综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.1 上市新药综述肺动脉高压治疗新药西里帕格的药理作用及临床评价任月英, 吴文 ( 杭州华东医药集团新药研究院有限公司, 杭州 ) 摘要 : 西里帕格是一种口服长效前列环素受体激动剂, 用于肺动脉高

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割懿峥耿
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4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.1 上市新药综述肺动脉高压治疗新药西里帕格的药理作用及临床评价任月英, 吴文 ( 杭州华东医药集团新药研究院有限公司, 杭州 ) 摘要 : 西里帕格是一种口服长效前列环素受体激动剂, 用于肺动脉高压 (PAH) 治疗西里帕格可有效延缓 PAH 患者的疾病进展并可减少住院风险, 与已上市的前列环素类似物相比, 其具有更高的选择性和安全性本文简要综述西里帕格的作用机 64 制药动学临床评价及安全性, 旨在为临床用药提供参考关键词 : 西里帕格 ; 肺动脉高压 (PAH); 前列环素受体激动剂中图分类号 :R543.2;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.wph Pharmacological effect of prostacyclin receptor agonist selexipag for pulmonary arterial hypertension and its clinical evaluation REN Yue-ying, WU Wen (Hangzhou Huadong Medicine Group Pharmaceutical Research Institute Co. Ltd., Hangzhou , China) Abstract: Selexipag is an orally long-acting prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). Clinical trials show that selexipag can effectively delay disease progression and reduce the risk of hospitalization for PAH. It has higher selectivity and safety than all other currently licensed drugs, which are targeting to prostacyclin pathway. This article reviews the mechanisms, pharmacokinetics, clinical evaluation and safety of selexipag to provide a reference to clinical. Key words: selexipag; pulmonary arterial hypertension (PAH); prostacyclin receptor agonist 肺动脉高压 (PAH) 是一类以肺血管阻力增加为主要特征的疾病, 死亡率较高 [1] 2008 年, 世界卫生组织第四届肺高压会议将 PAH 归为第 Ⅰ 类肺高压, 包括特发性 PAH 遗传性 PAH 药物或毒物诱导 PAH 疾病相关 PAH 和新生儿持续性 PAH 等 5 类 [2] 针对 PAH 的靶向药物治疗包括内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶 -5 抑制剂和前列环素 (PGI 2 ) 及其类似物, 分别针对与 PAH 发病机制相关的内皮素途径一氧化氮途径和 PGI 2 途径 [3] 西里帕格是日本新药株式会社和瑞士 Actelion 公司共同开发的一款口服长效 PGI 2 受体激动剂西里帕格于 2015 年 12 月获美国食品药品管理局批准上市, 商品名为 Uptravi, 规格收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 任月英, 工程师, 研究方向 : 心脑血管疾病包括 200 ~ μg( 以 200 μg 递增 ) 共 8 个规格, 用于 PAH 的一线治疗, 以延缓疾病进展, 降低 PAH 的住院风险 2016 年 1 月, 加拿大批准西里帕格用于 PAH 长程治疗 [4] 本文简要综述西里帕格的药理学及临床评价研究 1 作用机制及药动学特征西里帕格是一种口服长效高选择性的 PGI 2 受体激动剂 PGI 2 作用于细胞膜上组织特异性的 G 蛋白偶联受体, 激活腺苷酸环化酶, 增加环磷酸腺苷含量, 从而发挥扩张血管抑制血小板活性以及血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用 [5-6] 西里帕格与内源性的 PGI 2 有相似的作用机制, 但结构不同于已有的 PGI 2 类似物 ( 如伊洛前列素贝前列素和曲前列素 ) 西里帕格在体内可迅速被水解为活

