组 OR OR 权重事件总数事件总数 M-H, 固定,95% CI M-H, 固定,95% CI 前列腺素类药物 Rubin % 0.30 (0.03 ~ 3.43) Barst % 0.05 (0.00 ~ 0.83) Badesch % 0.77 (0.20 ~ 3.03) Olschewski 2002 (AIR) % 0.24 (0.03 ~ 2.23) Simonneau % 0.91 (0.36 ~ 2.28) Galiè 2002 (ALPHABET) % 1.00 (0.06~16.34) Barst % 0.46 (0.04 ~ 5.19) McLaughlin 2010 (TRIUMPH) % 0.34 (0.01 ~ 8.55) Olschewski % 0.32 (0.06 ~ 1.73) Hiremath 2010 (TRUST) % 0.67 (0.10 ~ 4.52) Tapson 2012 (FREEDOM-C1) % 1.01 (0.20 ~ 5.08) Tapson 2013 (FREEDOM-C2) % 1.48 (0.41 ~ 5.35) Jing 2013 (FREEDOM-M) % 0.82 (0.29 ~ 2.32) 小计 (95% CI) % 0.63 (0.41 ~ 0.95) 事件总数 异质性 :χ 2 = 8.11, df = 12 (P = 0.78); I 2 = 0 总体效应检验 :z = 2.18 (P = 0.03) PDE5 抑制剂 Galiè 2005 (SUPER-1) % 1.01 (0.10 ~ 9.92) Simonneau 2008 (PACES) % 0.06 (0.00 ~ 1.11) Galiè 2009 (PHIRST) % 0.50 (0.05 ~ 5.63) Jing 2011 (EVALUATION) % 0.08 (0.00 ~ 1.82) Zhuang % 0.35 (0.01 ~ 8.76) Galiè 2015 (AMBITION) % 2.29 (0.49~10.75) 小计 (95% CI) % 0.53 (0.25 ~ 1.12) 事件总数 异质性 :χ 2 = 7.33, df = 5 (P = 0.20); I 2 = 32% 总体效应检验 :z = 1.67 (P = 0.09) ERAs Rubin 2002 (BREATHE-1) % 0.23 (0.02 ~ 2.63) Humbert 2004 (BREATHE-2) % 2.80 (0.12~63.59) Barst 2006 (STRIDE-2) % 0.20 (0.01 ~ 4.25) Galiè 2008 (ARIES-1) % 0.49 (0.07 ~ 3.57) Galiè 2008 (ARIES-2) % 0.76 (0.12 ~ 4.68) Galiè 2008 (EARLY) % 0.99 (0.06~16.05) Pulido 2013 (SERAPHIN) % 0.95 (0.64 ~ 1.42) Galiè 2015 (AMBITION) % 0.71 (0.25 ~ 2.03) McLaughlin 2015 (COMPASS-2) % 0.59 (0.26 ~ 1.31) 小计 (95% CI) % 0.81 (0.59 ~ 1.11) 事件总数 异质性 :χ 2 = 3.98, df = 8 (P = 0.86); I 2 = 0 总体效应检验 :z = 1.33 (P = 0.18) Rho 激酶抑制剂 Fukumoto % 3.57 (0.13~97.23) 小计 (95% CI) % 3.57 (0.13~97.23) 事件总数 1 0 异质性 : 不适用 总体效应检验 :z = 0.76 (P = 0.45) sgcs Ghofrani 2013 (PATENT-1) % 0.39 (0.08 ~ 1.97) 小计 (95% CI) % 0.39 (0.08 ~ 1.97) 事件总数 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

9 异质性 : 不适用 总体效应检验 :z = 1.14 (P = 0.26) 小计 (95% CI) % 0.71 (0.56~0.90) 事件总数 异质性 :χ 2 = 21.07, df = 29 (P = 0.86); I 2 = 0 总体效应检验 :z = 2.85 (P = 0.004) 亚组差异检验 :χ 2 = 3.01, df = 4 (P = 0.56); I 2 = 对试验组有利 1 10 对对照组有利 500 图 2 所有肺动脉高压药物靶向治疗对肺动脉高压患者死亡率的影响 ERAs = 内皮素受体拮抗剂 ;PDE5 = 磷酸二酯酶 -5;sGCs = 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 