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1 本期內容 長庚藥物安全簡訊 Chang Gung Drug Safety Newsletter 發行人 : 鄧新棠主編 : 李炳鈺發行所 : 長庚紀念醫院藥學部 100 年 9 月份藥物安全警訊 說明 bevacizumab(avastin) 之用藥資訊... 2 再次提醒使用女性避孕貼片應小心副作用, 並應經醫師處方使用, 切勿自行購買使用... 2 說明 dronedarone 成分藥品之用藥安全資訊... 2 專題報導 疑似 alendronate 相關下顎骨壞死之案例報告 年 8 月份中重度案例統計... 8 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9)

2 100 年 9 月藥物安全警訊 資料來源 : 全國藥物不良反應通報系統 說明 bevacizumab(avastin) 之用藥資訊 ( 摘自 100/09/05 食品藥物管理局新聞稿 ) 美國 FDA 近期發布 Avastin( 成分為 bevacizumab) 之用藥資訊, 提醒醫療人員,Avastin 易因不當分裝成小劑量注射針劑用於眼科治療, 而導致病人眼部感染, 因此警告醫療人員勿不當調配無菌製劑, 以免增加病人感染之風險 經查, 衛生署核准含 bevacizumab 成分藥品, 為衛署菌疫輸字第 號及 號癌思停注射劑 (Avastin injection)100mg/4 毫升及 400mg/16 毫升, 作為癌症治療, 治療劑量為每次為 5 mg/kg 至 15 mg/kg 因為有部分研究指出, 該藥品以較低劑量使用, 也具有治療老年性黃斑部退化病變 (AMD) 之效果, 因此有些臨床醫師以仿單標示外使用之方式使用於 AMD 病人, 不會單次使用完畢而有一瓶多次抽取使用之現象, 易導致感染 食品藥物管理局已於 100 年 8 月 10 日召開藥品安全評估諮議小組會議進行該類藥品之安全評估, 並做成結論 : 衛生署未核准 Avastin 用於治療老年黃斑部病變, 其長期使用之安全性未建立, 且該藥品用於癌症治療, 為單次使用, 惟醫師於治療老年黃斑部病變時, 卻是多次抽取供不同病人注射於眼部, 有感染之虞 為保護病人用藥安全, 不鼓勵醫師仿單標示外使用該類藥品 食品藥物管理局曾於 99 年 9 月 14 日函文相關醫學會, 提醒醫療人員注意, 中國大陸疑似有病人使用 Avastin 治療黃斑部病變而導致失明之案例 再次提醒使用女性避孕貼片應小心副作用, 並應經醫師處方使用, 切勿自行購買 使用 ( 摘自 100/09/20 食品藥物管理局新聞稿 ) 為保障民眾用藥安全, 衛生署自 93 年起已陸續發布 10 則避孕貼片藥品之用藥安全警訊, 食品藥物管理局再次呼籲, 避孕貼片屬於醫師處方用藥, 須經醫師診治後, 依個別病患情形處方給藥, 民眾切勿自行購買, 以防不良反應之發生 婦女朋友於用藥期間亦應遵循醫囑使用藥品, 如有任何疑問或不適, 應儘速回診主治處方醫師 同時提醒藥局, 在無醫師處方箋之情形下, 不可違法擅自供應醫師處方藥品, 倘查獲屬實, 將依據藥事法第 50 條及 92 條之規定, 處新台幣 3 萬元以上 15 萬元以下之罰鍰 歡迎民眾主動向各縣市衛生局檢舉違法販售處方藥之業者, 一起為你我之用藥安全把關 目前衛生署核准之女性避孕貼片為 以芙避孕貼片 (EVRA TRANSDERMAL PATCH), 適應症為 女性避孕用, 其藥品仿單 ( 說明書 ) 已載明禁忌症 血栓性靜脈炎 血栓性栓塞疾病, 或曾有深層靜脈血栓性靜脈炎或血栓性栓塞疾病之病史者等 另查, 全國藥物不良反應通報資料, 所通報之症狀多為噁心 嘔吐 皮膚癢 腹部疼痛等非嚴重性不良反應, 並無疑似使用荷爾蒙類避孕藥引起栓塞之通報案件 說明 dronedarone 成分藥品之用藥安全資訊 ( 摘自 100/09/23 食品藥物管理局新聞稿 ) 歐洲醫藥管理局 (EMA) 近日發布含 dronedarone 成分藥品之用藥安全資訊, 根據臨床 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 2