5 任月英, 等. 肺动脉高压治疗新药西里帕格的药理作用及临床评价年第 38 卷第 1 期性代谢物 ACT ACT 对 PGI 2 受体的特异选择性更高, 是西里帕格的 37 倍研究表明,ACT 对人 PGI 2 受体的抑制常量 (K i ) 为 20 nmol/l, 而对其他前列腺素类受体的 K i >2.6 μmol/l 临床前研究显示, 西里帕格对人 PGI 2 受体有高度亲和性, 是其他前列腺素类受体的 130 倍 [5,7] 与已有的 PGI 2 类似物 ( 如伊洛前列素和贝前列素 ) 不同,ACT 的血管舒张效应不受 EP 3 受体 ( 前列腺素 E 2 受体亚型 ) 拮抗作用的影响, 且可改善通过 EP 3 受体介导的胃肠道不良反应 ( 如恶心和呕吐等 ) [8] 口服给药后, 西里帕格的血药浓度平均达峰时间 (T max ) 为 1 ~ 3 h, 平均末端消除半衰期 (t 1/2 ) 为 0.8 ~ 2.5 h 经羧酸酯酶 1 水解后产生活性代谢产物 ACT 的 T max 为 3 ~ 4 h,t 1/2 为 6 ~ 13 h 稳态时,ACT 全身暴露量约为西里帕格的 3 ~ 4 倍, 但与空腹时相比, 餐后 ACT 的暴露量下降 27% [9] 单次给药和多次给药后, 西里帕格和 ACT 的药动学与剂量均成正比 ( 单次给药至 800 µg, 多次给药至 µg) 多次给药后, 西里帕格和 ACT 均未发生药物积蓄稳态时, 西里帕格和 ACT 在 PAH 患者和健康受试者体内的暴露量相似健康受试者接受西里帕格 200 μg 片剂 8 片或 μg 片剂 1 片的给药剂量, 两者具有生物等效性 [10] 在 PAH 患者体内, 西里帕格和 ACT 的药动学参数不受疾病严重程度的影响 [11] 2 临床疗效及安全性评价 2.1 耐受性研究一项纳入 64 例健康男性受试者的随机双盲空白对照的临床研究对西里帕格的安全性和耐受性进行了评价 [9], 研究包含单次口服剂量递增给药 (SAD, n=40) 和多次口服剂量递增给药 (MAD,n=24) 在 SAD 研究中, 健康受试者单次给予 100 µg 200 µg 和 400 µg 西里帕格, 耐受性均较好 ; 当单次给药剂量超过 400 µg 时, 不良反应的发生率及严重程度增加 ; 单次给予 800 µg 西里帕格, 所有受试者均出现至少一种不良反应, 最常见不良反应包括头痛和头晕 MAD 研究中,24 例健康受试者分为 3 组, 即 200 µg 组 400 µg 组以及从 400 µg 递增到 600 µg, 一日给药 2 次, 每组 8 例 ( 其中 6 例接受西里帕格治疗,2 例接受安慰剂 ),24 例受试者中有 20 例出现共 66 个与治疗相关的不良反应, 其中西里帕格组 15 例, 对照组 5 例, 随着西里帕格剂量的递增, 不良反应发生率未呈现线性增长趋势, 西里帕格不同剂量组的不良反应发生率相近此外,SAD 研究和 MAD 研究的受试者均未出现任何生命体征, 如心电图体检及临床检验参数均值的异常变化, 也未发生严重不良反应, 多数不良反应停药后自动消失, 无后遗症出现 2.2 疗效及安全性一项为期 17 周的多中心双盲安慰剂对照 Ⅱ 期临床研究评价了西里帕格对成年 PAH 患者 [ 基准肺循环血管阻力 (PVR) > 400 dynes s/cm] 的疗效, 研究以 17 周末 PVR 的变化 ( 基线值的 %) 为主要疗效评价终点结果表明, 西里帕格组与安慰剂组的 PVR 分别为 80.7% 和 115.9%, 与基线值比较, 西里帕格组的 PVR 降低 30.3%(95%CI:-44.7 ~ -12.2), 西里帕格组患者 6 min 步行距离 (6 MWD) 增加 24.7 m(95%ci:-1.6 ~ -50.9), 并伴有心脏指数增加和全身血管阻力降低, 未出现明显的低血压 [12] GRIPHON 研究是一项多中心双盲安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研究, 纳入了全球 39 个国家共例 PAH 患者 [13], 多数患者未曾接受过治疗或正在接受固定剂量的内皮素受体拮抗剂和 /( 或 ) 磷酸二酯酶 -5 抑制剂治疗, 曾接受过 PGI 2 及其类似物治疗的患者不纳入本次研究, 主要终点事件包括 :1 死亡 ;2 因 PAH 住院治疗 ;3 PAH 恶化导致需要肺移植或行球囊房间隔造口术 ;4 需注射前列腺素或长期氧疗 ;5 6 MWD 缩短 15% 或以上研究表明, 西里帕格组较安慰剂组主要终点事件的发生率降低 40%(HR=0.60;99% CI:0.46 ~ 0.78,P < 0.01), 其中 PAH 病情恶化和因 PAH 住院治疗占终点事件的 81.9% 本研究中最常见的不良反应 ( > 3%) 包括头痛腹泻恶心下巴疼痛肌肉疼痛四肢疼痛面部潮红和关节痛, 与 PGI 2 类已知的不良反应相似, 65

