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1 高申, 教授 / 主任药师 博导 长海医院药学部主任 国家临床药学重点专科主任 享受国务院政府特殊津贴 中国医院协会临床药事专业委员会副主任委员 ; 解放军临床药学专委会主任委员 ; 上海市临床药事管理专委会主任委员 ; 兼任国家药典委员会委员 ; 卫计委合理用药专家委员会委员 ; 卫计委临床药师工作专家委员会委员 ; CFDA 药品和化妆品审评专家 获国家科技重大专项和自然科学基金课题多项, 累计金额 5000 余万元 获国家科技进步二等奖 教育部科技进步一等奖 上海市科技进步二等奖 军队科技进步二等奖 中国药学会药学科技二等奖等多项奖励 获专利授权 30 项 发表 Sci 论文 30 余篇,108 分 主编 生物药剂学 等高等院校规划教材和专著 20 余部

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3 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的特点和正确使用

4 影响药物作用和使用的制剂因素 如何处置? 治疗方案, 病理生理状态, 药理学和药效学

5 影响药物作用和使用的制剂因素 药学因素 : 原料 制剂 给药方法

6 影响药物作用和使用的制剂因素 不同光学活性药物具有不同 PK/PD 特征

7 影响药物作用和使用的制剂因素 R- 构型无活性 ; 人体耐受性差 是主要杂质, 需严格控制 原料药 : R- 构型 < 1.0 % 制剂 : R- 构型 < 1.0 % 有效期内 : R- 构型 < 1.5 %

8 影响药物作用和使用的制剂因素 应选择优势晶型 不同厂家 不同批号 不同存贮时间 : 晶型可能不一致

9 影响药物作用和使用的制剂因素 难溶性药物的溶出控制非常重要

10 影响药物作用和使用的制剂因素 不同厂家处方不一样, 导致吸收的差异

11 影响药物作用和使用的制剂因素 不同厂家工艺不一致, 导致吸收的差异

12 影响药物作用和使用的制剂因素 如何根据制剂因素, 合理使用药物?

13 影响药物作用和使用的制剂因素 药典对晶型的要求 美国药典 ( USP30th) 欧洲药典 ( EP5th) 中国药典 (CP2010th) 原料药晶型检查比率 制剂晶型检查种类 质控 10% 9% 0.3% 195 种 103 种尚无 纯度和质量控制 纯度和质量控制 尚无

14 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的正确使用

15 临床用药对制剂的基本要求 o 常规治疗 : 使用方便 ( 口服制剂 ) o 急救治疗 : 速效作用 ( 注射 舌下和吸入 ) o 时辰治疗 : 定时作用 ( 脉冲释放制剂 ) o 慢病治疗 : 疗效平稳, 依从性好 ( 缓控释 )

16 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见剂型的特点和正确使用

17 普通片 分散片 口崩片 泡腾片 薄膜包衣片 肠溶包衣片 膜控缓释片 骨架控缓释片 肠溶胶囊 缓释胶囊 膜控贴片 皮肤控释贴片 注射液 粉针 微粒制剂 吸入剂型 : 雾化 干粉

18 美托洛尔口服制剂 酒石酸盐 : 胶囊 酒石酸盐 : 普通片 酒石酸盐 : 缓释片 琥珀酸盐 : 控释片

19 美托洛尔不同剂型比较

20 美托洛尔控释片 琥珀酸盐 : 零级释放 微囊包衣技术 ( 药物 + 乙基纤维素膜 )

21 美托洛尔控释片 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否咀嚼或研磨? 为什么? 3. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么?

22 已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔控释片 50 mg 国药准字 H 广州白云山天心制药 酒石酸美托洛尔控释片 100mg 国药准字 H 广州白云山天心制药 酒石酸美托洛尔控释片 25 mg 国药准字 H 广州白云山天心制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.15 g 国药准字 H 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 江苏晨牌药业 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 25 mg 国药准字 H 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 150mg 国药准字 H 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 安徽济人药业 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 山东仁和堂药业 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 安徽万森制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 苏州俞氏药业

23 已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 常州四药制药酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广州白云山制药总厂酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广东三才石岐制药酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 上海衡山药业酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广州白云山何济公制药酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 哈尔滨泰华药业股份酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 山东华鲁制药酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 上海信谊百路达药业酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 山东华鲁制药

24 坦索罗辛 口崩微丸缓释片

25 口腔崩解成小微丸 小微丸完整通过胃 小微丸在肠道释药 药物吸收进入体内 坦索罗辛口崩微丸片 的吸收过程

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27 坦索罗辛 口崩微丸缓释片 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?

28 微丸剂型的特点 种类多 : 普通 肠溶 定位 控释 缓释 微丸压片, 大部分情况下可以掰开 微丸压片 : 原则上都不能研磨和咀嚼 微丸包衣 : 需具体分析薄膜衣? 肠溶? 缓控释包衣? 结肠定位? 脉冲定时?

29 凝胶骨架片释药特点和正确使用 格列齐特缓释片 30mg 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 得治疗作用的首剂量 HPMC 遇水形成凝胶屏障层, 控 ð 凝胶骨架释药技术 ð 有效成份按需释放 制药物缓慢释放 HPMC 最终完全溶蚀, 药物全 部释放, 生物利用度高 29

30 格列齐特缓释片 30mg 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?

31 格列齐特缓释片 ( 达美康 )60mg 新上市 ( 单元化的凝胶骨架片 ) 格列齐特包裹在若干个微细颗粒中 微细颗粒嵌合在亲水骨架中 刻痕是最理想的设计 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或鼻饲? 3. 能否咀嚼或研磨?