联合靶向药物治疗本文汇总 15 篇关于联合靶向药物治疗 PAH 疗效及安全性评价的随机临床对照试验研究数据 (e- 图 1 ~ 6, 图 3, 表 2) 与单药靶向治疗相比, 联合靶向药物治疗并未显著改善患者的死亡率 (OR 0.98, 95%CI 0.57 ~ 1.68; P = 0.94; P h = 0.37; I 2 = 8%) 联合靶向药物治疗组患者的 6MWD 仅增 加了 m (95%CI ~ 24.57; P < ; P h = 0.56; I 2 = 0) 联合靶向药物治疗组显著改善了患者的心功能分级 (OR 1.65, 95%CI 1.20 ~ 2.28; P = 0.002; P h = 0.11; I 2 = 39%) 在血流动力学方面, 联合靶向药物治疗可以显著改善患者的 PVR ( 平均差 -187 dyn s -1 cm -5, 95%CI -262 ~ -111; P < ; P h = 0.54) 及 mpap ( 平均差 mm Hg, 95%CI ~ -3.26; P < ; P h = 0.22; I 2 = 31%), 但患者的心脏指数并未明显改善 ( 平均差 0.34 min m -2, 95%CI ~ 0.71; P = 0.07; P h = 0.07; I 2 = 58%) 联合靶向药物治疗组也因药物不良反应引起较高的试验退出率 (OR 2.01, 95%CI 1.54 ~ 2.61; P < ; P h = 0.69; I 2 = 0%) 发表偏倚对于荟萃分析中所有关于 PAH 靶向药物治疗改善患者死亡率的研究, 漏斗图显示无发表偏倚 ( 图 4) 讨论 研究结果发现, 与安慰剂或传统治疗相比, PAH 单药靶向治疗能够显著降低患者的死亡率, 改善患者的运动耐力 ( 提高 6MWD) 心功能分级 血流动力学状态 ( 如 : mpap PVR 和心脏指数 ) 与单药靶向治疗相比, 联合靶向药物治疗能够改善 患者的运动耐力 心功能分级及血流动力学状态, 但不能降低患者的死亡率 单药靶向治疗与安慰剂 或传统治疗相比, 联合靶向药物治疗与单药靶向治 疗相比, 前者均由于药物不良反应导致的试验退出 率而显著增加 最新的 CHEST 指南建议 : 对于 WHO 心功 能处于 Ⅱ 级 Ⅲ 级的 PAH 初始治疗患者建议使用 单药靶向治疗 然而, 既往的荟萃分析并未对单 药靶向治疗疗效进行单独分析 [3] 2009 年由 Galiè [7] 等发表了一篇包含 21 项随机临床对照试验 涉及 例研究人群的荟萃分析, 文中指出 PAH 治 疗能够降低 PAH 患者的死亡率 然而, 该研究 结论仅分析了 3 种 PAH 靶向药物, 其中一些药物 由于不良反应明显或无效而未被批准应用于临床 [8] Ryerson 等在 2010 年发表了一篇荟萃分析, 研究共纳入了 24 项随机临床对照试验, 涉及使用单药或联合靶向治疗的患者共 例 他们通过分别对单一靶向药物进行分析, 证实仅有静注型前列环素类药物可以降低患者的死亡率, 而内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶 -5 抑制剂不能降低患者的死亡 [45] 率 2014 年 Coeytaux 等发表的一篇包含 28 项随机临床对照试验, 涉及 例患者的荟萃分析, 251

10 文中仅对前列环素类似物 内皮素受体拮抗剂以及磷酸二酯酶 -5 抑制剂这 3 种靶向药物进行了分析, 他们发现单药靶向治疗可以改善患者的 6MWD, 降低患者的住院率 我们在这项荟萃分析的基础上, 对 35 项随机临床对照试验 例患者进行了分析 我们发现, 与对照组相比, PAH 靶向药物治疗整体上可以改善患者的死亡率 6MWD 心功能分级和血流动力学状态 这些作用在单药靶 向治疗中更为明显 例如, 总体上 PAH 靶向药物治疗可以降低患者死亡率 10% ~ 44%, 而单药靶向治疗则可降低 24% ~ 67% 同样地, PAH 靶向药物治疗总体上可以使患者的 6MWD 距离增加 22.2 ~ 27.7 m, 而单药靶向治疗则可增加 ~ 36.8 m 这些研究结果表明, 既往荟萃分析由于未能单独分析单药和联合靶向药物治疗, 从而可能低 表 2 ] 肺动脉高压靶向治疗肺动脉高压的荟萃分析 研究组别 N 异质性 结果汇总 P h I 2 (%) 效应估测 (95% CI) P 值 死亡率 PAH 靶向药物治疗 OR, 0.71 (0.56 ~ 0.90) 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 OR, 0.50 (0.33 ~ 0.76) 联合靶向药物与单药靶向治疗 OR, 0.98 (0.57 ~ 1.68) 0.94 运动耐力 (6MWD) PAH 靶向药物治疗 MD, (21.18 ~ 27.71) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 