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娟计
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1 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (12): 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 1, 2, 张志宏 4 1,, 王悦 2, 吴文芳 3 1,, 赵曦 2* 1,, 孙晓翠 2, 王焕青 1 ( 石药集团 1. 中奇制药技术 ( 石家庄 ) 有限公司, 2. 新型药物制剂与新辅料国家重点实验室, 河北石家庄 ; 3. 石药集团有限公司, 河北石家庄 ; 4. AustarPharma, Edison, NJ 08837, USA) 摘要 : 本文目的在于利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片首先以瑞易宁实测释放度结果为目标, 利用难溶性药物渗透泵处方设计专家系统设计处方 ; 再根据系统给出的处方制备样品并利用体外释放度进行实验验证, 并与瑞易宁进行动物体内药代动力学对比 ; 最后利用人工神经网络对能影响产品释放的处方工艺范围进行优化和设计空间确定结果发现, 利用专家系统可以在极短时间内获得所需要的产品处方, 其体外释放与市售制剂相似, 与瑞易宁在 Beagle 犬体内生物等效, 关键参数设计空间为包衣增重 9.5%~12.0% 开发产品制定的释放度质量标准高于进口注册标准, 利用人工智能的手段开发出质量优良的格列吡嗪控释片关键词 : 渗透泵 ; 专家系统 ; 格列吡嗪 ; 难溶性药物 ; 控释中图分类号 : R943 文献标识码 : A 文章编号 : (2012) Development of glipizide push-pull osmotic pump controlled release tablets by using expert system and artificial neural network ZHANG Zhi-hong 1, 2, 4, WANG Yue 1, 2, WU Wen-fang 3, ZHAO Xi 1, 2*, SUN Xiao-cui 1, 2, WANG Huan-qing 1 (CSPC 1. Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., LTD, 2. State Key Lab of New Pharmaceutical Preparations and Excipients, Shijiazhuang , China; 3. CSPC Pharmaceutical Group Limited, Shijiazhuang , China; 4. AustarPharma, Edison, NJ 08837, USA) Abstract: The purpose of this study is to develop glipizide push-pull osmotic pump (PPOP) tablets by using a formulation design expert system and an artificial neural network (ANN). Firstly, the expert system for the formulation design of osmotic pump of poor water-soluble drug was employed to design the formulation of glipizide PPOP, taking the dissolution test results of Glucotrol XL as the goal. Then glipizide PPOP was prepared according to the designed formulations and the in vitro dissolution was carried out. And in vivo evaluation was carried out between the samples which were similar to Glucotrol XL and the Glucotrol XL in Beagle dogs. The range of the factors of formulation and procedure, which could influence the