3 試驗 (PALLAS study) 研究及 2011 年該藥品之總體性臨床效益與風險評估報告, 顯示使用含該成分藥品可能導致嚴重肝臟傷害及嚴重心臟血管副作用, 同時亦可能造成肺部傷害之風險, 因此重新規範使用該藥品, 同時將持續追蹤該藥品之安全性 經查, 衛生署於 99 年 6 月核准含 dronedarone 成分藥品, 中文品名為 脈泰克膜衣錠, 英文品名為 Multaq, 作為治療心律不整之用途 該藥品許可證持有廠商, 已向衛生署申請仿單更新, 最新版之仿單中已加刊相關警語 注意事項, 並要求該藥品僅侷限用於病人有陣發性或持續性心房纖維顫動 (AF), 且目前處於竇性節律 (sinus rhythm) 狀態, 並需經專科醫師評估無更適當之抗心律不整藥品可供選擇情況下, 始可使用 Dronedarone 不可用於永久性心房纖維顫動 心臟衰竭 已有肝或肺傷害且已接受 Aminodarone 或另一種抗心律不整藥品之病人 服用該藥品之病人應定期監視心律及肺 肝功能 ; 初期治療之數週, 尤其應密切監視病人之肝功能 衛生署食品藥物管理局提醒正在使用該藥品之病患, 勿擅自停藥, 若有任何疑慮或不適, 應立即回診詢問主治醫師 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 3

4 專題報導 疑似 alendronate 相關下顎骨壞死 之案例報告 林口長庚醫院臨床藥學科江俐慧前言第一個雙磷酸鹽藥物在 1995 年核准上市, 臨床上用於治療骨質疏鬆症 惡性腫瘤蝕骨性骨轉移及變形性骨炎 (Paget's disease) 等疾病 93 年 12 月 13 日, 全國藥物不良反應通報中心就國外重要藥品不良反應資訊提出通告 Aredia (pamidronate disodium) 和 Zometa (zoledronic acid) 相關重要警訊 --- 少數使用 bisphosphonates 治療的病人發生骨骼壞死 ( 大部分是影響顎部骨頭 ) 的不良反應通報個案, 這些個案大部分和癌症病人的牙科治療有關 1 本案例懷疑是口服雙磷酸鹽藥物 fosamax plus 相關的下顎骨壞死, 搜尋文獻發現口服雙磷酸鹽藥物也有可能發生顎骨壞死, 估計機率大約為 10,000 分之 0.7 病人年 2, 略低於針劑的 10,000 分之 1 病人年 3 案例簡述 79 歲女性, 身高 156 公分 體重 67 公斤, 身高體重指數 (body mass index;bmi) 27.5 屬於過重體重 2008 年 11 月 28 日入住桃園長庚附設護理之家, 日常生活功能方面, 巴氏量表 (Barthel index;bi) 評分 60 分, 為中度失能 過去病史記錄 : 高血壓 白內障 便秘 骨關節炎及骨質疏鬆 對藥物無過敏記錄, 而且沒有抽菸 喝酒及吃檳榔 曾於 1992 年因兩側膝關節炎而開刀, 並做過全膝關節置換術 而於 2008 年 11 月 21 日因雙側膝關節疼痛 ( 疼痛程度右側大於左側 ) 至骨科門診求診,x 光顯示兩側關節腔因長骨刺而狹窄 ; 骨密度檢查結果是股骨頸骨質密度 T 值 -2.2, 醫師臨床臆斷為骨質缺乏 (osteopenia), 並開始處方 fosamax plus 1# qw 及 etodolac 1# bid 之後, 疼痛仍無法緩解,12 月 28 日入住骨科病房進行再度右側全關節置換術 2009 年 3 月 26 日因牙齦腫脹疼痛至牙周病科求診, 當次手術拔除一顆左下顎殘存臼齒根並給予 ibuprofen 1# tid 4 天後, 住民臉部腫脹回牙科檢查, 發現拔牙處急性牙周炎, 處置後給予 amoxycillin 治療觀察 一周後回診, 左側下顎兩顆小臼齒化膿併發蜂窩性組織炎, 抗生素治療更換為 penicillin-v 轉口腔外科處理 後續於 5 月 18 日回診, 左下顎骨感染並未改善, 醫師懷疑病患牙槽骨骨髓炎可能和長期服用 fosamax plus 相關, 建議停用此藥 進行壞死齒槽骨的清創手術及持續服用 penicillin-v, 一直到 2009 年 9 月 28 日傷口才完全癒合, 住民不再抱怨牙齒疼痛或不舒服 藥師在處理護士所提報的藥物不良反應時, 聯繫家屬後得知住民已長期自費服用 fosamax plus, 前後共長達三年之久 經彙整相關資料, 且以 Naranjo scale ( 表一 ) 評估後, 懷疑此病患可能是 fosamax plus 相關的顎骨壞死 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 4