MD, (25.40 ~ 36.80) < 联合靶向药物与单药靶向治疗 MD, (15.35 ~ 24.57) < WHO 或 NYHA FC PAH 靶向药物治疗 OR, 1.76 (1.37 ~ 2.25) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 OR, 2.48 (1.51 ~ 4.07) 联合靶向药物与单药靶向治疗 OR, 1.65 (1.20 ~ 2.28) 平均肺动脉压 PAH 靶向药物治疗 MD, 4.13 ( 4.90 ~ 3.37) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 MD, 3.85 ( 4.67 ~ 3.03) < 联合靶向药物与单药靶向治疗 MD, ( 6.36 ~ 3.26) < 肺血管阻力 PAH 靶向药物治疗 MD, 233 ( 276 ~ 191) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 MD, 241 ( 300 ~ 182) < 联合靶向药物与单药靶向治疗 MD, 187 ( 262 ~ 111) < 心脏指数 PAH 靶向药物治疗 MD, 0.40 (0.34 ~ 0.46) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 MD, 0.38 (0.23 ~ 0.52) < 联合靶向药物与单药靶向治疗 MD, 0.34 ( 0.03 ~ 0.71) 0.07 由于不良反应退出 PAH 靶向药物治疗 OR, 1.53 (1.27 ~ 1.85) < 单药靶向治疗与安慰剂 / 传统治疗 OR, 1.70 (1.15 ~ 2.50) 联合靶向药物与单药靶向治疗 OR, 2.01 (1.54 ~ 2.61) < N = 纳入研究的序号 ;MD = 平均差 ;PAH = 肺动脉高压 ;P h = Q 检验特质性的 P 值 ;P i = c 2 检验交互作用的 P 值 ;WHO 或 NYHA FC = 世界 卫生组织或纽约心脏病协会功能分级 ; 其他未列缩略语的注解参见表 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

11 研究或亚组 试验组对照组 OR OR 权重事件总数事件总数 M-H, 固定,95% CI M-H, 固定,95% CI 单药靶向与安慰剂或传统治疗 Rubin % 0.30 (0.03 ~ 3.43) 1990 Barst % 0.05 (0.00 ~ 0.83) 1996 Badesch % 0.77 (0.20 ~ 3.03) 2000 Galiè 2002 (ALPHABET) % 1.00 (0.06 ~ 16.34) 2002 Rubin 2002 (BREATHE-1) % 0.23 (0.02 ~ 2.63) 2002 Simonneau % 0.91 (0.36 ~ 2.28) 2002 Olschewski 2002 (AIR) % 0.24 (0.03 ~ 2.23) 2002 Barst % 0.46 (0.04 ~ 5.19) 2003 Galiè 2005 (SUPER-1) % 1.01 (0.10 ~ 9.92) 2005 Barst 2006 (STRIDE-2) % 0.20 (0.01 ~ 4.25) 2006 Galiè 2008 (ARIES-2) % 0.76 (0.12 ~ 4.68) 2008 Galiè 2008 (ARIES-1) % 0.49 (0.07 ~ 3.57) 2008 Galiè 2008 (EARLY) % 0.99 (0.06 ~ 16.05) 2008 Olschewski % 0.32 (0.06 ~ 1.73) 2010 Hiremath 2010 (TRUST) % 0.20 (0.04 ~ 1.01) 2010 Jing 2013 (FREEDOM-M) % 0.82 (0.29 ~ 2.32) 2013 小计 (95% CI) % 0.50 (0.33 ~ 0.76) 事件总数 异质性 :χ 2 = 9.29, df = 15 (P = 0.86); I 2 = 0% 总体效应检验 :z = 3.26 (P = 0.001) 联合靶向药物与单药靶向 Humbert 2004 (BREATHE-2) % 2.80 (0.12 ~ 63.59) 2004 Simonneau 2008 (PACES) % 0.06 (0.00 ~ 1.11) 2008 McLaughlin 2010 (TRIUMPH) % 0.34 (0.01 ~ 8.55) 2010 Tapson 2012 (FREEDOM-C1) % 1.01 (0.20 ~ 5.08) 2012 Tapson 2013 (FREEDOM-C2) % 1.48 (0.41 ~ 5.35) 