drug release, was optimized using artificial neural network. Finally, the design space was found. It was found that the target formulation which was similar to Glucotrol XL in dissolution test could be obtained in a short period by using the expert system. The samples which were similar to Glucotrol XL were bio-equivalent to the Glucotrol XL in Beagle dogs. The design space of the key parameter coating weight gain was 9.5% 12.0%. It could be concluded that a well controlled product of glipizide PPOP was developed since the dissolution test standard of our product was more strict than that of Glucotrol XL. Key words: osmotic pump; expert system; glipizide; poor water-soluble drug; controlled release 收稿日期 : ; 修回日期 : 基金项目 : 科技部十一五重大新药创制资助项目 (2010ZX ); 国家科技重大专项资助项目 (2011ZX ); 国家重点基础研究发展计划资助项目 (2012CB724002). * 通讯作者 Tel: , Fax: , zhaoxi@csptc.com

2 1688 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (12): 口服渗透泵给药系统释药平稳血药浓度波动小, 释药不受食物及胃肠道 ph 变化的影响, 有利于提高患者的顺应性, 体内外相关性良好在过去的几十年 [1, 里, 口服渗透泵系统得到了长足的发展 2] 难溶性药物缓控释制剂的研究是当今世界药学领域的一大热点, 双层渗透泵片 ( 也称推拉式渗透泵 ) 是渗透泵给药系统中的一种重要的口服给药形式, 它以零级释放为根本特征, 能够使难溶性药物以非常恒定的释药速率释放, 从而避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象, 极大地提高药物的安全性和有效性, 具有巨大的潜在市场, 结构见图 1 [3, 4] 年的研究, 到 20 世纪 80 年代中期, 各种专家系统已渗入到各个专业领域专家系统实质上是一个智能的计算机程序系统, 其内部包含大量的有关专业知识经验以及有效方法, 可以综合许多专家的经验和有关的文献资料及数据信息, 模拟人类专家的决策过程, 以便解决那些需要人类专家才能处理的复杂问题, 并且可以被设计者和使用者查询和改进人工神经网络 (artificial neural network, ANN) 是一种模仿生物神经网络的结构和功能的数学模型或计算模型, 已在制剂处方设计及优化中有较多应用 [9] 本课题组利用难溶性药物渗透泵处方设计专家系统 ESFppop [2] ( 英文版 ) 设计了格列吡嗪推拉式渗透泵控释片处方, 大大缩短了处方开发的周期利用人工神经网络优化了生产处方工艺中关键参数的范围, 参考 FDA 推荐的 QbD (quality by design) 的思想为处方工艺拟定设计空间, 保证产品质量 Figure 1 Schematic diagram of push-pull osmotic pump 该渗透泵的片芯由载有活性药物的含药层和具有膨胀推进作用的助推层构成, 片芯外包裹一层半透性衣膜, 在衣膜的含药层一侧打有一个释药孔当生物液体中的水份透过衣膜进入片芯内部, 含药层吸水水化, 形成药物的混悬液 ; 同时助推层水化并膨胀, 从而将药物以混悬液的形式从系统中释放出来国内外上市的难溶性药物渗透泵基本采用此种形式, 如国外的 Procardia XL ( 硝苯地平控释片 ) Adlat ( 硝苯地平控释片 ) 和 Glucotrol XL ( 格列吡嗪控释片, 瑞易宁 ), 国内的欣然 ( 硝苯地平控释片 ) 等格列吡嗪为磺脲类口服降糖药物通过刺激胰腺分泌胰岛素达到快速降血糖作用, 本品的作用依赖于胰岛 β 