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甥卜
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1 与渗透泵技术联合应用, 在改善难溶性药物水溶性的同时, 能够控制药物以近零级的速率释放, 既克服了药物释放的突释问题, 又获得了控释的效果, 提高了药物的口服吸收, 增加了疗效 REFERENCES [1] QUAN P, SHI K, PIAO H, et al. A novel surface modified nitrendipine nanocrystals with enhancement of bioavailability and stability [J]. Int J Pharm, 2012, 430(1/2): [2] ZHANG Y Z, WANG H, GAO C Q, et al. Highly ordered mesoporous carbon nanomatrix as a new approach to improve the oral absorption of the water-insoluble drug, simvastatin [J]. Eur J Pharm Sci, 2013, 49(5): [3] RABTI H, MOHAMMED SALMANI J M, ELAMIN E S, et al. Carbamazepine solubility enhancement in tandem with swellable polymer osmotic pump tablet: A promising approach for extended delivery of poorly water-soluble drugs [J]. Asian J Pharm Sci, 2014, 9(3): [4] HU Y, ZHI Z, WANG T, et al. Incorporation of indomethacin nanoparticles into 3-D ordered macroporous silica for enhanced dissolution and reduced gastric irritancy [J]. Eur J Pharm Biopharm, 2011, 79(3): [5] HILL A, GEISSLER S, MEYRING M, et al. In vitro-in vivo evaluation of nanosuspension release from subcutaneously implantable osmotic pumps [J]. Int J Pharm, 2013, 451(1/2): [6] LI H, WANG X, YOU W, et al. Adsorption of Pb(Ⅱ) from aqueous solution by mesoporous MCM-48 [J]. J Disper Sci Technol, 2015, 36(3): [7] LI J M, YU H, LI X D, et al. Study on controlled slow release action of nitrendipine/mcm-41 drug loading system [J]. Asian J Chem, 2012, 24(2): [8] SAREEN S, MUTREJA V, PAL B, et al. Homogeneous dispersion of Au nanoparticles into mesoporous SBA-15 exhibiting improved catalytic activity for nitroaromatic reduction [J]. Microporous Mesoporous Mater, 2015, 202(15): [9] HILL A, GEIßLER S, WEIGANDT M, et al. Controlled delivery of nanosuspensions from osmotic pumps: Zero order and non-zero order kinetics [J]. J Control Release, 2012, 158(3): [10] LIU D, YU S, ZHU Z, et al. Controlled delivery of carvedilol nanosuspension from osmotic pump capsule: in vitro and in vivo evaluation [J]. Int J Pharm, 2014, 475(1/2): [11] MALATERRE V, OGORKA J, LOGGIA N, et al. Approach to design push-pull osmotic pumps [J]. Int J Pharm, 2009, 376(1/2): [12] PATEL