2013 Zhuang % 0.35 (0.01 ~ 8.76) 2014 Galiè 2015 (AMBITION) % 3.34 (0.71 ~ 15.74) 2015 (Am+Ta v Am) Galiè 2015 (AMBITION) % 1.03 (0.36 ~ 2.98) 2015 (Am+Ta v Ta) 小计 (95% CI) % 0.98 (0.57 ~ 1.68) 事件总数 异质性 :χ 2 = 7.57, df = 7 (P = 0.37); I 2 = 8% 总体效应检验 :z = 0.08 (P = 0.94) 小计 (95% CI) % 0.64 (0.47 ~ 0.89) 事件总数 异质性 :χ 2 = 20.21, df = 23 (P = 0.63); I 2 = 0% 总体效应检验 :z = 2.66 (P = 0.008) 亚组差异检验 :χ 2 = 3.68, df = 1 (P = 0.06); I 2 = 72.8% 有利于试验组有利于对照组 图 3 肺动脉高压靶向单药治疗和联合治疗对于肺动脉高压患者死亡率的影响 估 PAH 靶向药物治疗的效果 值得一提的是, Ryerson 等 [8] 曾证实 PAH 靶向药物治疗可降低患者 的死亡率, 主要是由于静注依前列醇所致, 这可能会影响我们研究结果的可靠性 为了提供更可靠的依据来证实单药靶向治疗可以改善患者的死亡率, 试验排除了有关依前列醇治疗的研究, 并发现单药靶向治疗依然可以改善患者的死亡率 初始治疗后, 随后的方案要根据患者的临床治疗效果 当临床治疗效果不佳时, 推荐使用联 253

12 0 SE (log[or]) 1 前列腺素类药物 PDE5 抑制剂 ERAs Rho 激酶抑制剂 sgcs OR 图 4 所有肺动脉高压靶向治疗对于死亡率影响的漏斗图 合靶向药物治疗 [2] 既往有关比较联合靶向药物治 疗与单药靶向治疗疗效的荟萃分析表明, 联合靶向 药物治疗可以改善临床指标, 但不能降低患者的死 亡率 [6,46] 我们的研究通过纳入分析最新发表的随 机临床对照试验, 更进一步证实了这一结论 联 合靶向药物治疗的阴性结果可能与以下几个因素相关 : 1 药物与药物之间的相互作用 在单药靶向治疗基础上联合使用另一种靶向药物治疗可能出现累加 协同或拮抗的相互作用, 从而导致疗效和安全性方面的差异 纳入研究之间的差异也可能影响疗效的评估, 而对于哪些药物联合使用的治疗效果为最佳, 我们还不清楚 [47] 2 研究的时间问题 有些研究观察时间短, 并未能将死亡率列为研究的主要终点 然而, 与其他 3 ~ 4 mo 的标准联合治疗研究相比, 联合靶向药物治疗发挥最佳的治疗效果可能需要更长的时间去观察 [48] 3 研究设计 由于大多数试验均有联合靶向药物治疗, 但入组人群的疾病严重程度不同, 不同研究之间的异质性均会干扰研究的结果 此外, 大多数临床试验采用了双臂研究, 在比较联合靶向药物治疗与基础单药治疗的效果时, 需要关注的是基础单药治疗的有效性会低估联合治疗的疗效 [5] 尽管有关各 种靶向药物联合治疗的试验越来越多, 但联合靶向药物治疗的有效性仍是不确定的, 尚需进一步研究为联合靶向治疗提供证据 在对本文研究结果进行分析时需要了解本研究存在的一些缺陷 第一, 由于纳入试验对 6MWD 结果描述得不一致 ( 如 : 中位数与平均数, 标准误与标准差 ), 这将影响到我们对结果的分析 我们通过将中位数转换为均值, 将四分位数范围转换为标准误来计算, 但是转换前我们需要对数据的正态分布进行假设分析 [45] 遗憾的是, 进行转换的数据具有高度的异质性, 这可能误导结论的推出 第二, 大多数纳入的临床试验样本量相对较小且随访时间较短, 因此药物对患者的长期死亡率以及生存期的改善是不确定的 第三, 我们纳入的主要临床试验都是混合的, 但我们并未根据 PAH 亚型 受试者性别或年龄进行亚组分析, 进一步评估靶向药物治疗的疗效 第四, 我们没有单独评估序贯联合靶向治疗和早期联合靶向治疗的疗效, 因此不能确定哪种治疗方法更能使患者从中获益 结论 本项荟萃分析首次通过分别分析单药靶向治疗和联合靶向药物治疗以评估 PAH 靶向药物治疗的疗效和安全性 研究显示, 与安慰剂或传统治疗相比, 单药靶向治疗可以改善患者的死亡率 运动耐力 心功能分级和血流动力学状态 联合靶向药物治疗与单药治疗相比, 可以进一步改善患者的运动耐力 心功能分级及血流动力学状态, 但不能降低患者的死亡率 同时, 与单药靶向治疗相比, 联合靶向治疗由于药物不良反应导致的试验退出率则更高 ( 张明园 吴琦译 ) 参考文献 1 Provencher S, Granton JT. Current treatment approaches to pulmonary 254 论著 CHEST 中文版 2017 年 8 月第 13 卷第 4 期

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