细胞的功能胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用, 增加胰岛素敏感性和减少肝脏葡萄糖生成的胰外作用在格列吡嗪的作用机制中较为重要格列吡嗪在水中难溶消除半衰期短剂量小, 非常适合利用推拉式渗透泵系统给药临床观察发现格列吡嗪控释片比普通片有效率高毒副作用小 [5] 专家系统 (expert system) 是人工智能应用研究中最活跃研究得最广泛的课题之一, 并在制剂学领 [2, 域中常见报道 6 8] 自从 1965 年第一个专家系统 DENDRAL 在美国斯坦福大学问世以来, 经过 20 多材料与方法仪器 LHSS50 湿法混合制粒机 ( 浙江迦南科技股份有限公司 ), FL-15 沸腾制粒机 ( 重庆精工制药机械有限责任公司 ); DP-30 单冲压片机 ( 北京国药龙立科技有限公司 ); ZPW23 旋转压片机 ( 上海天祥健台制药机械有限公司 ); YD-2 片剂硬度仪 ( 天津市鑫洲科技有限公司 ); BGB-10F 型高效包衣机 ( 浙江小伦制药机械有限公司 ); SDR-II-01 型激光打孔机 ( 天津市工业自动化仪表研究所 ); Elite 8 自动取样溶出仪 (Hanson Research, 美国 ); Agilent 1200 高效液相色谱仪 ( 美国安捷伦科技有限公司 ); API 4000 型液相色谱三重四级杆质谱联用仪, 配有电喷雾离子化源 (ESI 源 ) ( 美国 AB 公司 ); Shimadzu 20A 系统 (Shimadzu, 日本 ) 药品与试剂格列吡嗪 (Glipizide, 武汉武药制药有限公司 ); 聚氧乙烯 (PEO WSR N80/WSR 303, Dow Chem. Co., New Jersey, USA); 羟丙甲纤维素 ( 泰安瑞泰纤维素有限公司 ); 聚维酮 (PVP K30, BASF 公司 ); 红氧化铁 ( 上海一品颜料有限公司 ); 硬脂酸镁 ( 辽宁奥达制药有限公司 ); 醋酸纤维素 [ 石药集团中奇制药技术 ( 石家庄 ) 有限公司 ]; 聚乙二醇 4000 ( 天津天成制药有限公司 ); 格列吡嗪控释片 ( 瑞易宁, RLD, 辉瑞制药有限公司 ) 动物 Beagle 犬 ( 北京玛斯生物技术有限公司 ), 雌雄各半, 体重 8~10 kg, 普通清洁级, 合格证号

3 张志宏等 : 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 1689 软件难溶性药物渗透泵处方设计专家系统 ESFppop ( 英文版 ); DAS 2.0; SPSS 11.5 释放度测定方法采用溶出度测定法 ( 中国药典 2010 版二部附录 Ⅹ C 第二法 ) 的装置, 以 ph 7.5 磷酸盐缓冲液 900 ml 为溶出介质, 转速为 50 r min 1, 依法操作, 在适当的时间间隔时分别取溶液 5 ml, 用 0.45 μm 微孔滤膜滤过, 弃去初滤液, 取续滤液备用, 并即时在操作容器中补充同体积空白介质溶液 ; 分别精密量取续滤液适量, 稀释适当倍数, 按高效液相色谱法 ( 中国药典 2010 版二部附录 VD), 在 225 nm 的波长处分别测定 ; 另精密称取格列吡嗪适量, 以 ph 7.5 磷酸盐缓冲液配制成每毫升中约含 5 μg 格列吡嗪的溶液, 同法测定吸收度, 分别计算出每个制剂在不同时间的释放量释放曲线相似性判定方法采用美国 FDA 推荐使用的相似因子 (f 2 ) 法 [1], 以比较不同释放曲线之间的相似性, 其计算公式如下 : 1 Ï - n ÔÈ Ê1 2 ˆ 2 Ô f 2 = 50logÌÍ1 + Á Â( R t -T ) 100 (1) t ÔÎ Ën t= 1 Ô Ó 式中, R t 和 T t 分别是指两种处方制剂在同一释放条件下于 t 时的释放度 ; n 是取样点的总数 f 2 的计算结果 100 当两条释药曲线完全吻合时, f 2 为 100; 当两条曲线差异增大时, f 2 值减少 FDA 规定 f 2 值在 50~ 100 之间可以认为两种处方制剂释药相似处方设计难溶性药物渗透泵处方设计专家系统 ESFppop ( 英文版 ) 由 ESFppop 改进而得, 其处方设计工作流程如图 2 所示以实测市售制剂瑞易宁体外释放结果为目标, 输入专家系统, 并输入系统需求的原辅料参数, 包括剂量溶出介质原料药在水中的溶解度和在溶出介质中溶解速率等, 运行系统得到系统建议的处方制备工艺片心的制备将含药层的原料和控释高分子材料混合均匀, 加入适量黏合剂溶液制粒, 干燥, 整粒, 加入硬脂酸镁混匀, 形成含药层颗粒 ; 将助推层高分子材料和促渗剂混合均匀, 加入适量黏合剂溶液制粒, 干燥, 整粒, 加入硬脂酸镁混匀, 形成助推层颗粒 ; 含药层颗粒和助推层颗粒用浅凹冲压制成双层片包衣液的配制称取适量醋酸纤维素, 一边搅拌一边缓慢加入适量丙酮中, 搅拌至溶解按比例称取致孔剂, 用少量水溶解后加入上述醋酸纤维素丙酮溶液, 搅拌混合均匀包衣与打孔包衣锅转速为 10~20 r min 1 ; 包衣温度约 40~55 ; 包衣液输入速度约为 30~40 g min 1 干燥除丙酮后包衣片用激光打孔动物实验采用 Beagle 犬 6 只, 雌雄各半, 体重 8~10 kg, 按性别及体重指数随机分为 2 组进行双交叉实验给药前禁食 12 h, 不禁水, 在动物清醒状态下给予格列吡嗪控释片 1 片, 经确认给药成功后, 计时, 将实验动物放回饲养笼中, 实验动物在给药 2 h 后自由饮水, 4 h 后进食, 实验药物和参比药物均以相同方式给药于给药前及给药后和 48 h 分别从前肢静脉取血 3 ml, 置肝素抗凝管中, r min 1 离心分离血浆, 所采集犬血浆样本置于 70 冰箱保存, 并于样品贮存稳定期内完成血浆中格列吡嗪的测定采用沉淀蛋白 -LC/MS/MS 法测定 Beagle 犬给药后不同时间 Figure 2 The formulation design workflow of expert system ESFppop

4 1690 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (12): 点血浆中格列吡嗪浓度, 准确度和精密度符合生物结果样品测定规范采用 DAS 2.0 软件的非隔室模型计算 1 利用专家系统的处方设计 Beagle 犬给药后的药代动力学参数; 采用 SPSS 11.5 将通过文献查询和实验测得的必要数据输入系进行统计分析, 两组均数间的比较采用独立样本 t 检统并运行系统和用户进过互动交流, 通过图 2 中加验, 同一给药组采用配对 t 检验完成粗边框的流程, 其中基于释放预测模型的处方设计基于人工神经网络的处方工艺关键参数范围的优化及设计空间的确定模型的工作原理如图 3A 所示, 系统给出的处方设计针对处方工艺中容易产生结果如图 3B 所示系统设计了一个目标处方, 为了物料损失容易出现偏差的步骤进行考察, 筛选出显提高实用性和有效性, 系统给出 3 个处方, 这 3 个处著影响产品释放度的因素, 根据质量标准中释放度方的唯一差别在于包衣增重不同 (处方 1 包衣增重的范围, 采用人工神经网络优化处方工艺范围 10.3%, 处方 2 包衣增重 11.8%, 处方 3 包衣增重 Figure 3 system Formulation design using expert system ESFppop. A: Workflow of the formulation design model; B: Design output of the

5 张志宏等 : 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 %), 其余辅料及用量均相同其中包衣增重指的是包衣膜重量占片芯重的百分比 1.1 体外释放实验验证按照系统设计的处方制备样品, 并按既定的释放度测定方法测定各处方的体外释放行为, 结果见图 4 均没有显著性差异 (P > 0.05) 根据 DAS 2.0 软件分析判断自制样品与 RLD 生物等效说明体外释放相似的自制样品和市售制剂在 Beagle 犬体内能达到生物等效 Table 1 Pharmacokinetics parameters of glipizide push-pull osmotic pump (PPOP) in Beagle dogs (n = 6) Pharmacokinetics parameter Sample RLD P AUC 0 t /μg L 1 h ± ± AUC 0 /μg L 1 h ± ± t 1/2 /h 10.7 ± ± t max /h 6.33 ± ± MRT 0 t /h 14.8 ± ± CL /L h 1 kg ± ± C max /μg L ± ± Figure 4 Dissolution profiles of designed formulations and Glucotrol XL (RLD) (n = 6) 经计算, 3 组样品与 RLD 的相似因子分别为 58 (WG 10.3%) 78 (WG 11.8%) 和 46 (WG 14.6%) 从图和相似因子都可以看出 WG 11.8% ( 即包衣增重 11.8%) 与 RLD 最接近因此, 选择该样品与 RLD 进行 Beagle 犬体内药代动力学实验及生物等效性评价 1.2 动物实验 Beagle 犬体内血药浓度时间曲线见图 5 自制样品与 RLD 在 