李耀辉等 : 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性 %$ % $ - $8 :(: : ($% $-%$ %$ $: $%$ $ $% $ -$$$$ $ - $ % - : - $ $ $% $% - $ $%$$$ -:- $ $ $%,$% 8-$ 4 $ $ 8 4

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闷勿牛
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1 复旦学报医学版,1-,1 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性李耀辉冯达天胡骁轶王杭王国民复旦大学附属中山医院泌尿外科上海摘要目的观察晚期肾透明细胞癌中血管内皮生长因子 $% $%- $ : 和血小板衍化生长因子 $ $$%- $ 相关因子的表达并分析其表达量与舒尼替尼远期疗效的相关性方法选取年月月复旦大学附属中山医院收治的转移性晚期肾癌患者例所有患者均予患肾根治性切除术病理证实均为所有患者术后均予舒尼替尼标准给药方案治疗每天次口服服药周停药周为个疗程每周随访次随访至年月底免疫组化方法检测入组患者病理标本肿瘤组织中 :( : : : 和的表达水平计算肿瘤微血管密度 $: 并与靶向治疗远期疗效进行相关性分析结果截至研究终点日期所有患者均未出现因不能控制的严重不良反应而停药的情况存活人死亡人死亡患者均因肿瘤进展导致分析显示 : 高表达与较长的无进展生存时间 - 及总生存时间存在显著相关单因素生存回归分析中 : 强阳性与肿瘤进展风险降低 4 及死亡风险降低 4 具有较为显著的相关性结论接受舒尼替尼治疗的晚期患者中 : 高表达与较长的及存在显著相关 : 强阳性与肿瘤进展风险降低及死亡风险降低显著相关提示 : 有可能成为晚期肾癌靶向治疗的远期疗效预测因子关键词肾癌转移舒尼替尼血管内皮生长因子血小板衍化生长因子中图分类号文献标识码 ( % $%,1-,1 $$ $ $ % $ ( ( %$ $$% - $% $%- $ : $ $$%- $ $% $% $% $- -$ 8 %,$ $, $$$ % $ $ $$%%$ $$$ $, $ ( $ $ $ %$$% - $( $ $ $ -$, $ - $ $ 复旦大学附属中山医院青年科研启动基金 $% % %$%

2 李耀辉等 : 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性 %$ % $ - $8 :(: : ($% $-%$ %$ $: $%$ $ $% $ -$$$$ $ - $ % - : - $ $ $% $% - $ $%$$$ -:- $ $ $%,$% 8-$ 4 $ $ 8 4( $ $%$ $ $%$,%% -:- $ $ $%$% %$ $ - : - $ $ $%,$% 8 -$ $ $ 8 :, $ - $ - 8 $ $ $% $8 $$$, $% $%- $ $ $$%- $ % $$9 % $ %-$ %% 1 $ ::45 肾细胞癌已经成为泌尿系统最常见的肿瘤之一严重危害着人类生命健康近年来靶向治疗药物的出现使得晚期转移性肾癌的治疗出现了令人鼓舞的改变它们以血管内皮生长因子 $% $%- $ : 和血小板衍化生长因子 $ $$%- $ 为主要靶标代表药物有舒尼替尼 $, 索拉非尼 -, 等其对晚期转移性肾癌的疗效明显优于干扰素而临床上更多的现实情况是患者使用靶向治疗药物后在短期内肿瘤得到一定控制但由于肿瘤继发性耐药以及肾毒性的出现其远期生存仍然不甚理想因此寻找晚期肾透明细胞癌对分子靶向药物治疗远期疗效的预测因子有重要的临床意义 : 及可激活相应受体从而激活下游信号分子产生一系列生物效应诱导肿瘤新生血管生成直接或间接地促进肿瘤细胞的增殖和转移舒尼替尼即以 : 及为靶标故 : 及可能是潜在的靶向药物治疗远期疗效的预测因子本研究回顾性分析年月月复旦大学附属中山医院收治的晚期肾癌患者例检测其病理标本中肿瘤组织内 : 和相关因子的表达水平并与长期随访结果进行相关分析旨在为晚期的分子靶向药物治疗寻找合适的远期疗效预测因子资料和方法研究对象和给药方案在复旦大学附属中山医院肾癌数据库中选取年月月收治的晚期肾癌患者期例 ( 分期标准纳入标准在本院手术并可获取病理标本病理证实为至少有处不可切除且可测量的转移病灶在本院进行舒尼替尼靶向治疗并接受长期随访均未接受其他抗肿瘤全身性系统治疗入组结果男性例女性例中位年龄岁所有患者均接受患肾根治性切除手术术后病理均证实为 99 $ $ 评分均为低中危所有患者术后予舒尼替尼治疗每周个用药周期随访次至年月底随访期满其中每个周期进行次安全性评价每个周期进行次有效性评价舒尼替尼给药方案为标准的方案每日次口服服药周后停药周为个周期如出现不良反应酌情减量最高可减至或停药服药起始时间一般为术后周按以上方案给药至肿瘤进展或出现难以控制的严重不良反应随访观察的时间为年月至年月随访终点为患者死亡或失访