V, CHUDASAMA A, NIVSARKAR M, et al. Push-pull osmotic pump for zero order delivery of lithium carbonate: development and in vitro characterization [J]. Pharm Dev Technol, 2012, 17(3): [13] MANJUNATH K, VENKATESWARLU V, AND HUSSAIN A. Preparation and characterization of nitrendipine solid lipid nanoparticles [J]. Pharmazie, 2011, 66(3): [14] GANNU R, RAO Y M. Formulation optimization and evaluation of microemulsion based transdermal therapeutic system for nitrendipine [J]. J Dispersion Sci Technol, 2012, 33(2): [15] ZHAO Y, WU C, ZHAO Z, et al. Preparation of starch macrocellular foam for increasing the dissolution rate of poorly water-soluble drugs [J]. Pharm Dev Technol, 2015, 21(6): 收稿日期 : 琥珀酸去甲文拉法辛缓释片的制备及体外释药特性研究王静, 王雄飞, 王洁敏, 方瑜, 杜青 * ( 河北医科大学药学院药剂教研室, 石家庄 ) 摘要 : 目的制备琥珀酸去甲文拉法辛 (desvenlafaxine succinate,dvs) 缓释片, 确定最佳处方及制备工艺, 并进行体外释放特性研究方法建立紫外分光光度法测定 DVS 缓释片的体外释放度, 以体外释放度为评价指标, 通过单因素考察, 确定 DVS 缓释片的最佳处方及制备工艺结果最佳处方及工艺 : 以 HPMC K15M 为骨架材料, 用量 50%;MCC 为填充剂 ; 硬脂酸镁为润滑剂, 用量 8%; 湿法制粒后, 以 70 kn 的压力压片制备的 DVS 缓释片体外释放行为良好, 可持续释药 24 h, 符合试验要求结论 DVS 缓释片的制备工艺稳定可靠, 体外释放度测定方法简便易行关键词 : 琥珀酸去甲文拉法辛 ; 羟丙基甲基纤维素 ; 释放度 ; 骨架材料 ; 缓释片中图分类号 :R944.1 文献标志码 :B 文章编号 : (2016) DOI: /j.cnki.issn Preparation of Desvenlafaxine Succinate Sustained-release Tablets and Study of Release Behavior in Vitro WANG Jing, WANG Xiongfei, WANG Jiemin, FANG Yu, DU Qing * (Department of Pharmaceutics, College of 作者简介 : 王静, 女, 硕士 Tel: @qq.com qingdu2002@sina.com * 通信作者 : 杜青, 女, 博士, 教授 Tel: (0311) Chin J Mod Appl Pharm, 2016 July, Vol.33 No.7 中国现代应用药学 2016 年 7 月第 33 卷第 7 期

2 Pharmacy, Hebei Medical University, Shijiazhuang , China) ABSTRACT: OBJECTIVE To prepare desvenlafaxine succinate sustained-release tablets, determine the best prescription and preparation method, and study its in vitro release property. METHODS Establishing UV spectrophotometry method determine the in vitro release degree of desvenlafaxine succinate sustained-release tablets. With vitro release as index, we determine the best prescription and preparation process through single factor investigation. RESULTS The best prescription and preparation process were as follows: HPMC K15M was matrix materials, amount of 50%; MCC was filler; magnesium stearate was a lubricant, amount