32 所释放的活性成分百分比 (%) (h) 格列齐特缓释片 ( 达美康 )60 任意半片药物活性成分释放曲线 达美康 缓释片 60mg 专利

33 曲美他嗪 ( 万爽力 ) 缓释片 ( 凝胶骨架 ) 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 得治疗作用的首剂量 药物 HPMC 遇水形成凝胶骨架, 控制药 物缓慢释放, 维持血药浓度 HPMC 亲水凝胶可使药物全部释放, 生物利用度高每日口服两次, 早晚餐时服用

34 曲美他嗪血浆浓度 (μg/l) 缓释片 35 mg bid 普通片 20 mg tid 时间 (h) n=12, 健康志愿者, 曲美他嗪普通片 (20mg tid) 和缓释片 (35mg bid), 服药 4 天 Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2004, 29(1):61

35 曲美他嗪缓释片 问题 : 亲水基质 药物 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?

36 渗透泵控释片释药特点和正确使用 硝苯地平 普通片 : 难溶, 吸收慢, 生物利用度低缓释片 : 凝胶骨架 微丸技术控释片 : 双层渗透泵片 ( 拜新同 欣然 )

37 渗透泵片工艺 :2 次压片,2 次包衣, 激光打孔 硝苯地平 + 辅料 渗透活性物质 双层片 半透膜包衣 激光打孔 薄膜包衣

38 硝苯地平 渗透泵控释片释药原理 每日一次, 零级释放, 不受体内因素影响

39 硝苯地平渗透泵片 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 服用后整片排出, 为什么? 3. 片内仍有许多残留物, 如何解释?

40 已上市的硝苯地平制剂 硝苯地平滴丸 5 mg 国药准字 H 山东禹王制药 硝苯地平注射液 2.5mg 国药准字 H 武汉滨湖双鹤药业 硝苯地平缓释胶囊 国药准字 H 哈药集团制药总厂 硝苯地平缓释胶囊 国药准字 H 华润三九 ( 北京 ) 药业 硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 广东环球制药 硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 北京红林制药 硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 太极集团重庆涪陵制药 硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H 鲁抗医药集团赛特制药 硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H 广东环球制药 硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H 上海现代制药 硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H Bayer Pharma AG 硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 上海东海制药 硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 上海信谊延安药业 硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 桂林南药股份有限公司 硝苯地平软胶囊 10mg 国药准字 H 国药集团武汉中联四药药 业

41 纳米制剂的被动靶向转运 EPR 效应 纳米制剂的类型 : 脂质体 微乳 纳米粒 微球 胶束

42 微粒的细胞吞噬和长循环 调理素介导识别 巨噬细胞结合和内吞 普通脂质体 长循环脂质体 ( 隐形 立体稳定 ) 干扰调理素识别 延长体内循环时间 长循环技术可延长半衰期

43 脂质体 : 紫杉醇 阿霉素 两性霉素 紫杉醇 : 南京思科 阿霉素 ( 长循环 ): 复旦张江生物医药股份 石药集团 ( 多美素 ) ALZA 公司

44 紫杉醇脂质体的特点和使用注意 特点 : 普通脂质体, 增溶, 载药量大被动靶向, 毒性降低无需抗敏? 注意 : 复溶时粒径增大易聚集, 易被吞噬稀释后, 立即使用 紫杉醇说明书 : 用法用量常用剂量为 mg/m, ml 5%GS 中, 采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注 3 小时 为预防紫杉醇可能发生的过敏反应, 在使用本品前 30 分钟, 请进行以下预

45 阿霉素脂质体的特点和使用注意 特点 : PEG 化长循环增溶, 载药量大 100nm, 不易被吞噬被动靶向, 无需抗敏注意 : 复溶时粒径增大物理稳定性, 聚集稀释后, 立即使用不易被吞噬

46 脂质体的剂型特点和使用注意 冻干制剂 ; 被动靶向 粒径是重要指标 nm 稳定性问题 : 复溶时粒径增大易聚集, 稀释后, 立即使用 长循环问题

47 纳米粒 : 紫杉醇白蛋白纳米粒

48 紫杉醇白蛋白纳米粒特点和使用注意 白蛋白 (9 份 ) 纳米粒的结构

49 品名 紫杉醇注射剂紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂 临床处置 含 Cremophor EL: 乙醇 =1:1) 抗过敏预处理 ( 常规支持 ) 地塞米松 10mg,po, 前 12hr 前 6hr 苯海拉明 50mg,po/m H 2 受体拮抗剂西咪替丁 0.3g, 给药前 30min 需输注 3 h 以上 不含 Cremophor-EL; 无需抗敏处理 可以 2 倍剂量, 在 30min 内完成输注

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52 商品名药物生产厂家剂型特点适应症 Lurpon Depot 亮丙瑞林武田制药皮下,1 月前列腺癌 Zoladex 诺雷德戈舍瑞林 Astra-Zeneca Viadur 亮丙瑞林 J&J 制药 Suprefact_Depot 布舍瑞林 Sanofi-Aventis 皮下注射, 1,3 个月皮下埋植, 12 个月 皮下注射, 1 个月 前列腺癌乳腺癌 前列腺癌 前列腺癌乳腺癌 decapeptyl 达菲林 / 达必佳 曲谱瑞林 Ipsen Watson 肌注, 1,3 个月 前列腺癌乳腺癌

53 小结

54 谢谢! 长海医院 药学部

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