3 复旦学报医学版$ 年 ( 月 % % ( 疗效和评价标准有效性评价采用实体肿瘤棕色图X8H 相关指标中以的强疗效评价标准 41% ($ $ 1% $ % 1 度最高 $%C=H 相关指标中则 C=HF9 的强度最高 $平均微血管密 $, :1 F8<, 评估疗效安全性评价则主要观察患者的不良反应不良反应分级按照度为 $ 表国际不良反应标准 J$ 1%$ $% < % 1::1% : %1 15; $ E (, 进行分级 8(% ( 1%% J< 9% 随访终点的主要观察指标为无进展生存期 15 1% E ( ($ C,及总生存期 4 1( $ ( ($ N, 免疫组化 1147 手术 8 切除的肿瘤组织标本按常规方法进行免疫组化染色相关指标包括 X8HX8H C=HC=HF9 C=HF9 及肿瘤微血管密度 : 1( % ;X= 染色完成后用奥林巴斯 =C( 相机在相同曝光条件下拍照在高倍视野下每份标本随机取个视野拍摄并保存照片像素为 %%,$ 所获得的图片用 <:$5C 1C $ 美国 $;D % 公司软件进行分析设置滤过尺寸像素根据图片设置适当的 >, <参数宏操作自动分析图片获得累积光密度值 <N=为方便计算定义相对强度,<N=%%$ X= 计算$每张照片人工计数图 $ 肾细胞癌组织中 ^DI^DI> 免疫组化结果棕色区域 : ELK免疫组化染色`KXX$ 815 血管数目统计学分析连续变量资料用 L 表示等 I -@,^DI^DI> 4-4 F$%7 级资料及半定量资料用范围表示计数资料比较采 Y B4 4 : ELK 5 F 用 - 检验连续变量资料比较采取检验或秩和检验 $%% 9G7 %; 检验或 WV$ 9G$ 检验免疫组化结果与 C,N, 之间相关性分析采用,4 $ :$% 相关检验W$4 $% 9 生存回归及 1P 生存回归分析结果分别用相关系数%比值比 1 $ 1NF 及其 R 置信区间 R 1% E % % ($ R<表示统计分析软件使用,C,, 所有检验均为双侧检验 $ 为差异有统计学意义结果肾细胞癌组织的免疫组化检测结果红色为细胞质蓝色为细胞核 X8H 及 X8HF 显示为棕色颗粒着色在细胞膜及细胞质中均有定位图 C=H 及 C=HF 呈棕色显色亦见于细胞膜及细胞质 =% 阳性定位于血管内皮细胞的细胞肾细胞癌标本各免疫组化指标表达与 EIH 和 :H 相关性分析截止随访期满之日本组患者无一例失访且均未出现因不能控制的不良反应而停药的情况但已经有 $ 名患者死亡故本研究中可以对其 C, 及 N, 进行评价中位随访时间为 ( $$个月在 C, N, 与各免疫组化指标的相关分析中显示与 C, % $ 及 N, % %(( 显著相关图而血管 X= 与 C, % % N, % % 之间虽具有一定的相关趋势但未达到统计学显著性根据文献提供的研究方法把各免疫组化相对强度以阴性 R 弱阳性 R 强阳性 R 的比例进行划分,据此进行 W$4 $% 9 生存回归及 1P生存回归分析在 W$4 $%9 生存回

X8HC=H 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性李耀辉等 ( 图 K 肾细胞癌组织中 EDIEDI>=^ 结果图 S^DI>R K 表达与 EIH 及 :H 的 H5 14 相关分析棕色区域 : ELK免疫组化染色`KXX$ 815 I 1-4 49 B-4^DI>R K FSH5 I -@,EDIEDI>=^ 4 4 FK%7 4 1 14 Y B4 4:

4 X8HC=H 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性李耀辉等 ( 图 K 肾细胞癌组织中 EDIEDI>=^ 结果图 S^DI>R K 表达与 EIH 及 :H 的 H5 14 相关分析棕色区域 : ELK免疫组化染色`KXX$ 815 I B-4^DI>R K FSH5 I -@,EDIEDI>=^ 4 4 FK% Y B4 4: ELK@ `KXX$ 5 F 815 4(EIH :H 表 $ >@@ 组织免疫组化结果相对强度$ L %9$>,@ 4 >@@ - < $ < : X8H X8H C=H C=HF9 C=HF9 X= < % % ; $ $ $ ( $$ % % $ $ % $ 归中C, %及 N, 在各组之间差异具有统计学意义图 % X= 弱阳性与肿瘤进展风险降低也具有相关趋势但未达到显著的统计学差异 NF ( R N, 在 X= 各组之间差异具有统计学意义 %但 C, 在 X= 各组之间的差异无统计学 <$ % 多变量 1P 回归分析则显示相较于强阳性 NF 意义 $图在 1P 生存回归分析中根据之前的免疫组化 R<$ ( ( 及 X= NF (R <$ % 强度分组以各指标的阴性样本为参考值先对各免弱阳性与肿瘤进展风险降低相关性更加显著 NF R<$ 在针对 N, 的单因素 1P 回归分析中疫组化指标进行单变量 1P 回归分析其中 $ 者进入多变量回归分析结果以 NF 值及其 R<表示在单变量 1P 回归分析中强阳性表现出与肿瘤进展风险降低具有显著的相关性 NF $ R <$ 弱阳性与肿瘤进展风险降低虽未达到统计学意义但具有明显的相关趋势 NF R <$ $( $% 而强阳性 NF % R<$ % 弱阳性 NF % R<$ 及 X=NF $ R<$ $ (表现出与死亡风险降低具有相关趋势但未达到统计学显著性图 $多变量 1P 回归分析则显示

5 复旦学报医学版年月 4 虽与死亡风险降低具有相关趋势但均未达到统计学显著性图 7,1 4 各强度组 -1 及的 4$ 生存回归 1 7 4$$ $-1$,1 4$ 图各免疫组化指标与 -1 及的 ( 单变量生存回归分析 1 $ ($ $ 4 % % $-1$ 讨论图各强度组 -1 及的 4$ 生存回归 1 4$$ $-1$ 强阳性 4 : 弱阳性 4 : 随着科技的进步小分子靶向药物治疗包括肾癌在内的许多恶性肿瘤已经广泛应用于临床并取得了良好的效果虽然国内外均有研究表明舒尼替尼对于晚期肾癌的控制具有显著效果但在临床实践过程中也会发生原发性和继发性耐药对于晚期肾癌及 : 均与基因密切相关这两种生长因子通过与其受体的结合启动下游信号通路导致血管内皮细胞增殖及血管生长并促进肿瘤的增长及浸润根据既往的研究及药理学原理肿瘤细胞内 : 及及其受体等相关分子的表达可能与靶向治疗的疗效有