5 診斷 4 雙磷酸鹽藥物相關的顎骨壞死 (Bisphophonates related Osteonecrosis of Jaws;BRONJ) 的定義為病人同時符合下列 3 個特徵 :(1) 目前正在或曾經使用雙磷酸鹽藥物 (2) 顎面區域的骨頭外露已持續 8 週以上 (3) 無顎骨放射治療史 機轉 5 由於雙磷酸鹽藥物本身會抑制噬骨細胞的活性, 而顎骨與口之間只有薄薄的黏膜和骨膜, 顎骨轉換率較快且血液供應遠超過其他骨骼, 創傷和感染會增加顎骨修復的需求, 除此之外, 牙齒和顎骨間只以少量的結締組織區隔, 很容易造成細菌感染而壞死 危險因子 6 第一篇文獻發表於 2003 年, 共有 36 個案例,28 件 (77.7%) 發生於拔牙後,8 件是自發性的 7 分析雙磷酸鹽藥物相關顎骨壞死的危險因子可從兩方面來考量: 1. 牙齒方面 :(1) 重度牙周炎, 慢性感染和支持牙槽骨的炎症是頜骨壞死的主要危險因素 這種情況可能發生於 3-5% 留有牙齒的七十歲和更老的老年人 (2) 拔牙 : 高達 60% 顎骨壞死的病例最近曾拔牙 (3) 過去或目前伴隨著有口腔感染 (4) 根管治療失敗且殘存牙周炎 (5) 可拆卸假牙所造成的創傷 (6) 過去或現在植牙 : 病人使用針劑雙磷酸鹽藥物會造成植牙後癒合不良而失敗 2. 系統及其他方面 :(1) 合併有惡性疾病和化療 (2) 正接受腎上腺皮質激素治療 (3) 糖尿病人 (4) 高齡老人 : 檢視多發性骨髓瘤患者的顎骨壞死病例, 隨著年齡每增加 10 歲, 有增加 9% 顎骨壞死的風險 (5) 吸煙和酗酒部分, 則還需要進一步的評估 預防 4,8 美國口腔顎面外科學會 (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeon, AAOMS) 提出關於預防雙磷酸鹽藥物相關的顎骨壞死的指引如下 : 雙磷酸鹽藥物治療前要先做全面性的牙科檢查 保持牙齒健康及嚴謹的牙齒保健衛教諮詢 開始針劑治療後, 要避免侵入性的牙科處置 開始口服治療後, 如果有可能盡量避免侵入性的牙科處置 若仍須進行口腔手術, 對於口服雙磷酸鹽藥物 3 年以上者, 考慮手術前 3 個月停止使用此類藥物, 手術後兩個月早晚使用 0.12% chlorhexidine 漱口, 直到骨頭傷口癒合後, 才可再繼續使用雙磷酸鹽藥物 口服雙磷酸鹽藥物 3 年以下, 同時使用類固醇者, 處理方式同上 ; 若未使用類固醇者, 無臨床上的風險, 則無須改變或延遲手術 治療 8 由於雙磷酸鹽藥物於骨頭中的半衰期為 年, 停止治療也不太可能在所期望的時間內, 減少骨頭中雙磷酸鹽藥物濃度 對於骨質疏鬆的病人, 中斷雙磷酸鹽藥物治療的好處超過 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 5