6 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.1 66 西里帕格组严重不良反应的发生率与安慰剂比较差异无统计学意义 (43.85% 对 47.1%) 此外, 西里帕格在接受不同治疗背景 ( 未接受药物治疗或已接受一种或两种药物治疗 ) 的 PAH 患者中的疗效和安全性相近 2.3 针对特殊人群的临床研究肝功能不全患者一项以肝功能不全患者及健康受试者为对象的研究对西里帕格和 ACT 的药动学性质进行了研究 [14],Child-Pugh 分级为轻度和中度肝功能不全的受试者单次给予西里帕格 400 μg,child-pugh 分级为重度肝功能不全的受试者单次给予西里帕格 200 μg, 并同时设置健康受试者为对照轻度和中度肝功能不全患者体内西里帕格的暴露量分别是健康受试者的 2 倍和 4 倍, 暴露量的增加伴随着西里帕格清除率的下降 ACT 在轻度肝功能不全患者体内的暴露量未见明显变化, 但其在中度和重度肝功能不全患者体内的暴露量较健康受试者增加 2 倍和 3 倍由于 ACT 是西里帕格的活性代谢物, 因此肝功能不全患者的用药剂量应根据 ACT 的血浆暴露水平进行调整基于肝功能不全患者 ACT 暴露量的变化低于西里帕格, 单次给予轻度和中度肝功能不全患者西里帕格 400 μg 后的不良反应与西里帕格已知的安全性数据一致, 其暴露量的增加与不良反应无相关性, 建议剂量滴定方案起始剂量为 200 μg, 中度或重度肝功能不全患者应考虑延长剂量调整的间隔时间, 针对重度肝功能不全患者的西里帕格药动学参数尚不够充分, 需谨慎用药肾功能不全患者针对终末期肾病患者 [ESRD, 肾小球滤过率估计值 (egfr) 为 15 ~ 29 ml/(min 1.73 m 2 ) 和肾功能正常受试者 (egfr 为 90 ~ 141 ml/(min 1.73 m 2 )] 的西里帕格药动学研究表明, 终末期肾病患者的西里帕格暴露量和最高剂量 (C max ) 较健康受试者分别增加 1.4 倍和 1.7 倍, 但半衰期无明显变化, 表明肾功能不全并不影响西里帕格的消除西里帕格和 ACT 在 ESRD 患者及健康受试者体内的血浆蛋白结合率并无明显差别, 但西里帕格在 ESRD 患者中的生物利用度更高 GRIPHON 研究显示, 肾脏功能并不显著影响西里帕格和 ACT 的药动学性质, 也并未出现特殊不良反应, 因此无需调整剂量 [14] 2.4 药物相互作用 2015 年欧洲心脏病学会 / 欧洲呼吸学会发布的肺动脉高压诊断与治疗指南推荐特发性 PAH 患者如无禁忌应接受抗凝治疗, 研究显示接受华法林抗凝治疗的 PAH 患者生存率显著高于未接受抗凝治疗的患者 [15] 针对健康受试者的研究显示, 西里帕格联合华法林治疗与华法林单药治疗相比, 华法林的暴露量和 C max 几何平均值的 90%CI 均在 0.80 ~ 1.25 的参考范围内, 即西里帕格对华法林的暴露量和 C max 无影响, 而西里帕格 ( 一日 2 次, 每次 400 µg) 多次给药达到稳态时, 西里帕格及其代谢物 ACT 的暴露量值不受华法林 ( 一日 1 次, 每次 20 mg) 的影响, 即西里帕格和华法林无明显的相互作用 3 结语 [15] PAH 是一种罕见病, 每百万人群中患病人数为 15 ~ 50 例, 但 PAH 的误诊率较高, 因此其实际发病率可能更高 [3,16] PAH 病因复杂多变, 治疗一直是医学界的难题研究发现,PAH 患者存在 PGI 2 生成障碍, 因此 PGI 2 类药物的临床应用给 PAH 的治疗带来了突破性进展 [17] 目前已上市的 PGI 2 类药物有依前列醇贝前列环素伊洛前列素曲前列素和西里帕格 [18] 依前列醇是最早用于临床的 PGI 2 静脉制剂, 但其半衰期短 (2 ~ 5 min) 需低温保存等, 临床应用受限贝前列环素是第一个口服给药的 PGI 2 类似物, 但其仅可在较短时间内改善 PAH 患者的临床症状和运动耐量目前针对吸入型依洛前列素研究和应用较多, 但依洛前列素作用时间短, 每次持续 10 ~ 15 min, 给药需一日 6 ~ 9 次, 尤其在低龄患儿中依从性较差曲前列素的半衰期和贮存条件明显优于依前列醇, 可通过静脉皮下吸入和口服给药, 但 85% 的皮下注射患者会出现注射局部疼痛, 曲前列素吸入剂的给药频率低于依洛前列素, 但 TRIUMPH 临床研究显示患者吸入给药 12 周后的