Beagle 犬体内药动学参数如表 1 所示利用 DAS 2.0 软件及 SPSS 11.5 软件进行统计学分析, 自制样品与 RLD 的各主要药动学参数 Figure 5 Profile of drug concentration in plasma in Beagle dogs (n = 6) 2 基于人工神经网络的处方工艺关键参数范围的优化及设计空间的确定 2.1 筛选影响产品释放度的因素释放度是控释制剂中最关键的质量指标, 故以此作为设计空间选定的目标制粒步骤实验发现生产过程的制粒步骤中物料会损失, 且处方中各物料的损失不尽相同, 表现出含量的波动, 参考质量标准中含量应为标示量的 105%~115%, 针对此步骤在选定处方用量的 ± 5% 范围内分别考察了含药层中聚氧乙烯用量对释放的影响 ( 片中药物含量不改变 ), 结果如图 6A 所示两两释放曲线之间的 f 2 分别为 , 可以认为在考察范围内含药层中聚氧乙烯用量不同对释放无影响助推层中氯化钠所占比例可能会对释放的影响, 在选定处方用量的 ± 10% 范围内分别考察了助推层中氯化钠用量对释放的影响, 结果见图 6B 两两释放曲线之间的 f 2 分别为 , 可以认为在考察范围内助推层中氯化钠用量不同对释放无影响经验证, 实际生产中上述两参数不会超出考察的范围压片步骤双层压片过程中最容易产生偏差的是片芯重量 ( 包括含药层及助推层 ) 以及片芯硬度在选定处方用量的 ± 5% 范围内分别考察了含药层及助推层重量对释放的影响 ( 片中药物含量改变 ), 结果见图 6C 从图中可见, 含药层及助推层重量的差异对释放有一定影响, 经计算相似因子 ( 表 2) 在 ± 5% 范围内各样品与中间值之间 f 2 均大于 50, 可以认为在较小幅度范围内含药层及助推层重量波动对释放没有显著影响但 +5% 和 5% 之间 f 2 多数小于

6 1692 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (12): Figure 6 Dissolution profiles of glipizide PPOP (n = 6). A: Different levels of PEO in drug layer; B: Different levels of NaCl in push layer; C: Different levels of drug layer and push layer (D means drug layer, P means push layer) 50, 以此为依据在处方工艺参数优化中含药层及助推层重量应作为优化参数此项考察还涉及到另一个问题, 产品药物释放的变化可能是产品中药物含量不同引起的, 因此在处方工艺参数优化中产品的药物含量也应作为一个重要的指标 Table 2 The similarity factors between different levels of drug layer and push layer f 2 D 5% D+5% P 5% P+5% D 5% P 5% D 5% P+5% D+5% P 5% D+5% P+5% D 5% D+5% P 5% D 5% D 5% D+5% D+5% P+5% P 5% P+5% P 5% P+5% 在相同的处方工艺下, 选取了片芯硬度 2~10 kg cm 2 的不同样品, 体外释放结果见图 7 从图中可见, 片芯硬度 2~10 kg cm 2 样品的释放曲线都很接近并与对照药品很接近, 经计算图中两两释放曲线之间的 f 2 分别为 , 可判定为相似片芯硬度可接受范围较大, 生产中易于控制, 所以在进一步处方工艺参数优化中可不考虑包衣步骤包衣步骤中包衣液组成较易控制, 称量误差很小, 而包衣增重较不易控制, 温度流速 Figure 7 Dissolution profiles of glipizide PPOP with different levels of core hardness (n = 6). A: 2 3 kg cm 2 ; B: 5 7 kg cm 2 ; C: 7 10 kg cm 2 和雾化等均会影响到包衣效率, 从而影响包衣增重而包衣增重明显影响药物的释放 ( 图 4), 计算结果表明 WG 10.3% WG 11.8% WG 14.6% 与 RLD 的 f 2 分别为 , WG 10.3% 与 WG 14.6% 之间的 f 2 值为 39 打孔步骤由于激光管的衰减电压等原因, 激光打孔产生的释药孔径可能会有偏差, 但偏差不到 [10 12] 0.1 mm 文献报道推拉式渗透泵中释药孔径对释放无影响, 结果见图 8 经计算图中两两释放曲线之间的 f 2 分别为由此可见激光打孔的偏差不足以引起产品释放的显著变化 2.2 人工神经网络的建立经过对制粒压片包衣和打孔等生产步骤的考察, 分析降维, 确定了以包衣增重及产品中药物含量作为输入层, 将质量标准中释放度检查中 5 个时间点的累计释放量作为输出层, 利用 Matlab 7 分析建立了输入层含有 2 个节点中间