of 8%; preparing wet granules; compressing tablets with pressure of 70 kn. The desvenlafaxine succinate sustained-release tablets had good release property in vitro, and could release drug for 24 h, which met the testing requirements. CONCLUSION The preparation progress of desvenlafaxine succinate sustained-release tablets is stable and reliable, and the in vitro release determination method is simple. KEY WORDS: desvenlafaxine succinate; hydroxypropyl methyl cellulose; release; skeleton material; sustained-release tablets 近年来, 抑郁症的发病率逐年增高, 抑郁症主要表现为情绪低落悲观思维迟缓自罪自责饮食睡眠差, 严重者会有自杀念头和行为抑郁症严重困扰患者的学习工作和生活, 给家庭和社会带来承重负担琥珀酸去甲文拉法辛 (desvenlafaxine succinate,dvs) 是由惠氏制药公司研发的抗抑郁药,2008 年 2 月 29 日经美国食品与药品监督管理局 (FDA) 批准上市去甲文拉法辛是抗抑郁药文拉法辛的 O- 去甲基活性代谢产物, 通过选择性抑制突触前膜对 5- 羟色胺 (5-HT) 和去甲肾上腺素 (NA) 的再摄取作用, 能够有效增强中枢 5-HT 和 NA 神经递质的功能, 可作为重症抑郁障碍 (major depressive disorder,mdd) 患者的首选药 [1-2] 另有文献报道 [3-5],DVS 可以减轻绝经期妇女的潮热症状, 但其安全性和有效性仍有待评价亲水凝胶骨架片是应用适宜的聚合物做为骨架材料制成的缓控释制剂, 口服后遇消化液发生水化作用形成凝胶, 药物通过扩散或骨架溶蚀的方式释药羟丙基甲基纤维素 (hydroxypropyl methyl cellulose,hpmc) 以其良好的理化特性优良的流动性和可压性以及对多种不同类型药物的良好控释能力, 广泛地应用于缓释控释制剂的制备 [6-8] 口服 DVS 缓释片后达峰时间约为 7.5 h, 血浆消除半衰期约为 10 h, 用于治疗抑郁症每天服药 1 次, 服药时间需每天一致 [9-10] 本研究选用 HPMC 作为基本骨架材料, 制备了 DVS 骨架缓释片, 并进行了体外释药行为考察 1 仪器与试药 1.1 仪器 JA2003 型电子天平 FA2014 型电子天平 ( 上海良平仪器仪表有限公司 );DG-00 型单冲压片机 ( 北京国药龙立科技有限公司 );C&C600 型单冲压片机 ( 北京创博佳维科技有限公司 );YD-Ⅰ 型片剂硬度测试仪 ( 天津市鑫洲科技有限公司 ) ; DHG-9203A 电热恒温鼓风干燥箱 ( 上海一恒科技有限公司 );ZRS-8L 智能溶出试验仪 ( 天津市天大天发科技有限公司 );TU-1950 双光束紫外分光光度计 ( 北京普析通用仪器有限责任公司 );T6 新世纪紫外分光光度仪 ( 北京普析通用仪器有限责任公司 );KH3200B 型超声波清洗器 ( 昆山禾创超声仪器有限公司 ) 1.2 药品与试剂 DVS 原料药 ( 武汉楷伦化学新材料有限公司, 批号 : );HPMC(K4M K15M 及 K100M, 批号分别为 AF425301,SH234187,PD423230, 上海卡乐康包衣技术有限公司 ); 微晶纤维素 (KG802, 批号 :K056, 北京风礼精求商贸有限责任公司 ); 淀粉 ( 武汉银河化工有限公司 ); 乳糖 ( 德国美剂乐公司 ); 硬脂酸镁 ( 天津市永昌生化有限公司 ) 2 体外释放度分析方法的建立 2.1 紫外吸收波长的确定取 DVS 原料药适量, 加 0.9%NaCl 溶液溶解, 稀释成一定浓度的 DVS 溶液, 用 0.45 μm 微孔滤膜过滤, 采用紫外分光光度法 ( 中国药典 2015 年版四部 ), 取续滤液在 200~400 nm 内进行紫外扫描称取 MCC 44 mg,hpmc K15M 120 mg, 硬脂酸镁 2 mg( 相当于一片的辅料 ), 加入 0.9% NaCl 溶液适量, 超声溶解, 放冷后取续滤液在 200~400 nm 内进行紫外扫描结果 DVS 在 224 和 274 nm 处吸光度较好, 选择 274 nm 作为 DVS 的检测波长, 辅料在 274 nm 处无吸收, 不干扰 DVS 的紫外测定 2.2 线性范围取 DVS 原料药 16 mg, 精密称定, 置于 100 ml 量瓶中, 加 0.9% NaCl 溶液适量, 超声使溶解, 放中国现代应用药学 2016 年 7 月第 33 卷第 7 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 July, Vol.33 No.7 913