6 骨質疏鬆症進展的風險 AAOMS 將顎骨壞死的嚴重程度依輕到重分為 1~3 個階段, 對於雙磷酸鹽藥物相關顎骨壞死的治療亦依此來建議 對於所有的階段, 如果可能, 盡量避免手術, 若必須開刀, 則使用抗生素預防, 並考慮停止使用雙磷酸鹽藥物 第一階段, 壞死的骨頭外露 無疼痛或感染的證據 : 使用抗菌劑如 0.12% chlorhexidine 來漱口, 密切觀察病人 第二階段, 壞死的骨頭外露, 有疼痛或感染 : 使用非麻醉性止痛劑來止痛, 投予經驗性抗生素 penicillin 治療感染, 若 penicillin 過敏者, 則使用 doxycycline 等抗生素, 再局部清創以減少外露或壞死骨頭尖銳或粗糙的邊緣 第三階段, 壞死的骨頭外露, 除了疼痛或感染外, 還有骨折 瘻管或溶骨 : 給予上述的藥物控制疼痛及感染, 手術移除壞死的骨頭 結論 Alendronate 普遍用於治療骨質疏鬆的老年人, 雖然相關的顎骨壞死並不常見, 一旦發生, 需要長時間不間斷的回診治療, 對病人本身及照顧者都是非常痛苦而煎熬的 無論是健保給付或病人自費購買時, 藥師在衛教病人或照顧者均扮演一個非常重要的角色 表一藥物不良反應之相關性與嚴重性評估 ( Naranjo Scale ) 是否不知 1. 以前是否有關於此種不良反應確定的研究報告? 此種不良反應是否發生於服藥之後? 當停藥或服用此藥之解藥, 不良反應是否減輕? 停藥一段時間再重新服用此藥, 同樣的不良反應是否再度發生? 有沒有其他原因 ( 此藥物以外 ) 可以引起同樣之不良反應? 當給予安慰劑時, 此項不良反應是否會再度發生? 此藥物的血中濃度是否達到中毒劑量? 對此病人而言, 藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關係? 病人過去對同樣或類似藥物是否也產生同樣的不良反應? 此項不良反應是否有客觀的證據證明是藥品引起的 總分 _4_; 判斷屬於下列何者 : 0 分, 存疑 1-4 分, 可能 5-8 分, 極有可能 9 分, 確定 參考資料 1. 全國藥物不良反應通報中心國外重要藥品不良反應資訊通告 2. American Dental Association Council on Scientific Affairs: Expert panel recommendations: Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy. J Am Dental Assoc 2006, 137; John PB. Osteonecrosis of the jaw Do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355(22): Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, et al. American Association of Oral andmaxillofacial Surgeons Position Paper onbisphosphonate-related Osteonecrosis ofthe Jaws 2009 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2009;67(5 Suppl): Robert EM, Michel F, Vishtasb B. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg, 2005;63: Aliya AK, George KB, Sandor ED, et al. Bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaw. J Rheum 2009; 36(3): Robert EM. Pamidronate (aredia) and zoledronate (zometa) induced avascular necrosis ofthe jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg, 2003;61: Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 6

7 8. Amber EK, Elena MU. Osteonecrosis of the jaw in patients receiving intravenous or oral bisphosphonates. Pharmacotherapy, 2008;28(5): Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 7

8 中重度案例 100 年 8 月份中重度案例統計表 本年度 ( 民國 100 年 ) 八月份全院區總共通報藥物不良反應案件共 133 件, 其中重度案件本月共通報 3 起, 分別為 gemcitabine 造成 dyspnea 1 件,pemetrexed 造成 interstitial lung diseas 1 件, 以及非本院藥品 (mecobalamin?) 造成 rash/ eruption 1 件 所有通報案件中, 以 oxaliplatin 通報 8 件為最多, 其次為 zolpidem 的 5 件, 以及 cefadroxil 的 4 件 茲將八月份藥物不良反應通報藥品前十大, 與其所導致的中重度臨床反應, 表列如下 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 8

9 100 年度八月份 ADR 通報藥品前十大與中重度臨床反應排名 Drug 總通報件數嚴重度臨床反應件數 1 Oxaliplatin 8 中度 chest tightnes 1 chest tightness 1 dyspnea 1 itching 1 others 1 rash/ eruption 1 vomiting 1 2 Zolpidem 5 中度 delirium 1 3 Cefadroxil 4 中度 itching 1 rash/ eruption 1 4 Acetaminophen 3 中度 itching 1 4 Cisplatin 3 中度 rash/ eruption 2 tachycardia 1 4 Cefazolin 3 中度 itching 2 4 Propiverine 3 無中重度不良反應 4 Teicoplanin 3 中度 itching 1 rash/ eruption 2 4 Atorvastatin 3 中度 hepatotoxicity 1 4 Rifater 3 中度 liver dysfunction 1 註 :1. 重度 : 導致死亡 ; 危及生命 ; 需加護病房治療或需 7 天以上才能恢復 ; 造成永久性殘疾 ; 中度 : 需治療 ; 導致住院或延長住院時間一天 Chang Gung Drug Safety Newsletter 2011 Sep Vol.7(9) 9

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