张志宏等: 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 Figure 8 Dissolution profiles of glipizide PPOP with different levels of orifice size (n = 6) 1693 Figure 10 Difference between our standard (solid line area) and

0% (瑞易宁进口注册标准 JX20060002) 包衣增重 9.0% 15.0% 内优化处方工艺, 本课题中对释放度的标准如表 3 和图 10 所示优化结果 (图 11) 发现, 当包衣增重控制在 9.5% 12.0% 时, 只要含量合格 (105.0% 115.0%), 释放度就合格在不同介质及不同转速下自制样品与 RLD 对比释放度结果如图 12 所示 2.

6 mm 可作为本产品的处方工艺设计空 Table 3 The dissolution requirement in the standards Figure 11 The result of the optimization 间其中现有设备对包衣增重的控制最难, 定为关键参数讨论根据中国药典及相关指导原则, 检测释放度时片剂以标示量计算累积释放量 (CR), 而本课题组建

7 张志宏等: 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 Figure 8 Dissolution profiles of glipizide PPOP with different levels of orifice size (n = 6) 1693 Figure 10 Difference between our standard (solid line area) and JX (broken line area) 层含有 8 个节点输出层含有 5 个节点的神经网络, 其结构见图 9 利用实际获得的实验数据训练网络, 网络迅速收敛, 误差符合要求 Figure Structure of the neural networks 关键参数的优化结果利用上述网络, 在含量 105.0% 115.0% (瑞易宁进口注册标准 JX ) 包衣增重 9.0% 15.0% 内优化处方工艺, 本课题中对释放度的标准如表 3 和图 10 所示优化结果 (图 11) 发现, 当包衣增重控制在 9.5% 12.0% 时, 只要含量合格 (105.0% 115.0%), 释放度就合格在不同介质及不同转速下自制样品与 RLD 对比释放度结果如图 12 所示 2.4 处方工艺设计空间综上所述, 生产中含量合格助推层氯化钠所占比例在选定处方用量的 ± 10% 范围内助推层重量在处方量 0 +5% 内片芯硬度 2 10 kg cm 2 包衣增重在 9.5% 12.0% 内释药孔径 mm 可作为本产品的处方工艺设计空 Table 3 The dissolution requirement in the standards Figure 11 The result of the optimization 间其中现有设备对包衣增重的控制最难, 定为关键参数讨论根据中国药典及相关指导原则, 检测释放度时片剂以标示量计算累积释放量 (CR), 而本课题组建立并使用的处方设计专家系统中默认以处方中药物含量计算累积释放量, 因而图 3 中不管是目标值还是预测结果的累积释放量均比实际实验结果低 (图 4) 同时也可以发现, 利用处方设计专家系统等人工智能手段可以大大缩短研发周期, 迅速找到目标处方 Time/h Our standard JX % 4 5% 25% 5% 25% 拟定标准中对释放度的要求存在明显的差别, 如表 3 瑞易宁的进口注册标准 JX 与本课题组 8 40% 65% 40% 65% 所示从图 10 可见, 自拟标准要比进口注册标准控 12 65% 90% 制严格图中虚线部分为 JX 所规定的范 16 90% 90% 围,实线阴影为本课题组拟定标准所规定的范围