3 冷后加 0.9% NaCl 溶液定容, 备用分别精密量取上述 DVS 溶液适量, 配制成浓度为 160,120,80, 40,20,10 μg ml 1 的系列标准溶液取续滤液测定吸光度值, 以吸光度值 (A) 对浓度 C(μg ml 1 ) 进行线性回归, 得回归方程为 A= C , R 2 = 故 DVS 的浓度在 20~120 μg ml 1 时, A 与 C 之间线性关系良好 2.3 回收率试验分别称取 DVS 原料药 9.6,8,6.4 mg, 置 100 ml 量瓶中, 按处方比例分别加入相应量的辅料,0.9% NaCl 溶液定容, 摇匀得高中低 3 种浓度的供试品溶液, 每个浓度配制 3 个样品取续滤液于 274 nm 处测定吸光度值高中低 3 种浓度的供试品溶液方法回收率分别为 %, %,99.41%,RSD 值分别为 0.37%,0.71%, 0.93%, 符合试验要求 2.4 仪器精密度试验取 DVS 原料药约 8 mg, 精密称定, 置 100 ml 量瓶中,0.9% NaCl 溶液定容, 摇匀, 取续滤液于 274 nm 处测定吸光度值, 连续测定 6 次, 计算吸光度值 6 次吸光度值的 RSD 为 0.35%, 表明仪器精密度良好 2.5 稳定性试验取 DVS 原料药适量, 加 0.9% NaCl 溶液溶解, 稀释成浓度约为 80 μg ml 1 的 DVS 溶液于室温条件下放置, 分别于 0,2,4,8,12,24 h 取样, 样品过滤后取续滤液测定吸光度值, 每个时间点溶液分别平行测定 3 次不同时间点吸光度值的 RSD 为 0.77%, 满足释放度测定的要求, 溶液稳定性良好 2.6 体外释放度测定方法取自制 DVS 缓释片 6 片, 按释放度测定方法 ( 中国药典 2015 年版四部通则 0931 第一法 ), 以 900 ml 0.9% NaCl 溶液为释放介质, 温度 37, 转速 100 r min 1 分别于 2,4,8,12,24 h 取样 8 ml, 同时补充等温等体积的新鲜介质样品经 0.45 μm 微孔滤膜过滤, 取续滤液在 274 nm 处测定吸光度值另取 DVS 原料药适量, 配制浓度约为 80 μg ml 1 的对照品溶液, 同法测定计算各时间点药物的累积释放度, 计算公式如下 : At Cd V Q t 100% A B d Q t 为 t 时间点的累积释放度 ;A t 为 t 时间样品的吸光度 ;C d 为对照品溶液的浓度 ;A d 为对照品溶液的吸光度 ;V 为释放介质的体积 ;B 为片剂的标示量 3 单因素考察确定 DVS 缓释片的处方及制备工艺 3.1 骨架材料骨架材料是调控药物释放的重要物质, 本实验选用 HPMC K4M HPMC K15M HPMC K100M H-HPC 4 种骨架材料, 用量均为 50%, 固定处方中其他辅料的用量, 压片后测定体外释放度由释放度考察结果可知, 选用 HPMC K15M 作为骨架材料可以使片剂呈现较好的缓释效果, 释放度曲线见图 1 图 1 不同骨架材料对药物释放度的影响 Fig. 1 The influence of different skeleton materials on drug release degree 3.2 骨架材料用量处方中 HPMC K15M 的用量是影响药物释放速率的主要因素固定主药的含量, 设计不同的处方使 HPMC K15M 的用量分别为 40%,50%, 60%, 加适量填充剂使片剂质量相同, 分别压片, 测定体外释放度随着 HPMC K15M 用量的增加, 药物的释放速率减慢用量为 50% 时, 各取样点均可满足释放度要求, 故确定 HPMC K15M 的用量为 50%, 释放度曲线见图 2 图 2 HPMC K15M 的用量对药物释放度的影响 Fig. 2 The influence of different dosages of HPMC K15M on drug release degree 914 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 July, Vol.33 No.7 中国现代应用药学 2016 年 7 月第 33 卷第 7 期

3.3 填充剂种类固定处方中主药 HPMC K15M 和其他辅料的含量, 分别称取相同量淀粉乳糖和微晶纤维素 (MCC) 作为填充剂与主药和辅料混合均匀, 制备骨架片, 测定释放度 DVS 是水溶性药物, 从骨架片中的释放主要是扩散机制 ( 释放后期也有骨架溶蚀机制 ) 填充剂在处方中所占的比重较小, 对凝胶孔道的形成不起主要作用, 对释放度没有显著影响本实验中使用 MCC 作为填充剂时,

5 The influence of differentg pressure on drug release degree 图 3 不同填充剂对药物释放度的影响 Fig. 3 The influence of different types of filler on drug release 3.