7 任月英, 等. 肺动脉高压治疗新药西里帕格的药理作用及临床评价年第 38 卷第 1 期运动耐力和生存质量改善有限, 而口服曲前列素的临床研究疗效并不显著 [17,19] 西里帕格是首个长效口服 PGI 2 受体激动剂的前体药物, 其活性代谢物 ACT 的半衰期长达 8 h, 克服了以往 PGI 2 类药物普遍存在的半衰期短的特点西里帕格可特异性地与 PGI 2 受体结合, 其亲和力高于贝前列素和伊洛前列素 [20], 因此西里帕格的舒张血管效应更强, 且其对肺大动脉和肺小动脉产生的舒张效果相近, 不受血管内皮细胞更替再生的影响临床研究也表明, 西里帕格的疗效和安全性均优于贝前列素, 可改善血管内皮细胞功能, 减少肺动脉壁肥大及降低右心室收缩压, 提高患者存活率, 有效改善 PAH 患者病情和生活质量随着 PAH 治疗方案的不断完善, 西里帕格以其便捷的给药方式独特的药理学特征及较好的安全性, 有望在 PAH 的治疗中发挥重要作用参考文献 : [1] TamuraY, Channick RN. New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment[j]. Curr Opin Pulm Med, 2016, 22(5): [2] Velayati A, Valerio MG, Shen M, et al. Update on pulmonary arterial hypertension pharmacotherapy[j]. Postgrad Med, 2016, 128(5): [3] Sharma K. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension[j]. Expert Rev Respir Med, 2016, 10(1): 1-3. [4] Chin KM. Selexipag (Uptravi) for pulmonary arterial hypertension[j]. Med Lett Drugs Ther, 2016, 58(1488): [5] Scott LJ. Selexipag: first global approval[j]. Drugs, 2016, 76(3): [6] Clapp LH, Gurung R. The mechanistic basis of prostacyclin and its stable analogues in pulmonary arterial hypertension: role of membrane versus nuclear receptors[j]. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2015, 120(7): [7] Hoch M, Darpo B, Remenova T, et al. A thorough QT study in the context of an uptitration regimen with selexipag, a selective oral prostacyclin receptor agonist[j]. Drug Des Devel Ther, 2014, 9(12): [8] Morrison K, Studer R, Ernst R. et al. Differential effects of selexipag [corrected] and prostacyclin analogs in rat pulmonary artery[j]. J Pharmacol Exp Ther, 2012, 343(3): [9] Kaufmann P, Okubo K, Bruderer S, et al. Pharmacokinetics and tolerability of the novel oral prostacyclin IP receptor agonist selexipag[j]. Am J Cardiovasc Drugs, 2015, 15(3): [10] Baldoni D, Bruderer S, Muhsen N. Bioequivalence of different dose-strength tablets of selexipag, a selective prostacyclin receptor agonist, in a multiple-dose up-titration study[j]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2015, 53(9): [11] Bruderer