8 1694 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2012, 47 (12): Figure 12 Dissolution profiles of glipizide PPOP (n = 6). A: in different dissolution media; B: in different speed. RLD: reference listed drug, S: samples which were produced by ourselves; R: r min 1 根据对制粒压片包衣和打孔等生产步骤的考察, 发现含药层重量助推层重量及包衣增重对释放度有显著影响结合制粒压片两个步骤的实验发现含药层重量对释放度的影响可能是由片中药物含量改变引起的, 因为在制粒步骤的含药层辅料用量考察中发现, 含药层聚氧乙烯的用量在 ± 5% 内对终产品的释放度没有影响 ( 图 6A) 含量是质量标准中必需检测的项目, 而且比在压片过程中监测含药层重量更方便可靠, 故以药物含量取代含药层重量作为输入层神经元经过对压片步骤实验数据的深入分析, 发现助推层重量在 0 ~ +5% 内对终产品的释放度没有显著影响, 故在建立神经网络时未将助推层重量列入输入层网络设计不含隐含层时, 网络训练很难收敛, 隐含层神经元数量增加, 网络误差减小, 但中间层神经元超过 8 个后网络误差几乎不再减小, 故最终确定了中间层的神经元为 8 个以自拟质量标准中释放度的限度为标准, 利用所建人工神经网络对处方工艺范围进行优化由图 11 可见, 含量和包衣增重数值在范围内的产品释放度均能符合自拟质量标准然而, 含量在 105%~115% 均被认为含量合格, 所以只有在图中两条横实线中间的区域才能保证含量和释放度同时合格, 此区间内包衣增重为 9.5%~12.0% 从包衣增重这个关键参数的设计空间优化结果看, 利用专家系统的处方设计的实验验证结果中两组样品 (WG 10.3% 和 WG 11.8%) 与 RLD 的相似因子大于 50 是合理的随机选择一批使用设计空间内处方工艺制备的样品, 在 ph 1.2 HCl ph 4.5 ph 6.8 和 ph 7.5 磷酸盐缓冲液及水等不同溶出介质中考察产品释放度, 并与 RLD 对比 ( 图 12A) 由图可知, 开发产品与市售制剂在各个条件下的释放行为均一致, 其中自制产品和市售制剂在 ph 1.2 HCl 条件下均有明显的降解, 故未作释放度曲线 ; ph 4.5 磷酸盐缓冲液中自制产品和市售制剂释放均较慢且不完全, 不适宜使用相似因子来评价, 但从图中可见, 两组样品在此条件下释放行为是一致的 ; ph 6.8 磷酸盐缓冲液水和 ph 7.5 磷酸盐缓冲液中自制产品和市售制剂之间的相似因子分别为和 69 并且发现 ph 值在小范围内变化不影响药物的释放, ph 6.8 磷酸盐缓冲液水和 ph 7.5 磷酸盐缓冲液 3 个条件下自制产品释放曲线之间的相似因子分别为和 65 同一批样品在 50 和 100 r min 1 两个不同转速下考察产品释放度, 并与 RLD 对比 ( 图 12B) 可知, 开发产品与市售制剂在不同转速条件下的释放行为一致, 自制产品和市售制剂之间的相似因子分别为 69 和和 100 r min 1 两个不同转速下药物的释放无显著差异, 两个不同转速条件下自制产品和市售制剂释放曲线之间的相似因子分别为 75 和 65 References [1] Verma RK, Krishna DM, Garg S. Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems [J]. J Control Release, 2002, 79: [2] Zhang ZH, Jin J, Zhang HW, et al. Design push-pull osmotic pump tablets of famotidine based on an expert system for the formulation design of osmotic pump of poor water-soluble drug [J]. Acta Pharm Sin ( 药学学报 ), 2011, 46: [3] Cortese R, Theeuwes F. Osmotic device with hydrogel driving member. US, [P] [4] Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL, et al. Nifedipine