4 3.3 填充剂种类固定处方中主药 HPMC K15M 和其他辅料的含量, 分别称取相同量淀粉乳糖和微晶纤维素 (MCC) 作为填充剂与主药和辅料混合均匀, 制备骨架片, 测定释放度 DVS 是水溶性药物, 从骨架片中的释放主要是扩散机制 ( 释放后期也有骨架溶蚀机制 ) 填充剂在处方中所占的比重较小, 对凝胶孔道的形成不起主要作用, 对释放度没有显著影响本实验中使用 MCC 作为填充剂时, 药物释放略慢于其他 2 种填充剂, 但差异不明显, 释放曲线见图压片压力对同一处方分别选择 50,60,70 kn 的压片压力, 制备 DVS 缓释片, 测定体外释放度随着压片压力增大, 片的硬度提高, 缓释效果更好, 故选择 70 kn 的压力, 释放度曲线见图 5 图 5 压力对药物释放度的影响 Fig. 5 The influence of differentg pressure on drug release degree 图 3 不同填充剂对药物释放度的影响 Fig. 3 The influence of different types of filler on drug release 3.4 润滑剂用量为了改善制剂中间体颗粒的流动性和防止压片过程中黏冲, 需加入适量硬脂酸镁作为润滑剂, 用量一般为 0.1%~1% 固定主药和其他辅料用量不变, 加入润滑剂的量分别为 0.4%,0.6%,0.8%, 加入适量填充剂保证片重相同, 测定释放度本实验中硬脂酸镁用量为 0.8% 时, 颗粒已有较好的流动性在考察范围内, 硬脂酸镁对释放度没有显著影响, 释放曲线见图 4 图 4 润滑剂用量对药物释放度的影响 Fig. 4 The influence of different dosages of lubricant on drug release de 3.6 制备工艺对同一处方, 采用粉末直接压片法和湿法制粒后压片 2 种工艺制备 DVS 缓释片, 使片重片径及压片压力保持相同 2 种工艺制备的片剂, 释放度没有差异, 释放曲线见图 6, 但湿法制粒压片比粉末压片片剂的硬度明显提高, 脆碎度减小, 故选择湿法制粒压片图 6 不同制备方法对药物释放度的影响 Fig. 6 The influence of differentg preparation methods on drug release degree 3.7 处方及工艺验证经以上单因素考察确定处方如下 :DVS 76 g, HPMC K15M 120 g,mcc 44 g, 硬脂酸镁 2 g 称取处方量的 DVS HPMC K15M 和 MCC, 混合均匀, 加黏合剂制软材, 经 40 目筛制粒, 湿颗粒于 50 干燥 6 h, 干燥后用 32/40 目筛整粒, 颗粒中加入处方量的润滑剂, 混合均匀压片即得按照最优处方及制备工艺, 制备 3 批 DVS 缓释片, 体外释放度均符合要求, 表明制备工艺稳定可靠中国现代应用药学 2016 年 7 月第 33 卷第 7 期 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 July, Vol.33 No.7 915

5 4 释药模型拟合及释药机制研究 [11] 4.1 体外释药曲线的模型拟合对制备的 DVS 缓释片按常用的 3 种模型拟合, 用相关系数判断拟合程度零级释药模型 : Y=a 1 +b 1 t; 一级释药模型 :ln(100 Y)=a 2 +b 2 t;higuchi 方程 :Y=a 3 +b 3 t 1/2, 其中 Y 为累积释药量,t 为取样时间点,a 1 a 2 a 3 为常数,b 1 b 2 b 3 分别为释药速率由拟合结果可知,DVS 缓释片的释药行为最符合一级释放方程, 相关系数为 , 结果见表 1 表 1 模型拟合结果 Tab. 1 Results of model fitting analysis 拟合模型方程相关系数零级方程 Y= t 一级方程 ln(100 Y)= t Higuchi 方程 Y=21.685t 1/ [12] 4.2 Peppas 