S, Hurst N, Kaufmann P, et al. Multiple-dose up-titration study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of selexipag, an orally available selective prostacyclin receptor agonist, in healthy subjects[j]. Pharmacology, 2014, 94(3-4): [12] Simonneau G, Torbicki A, Hoeper MM, et al. Selexipag: an oral, selective prostacyclin receptor agonist for the treatment of pulmonary arterial hypertension[j]. Eur Respir J, 2012, 40(8): [13] Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension[j]. N Engl J Med, 2015, 73(26): [14] Kaufmann P, Cruz HG, Krause A, et al. Pharmacokinetics of the novel oral prostacyclin receptor agonist selexipag in subjects with hepatic or renal impairment[j]. Br J Clin Pharmacol, 2016, 82(2): [15] Bruderer S, Okubo K, Mukai H, et.al. Investigation of potential pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions between selexipag and warfarin in healthy male subjects[j]. Clin Ther, 2016, 38(5): [16] Srinivas NR. Comment on: "pharmacokinetics and tolerability of the novel oral prostacyclin IP receptor agonist selexipag"[j]. Am J Cardiovasc Drugs, 2015, 15(5): [17] Pugliese SC, Bull TM. Clinical use of extended-release oral treprostinil in the treatment of pulmonary arterial hypertension[j]. Integr Blood Press Control, 2016, 25(1): 1-7. [18] 葛渊源, 蔡正艳, 周伟澄. 前列腺素类药物全合成的研究进展 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(7): [19] O Connell C, Amar D, Boucly A, et.al. Comparative safety and tolerability of prostacyclins in pulmonary hypertension[j]. Drug Saf, 2016, 39(4): [20] Skoro-Sajer N, Lang IM. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension[j]. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(3): ( 责任编辑 : 潘慧敏 ) 67

197 2 相关背景多巴胺 D 2 类受体包括 D 2 D 3 和 D 4 受体 1975 年,Randrup 首先提出, 多巴胺可能参与抑郁症的发病后来 Maj 等通过一系列的实验证明, 几乎所有的长期抗抑

197 2 相关背景多巴胺 D 2 类受体包括 D 2 D 3 和 D 4 受体 1975 年,Randrup 首先提出, 多巴胺可能参与抑郁症的发病后来 Maj 等通过一系列的实验证明, 几乎所有的长期抗抑 196 未来药物新型多巴胺 D 2 类受体部分激动剂 brexpiprazole 刘长鹰 1, 于鹏 2, 李祎亮 1 1. 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室, 天津 300193 2. 天津药物研究院医药信息中心, 天津 300193 摘要 : 在多巴胺 D 2 类受