9 张志宏等 : 利用专家系统和人工神经网络开发格列吡嗪推拉式渗透泵控释片 1695 gastrointestinal therapeutic system [J]. Am J Med, 1987, 83 (suppl): 3. [5] Yao P, Zhao LX, Wang Z. The clinical study on treating type 2 diabetes mellitus with glipizide [J]. Clin J Chin Med ( 中医临床研究 ), 2010, 2: [6] Cai ZX, Xu GY. Artificial Intelligence: Principles and Applications ( 人工智能及其应用 ) [M]. Beijing: Tsinghua University Press, [7] Rowe RC, Roberts RJ. Artificial intelligence in pharmaceutical product formulations: knowledge-based and expert systems [J]. Pharm Sci Technol Today, 1998, 1: [8] Pilar P, Josep MSN, Motserrat M, et al. A new expert system (SeDeM Diagram) for control batch powder formulation and preformulation drug products [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2006, 64: [9] Qing SU, Xu XH, Min WU, et al. The application of artificial neural networks in pharmaceutical research [J]. J Chengdu Med Coll ( 成都医学院学报 ), 2007, 2: [10] Cao GL, Tan JG, Zhang ZH, et al. Preparation and in vitro release rate of vinpocetine push-pull osmotic pump controlled release tablets [J]. J Shenyang Pharm Univ ( 沈阳药科大学学报 ), 2007, 24: [11] Li W, Zhang ZH, Du GN, et al. Preparation of gliclazide push-pull osmotic pump system [J]. Chin New Drug J ( 中国新药杂志 ), 2008, 17: [12] Zhang ZH, Li W, Nie SF, et al. Overcome side identification in PPOP by making orifices on both layers [J]. Int J Pharm, 2009, 371: 1 7. 中草药杂志 2013 年征订启事中草药杂志是由中国药学会和天津药物研究院共同主办的国家级期刊, 月刊, 国内外公开发行本刊创始于 1970 年 1 月, 2011 年荣获第二届中国出版政府奖 ( 国家新闻出版行业最高奖 ), 曾荣获中国期刊方阵双奖期刊第二届国家期刊奖 ( 中国期刊界最高奖 ) 第三届国家期刊奖提名奖中国精品科技期刊新中国 60 年有影响力的期刊, 2004~2010 年连续 6 年荣获百种中国杰出学术期刊本刊为中国中文核心期刊中国科技核心期刊多年来一直入选 CA 千刊表, 并被美国国际药学文摘 (IPA) 荷兰医学文摘 (EM) 波兰哥白尼索引 (IC) 英国质谱学通报 ( 增补 ) (MSB-S) 荷兰斯高帕斯数据库 (Scopus) 日本科学技术振兴机构中国文献数据库 (JST) 英国皇家化学学会系列文摘 (RSC) 美国乌利希期刊指南 (Ulrich PD) 美国剑桥科学文摘社 (CSA) 数据库英国国际农业与生物科学研究中心文摘和全球健康等国际著名检索系统收录本刊主要报道中草药化学成分 ; 药剂工艺生药炮制产品质量检验方法 ; 药理实验和临床观察 ; 药用动植物的饲养栽培药材资源调查等方面的研究论文, 并辟有中药现代化论坛综述短文新产品企业介绍学术动态和信息等栏目承蒙广大作者读者的厚爱和大力支持, 本刊稿源十分丰富为了缩短出版周期, 增加信息量, 2013 年本刊改为半月刊, 每期 120 页, 定价元国内邮发代号 : 6-77, 国外代号 : M221 请到当地邮局订阅编辑部地址 : 天津市南开区鞍山西道 308 号邮编 : 电话 : (022) 传真 : (022) 电子信箱 : zcy@tiprpress.com 网址 : www. 中草药杂志社. 中国

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