方程拟合为考察自制片的释药机制, 对其释药曲线进行 Peppas 方程拟合 Peppas 方程 logy=nlogt+k, 其中 n 是释放参数, 其值大小可表征药物的释放机制 :n<0.45 为 Fickian 扩散 ;0.45<n<0.89 为扩散和骨架溶蚀协同作用 ;n>0.89 为骨架溶蚀释药机制缓释片的拟合结果为 logy= logt ,n= ,0.45<n<0.89, 故药物的释放是扩散和骨架溶蚀协同作用的结果 5 讨论本试验建立体外释放度测定方法时, 考察了 4 种释放介质 (ph 1.0 HCl ph 4.5 PBS ph 6.8 PBS 0.9% NaCl),3 种转速 (50,75,100 r min 1 ) 对释放度结果均无影响, 最终参考 USP 以 0.9% NaCl 做为释放介质, 转速 100 r min 1 制备骨架型 DVS 缓释片, 选择合适的骨架材料十分重要高黏度的 HPMC 作为骨架材料用于缓释制剂时, 药物的释放与药物的性质有关 [13-14] 对于水溶性药物而言, 骨架材料的黏度增大到一定程度时, 黏度对释药速率的影响就会很小 ; 对于难溶性药物而言, 黏度的影响较显著 DVS 为水溶性药物, 当选用 HPMC K15M 时已经可以较好地控制药物释放, 黏度增大 (HPMC K100M), 释放速率没有改善另外,HPMC 的黏度对药物释放的影响也随释药机制不同而不同 [14] 对于扩散机制而言, HPMC 的黏度对释药速率有两方面的影响 : 一方面, 黏度较大的 HPMC 吸水速度较大而水化速度较小, 短时间内形成的凝胶层较薄, 而水渗透层较厚, 会加快药物溶解释放, 可能会导致药物突释 ; 另一方面, 黏度较大的 HPMC 所形成的凝胶层黏度较大, 药物在凝胶层中的扩散系数小, 会阻碍药物的释放对于溶蚀机制而言, 药物释放主要受骨架溶蚀速度的影响随着 HPMC 黏度增加, 骨架溶蚀速度减慢, 药物释放减慢本试验中由 Peppas 拟合结果可知药物释放是扩散和骨架溶蚀 2 种机制, 分析其释放过程 : 释放初期凝胶层尚未大量形成时, 主要以扩散机制释药, 释放后期为药物扩散和骨架溶蚀 2 种机制 [15] 这也可以解释为什么在 2,4 h 时,HPMC K100M 制备的缓释片比 HPMC K15M 释放快在筛选处方时, 也曾尝试用卡波普作为骨架材料, 用量 40% 即可获得良好的缓释效果, 且压得的片剂表面光滑硬度符合要求但后来发现其在 ph 1.0 HCl 和 ph 4.5 PBS 中释放过快因卡波普分子中存在大量羧基, 在酸性介质中, 羧基不解离, 分子的水化溶胀程度小, 分子的黏度小, 不能有效阻止药物的扩散释放 [16] 而在生理范围内,HPMC 的物理性质不受 ph 的影响, 试验结果与文献报道一致因 MCC 可压性良好且不溶于水, 释药速度略慢于乳糖和淀粉, 本实验采用 MCC 作为填充剂选择硬脂酸镁作为润滑剂, 因为其具有疏水性, 可以阻止水向片芯内部渗入, 阻碍 HPMC 的吸水能力和凝胶溶蚀作用, 在一定程度上减慢药物释放在较大的压片压力时,MCC 与 HPMC 结合紧密, 骨架片的密度增大, 骨架的曲率和孔隙率减小, 水分向片芯的渗透速率减慢, 所以增加压力可以使药物的释放减慢本试验采用 HPMC 作为骨架材料, 通过湿法制粒压片制备得到 DVS 亲水凝胶骨架片, 制备工艺简单, 通过考察处方及工艺因素对药物释放的影响, 筛选得到的最佳处方在体外释药行为良好, 并能用一级释放方程较好拟合, 药物释放是扩散和骨架溶蚀共同作用的结果 DVS 用于 MDD 患者的治疗具有非常广阔的应用前景, 国内尚未见制备 DVS 缓释片的相关文献报道, 也希望有更多的研究探讨 DVS 在治疗绝经期妇女潮热症方面的安全性和疗效 916 Chin J Mod Appl Pharm, 2016 July, Vol.33 No.7 中国现代应用药学 2016 年 7 月第 33 卷第 7 期

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