6 李耀辉等 : 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性一定相关性在舒尼替尼的扩大临床试验中其意向分析人群的中位达到了个月因此对舒尼替尼远期疗效的观察尤其是对长期生存的观察需要足够长的随访时间本研究中的随访观察时间长达年完全符合观察远期疗效的要求在免疫组化结果与随访结果的相关性分析中我们发现在晚期肾透明细胞癌患者中肿瘤内 : 与和存在显著相关而血管 : 与和也存在一定的相关性但未达到统计学意义总的来说 : 及表达水平越高肿瘤血管更加丰富肿瘤生长也更快侵袭性更强舒尼替尼等小分子靶向药物治疗的效果也将越好即及越长这也验证了我们之前的假设随后我们根据测量结果按照一定方法把患者根据各指标表达强弱分为阴性弱阳性及强阳性三组比较其与的差异发现 : 在比较上具有显著的统计学差异在单变量回归分析中 : 强阳性显示与肿瘤进展风险降低及死亡风险降低的显著相关即 : 表达强度越高肿瘤进展及死亡的风险越低但是在之后的多变量回归分析中其相关的显著性出现了较明显的下降原因可能是在多变量回归分析中由于血管 : 这一变量的引入导致其与 : 产生相互影响进而降低统计学的显著性在本研究中我们通过长期的临床随访初步探讨了血管相关因子在肿瘤标本中的表达与靶向治疗远期疗效之间的关系结果提示 : 及血管 : 等基因相关指标的高表达与较长的及存在较为显著的相关性特别是 : 在生存回归中显示出了与与的显著相关性相关因子表达与舒尼替尼远期疗效无显著相关性这和先前的某些研究结果类似提示肿瘤靶向治疗的相关因素非常复杂因此临床选择小分子靶向药物治疗患者时可以根据其肿瘤组织中相关基因表达的情况进行筛选当然这仅是决策依据之一这方面已经有越来越多的分子标记被提出并验证 : 等基因相关指标的高表达与较长的及存在相关性其中尤以 : 的意义更大在小分子靶向药物治疗肾细胞癌的临床实践中这有可能成为其远期疗效的预测因子但需要更大样本的前瞻性研究验证参考文献 9( ( (( ( 9 ( ( $$$ $ $% %%8 (9 $, $ - - $$$, $ (9 $ $- $, $% $ - - $ $ $% $$$ ( 9( ( 9(9 (, $- - $ -$ 8 %,$ $ $$% $ $$% - % ( : ( :( 9 - $ %8 $ $$ $$ - $$ $$ 8 %,$ $ $ $% ((( ( $ $ $, ( (( ( 9( $ $ - $ $$$% $ - ( $ : $ ( 9 ( ( $ $$$ - $ 9 ( $ $, $$ $ $ 8 %,$ 9 -$ 胡骁轶王国民郭剑明等舒尼替尼治疗转移性肾癌的初步评价中华泌尿外科杂志 ( ( $$$, $ - 1 $$ %,$ -$% $% - ( :( :: : ( ( ( ( ( -$ $ $ 8 $- $$,$ $$%$$$

7 复旦学报医学版年月 (9(( (9 9( - $% $% - $ $ %$ $ $ $ $$% $$$ $ $ $%$, $, $ $$%$$$ $ $ $%$, ( ( ( (( -$ $ % $ 8 $ $ -, 8 - -$ $,$% - ( (:( ( ( ( 1 $% $ 8 - $ $ $$%$$$ $ $ $% $ 8 %,$ ( $ $, $ - (7 -$ $ 8 $ $ $%,$$$ $ $ $% $ $$ $$ - $ $ $, 8 - $% $ $ $ - $ $ $% -, $, 收稿日期编辑王蔚上接第 7:: 页 ( (-$ - -$ $ $-$- - $, $ ( ( $%, $ %$ $% $ ( ($% $% -- $%, $$ (,, (( 9$ $%, % % $ $ 9, $ $%$ 9 8 $ $$ %$ - $%1, $ ( ( ( $- $% - $% $$ -, -$ $$ - $$$%8 $ $ 9 ( 9 (( : %$, -$% $ %,$ $$, -%$$$ -$- - 1 % $ $% $ % $ -$ - - $% % $ % % $ ( ( $$% - $% - (( ( $%$$ - $$$ $, - -$ % %,$ ( ( ( $,% $,$ $,, - $-%, ( ( $ - $ $ -$ - %$ -$ $ ( % $, - $$$ $- $% $$ - 收稿日期编辑张秀峰

第期李伟等用方法对中国历史气温数据插值可行性讨论

第期李伟等用方法对中国历史气温数据插值可行性讨论李伟李庆祥江志红使用插值方法对已经过质量控制和均一化的年月年月中国全部基本基准站气温资料逐月进行空间插值通过站点的实际序列与插值后格点序列进行比较针对相关系数和线性趋势等多个量来检验方法对气候资料插值的

李耀辉 等 : 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性 %$ % $ - $8 :(: : ($% $-%$ %$ $: $%$ $ $% $ -$$$$ $ - $ % - : - $ $ $% $% - $ $%$$$ -:- $ $ $%,$% 8-$ 4 $ $ 8 4

李耀辉等 : 相关因子在晚期肾透明细胞癌中的表达与舒尼替尼远期疗效的相关性 %$ % $ - $8 :(: : ($% $-%$ %$ $: $%$ $ $% $ -$$$$ $ - $ % - : - $ $ $% $% - $ $%$$$ -:- $ $ $%,$% 8-$ 4 $ $ 8 4