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1 Department of Pharmacy Changhai Hospital 药物剂型的临床价值 高申 第二军医大学附属长海医院

2 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的特点和正确使用

3 影响药物作用和使用的制剂因素 临床药物治疗常常会遇到 : 疗效不佳或无效 疗效发生改变如何处置? 出现不良反应 治疗方案, 病理生理状态, 药理学和药效学

4 影响药物作用和使用的制剂因素 原料药 晶型 药学因素 : 原料 制剂 给药方法 溶解度和溶出度 对映体和有关物质 辅料和制备工艺 剂型 : 普通 速释 缓释 定位 定时 脉冲

5 影响药物作用和使用的制剂因素 晶型 : 药物分子排列组合亚稳定型 溶出特性 稳定型 稳定型 晶形 : 物质的宏观形态 柱状 粒状 片状 针状 亚稳定型 无定型 不同晶形具有不同的溶出特性, 影响药物的吸收

6 影响药物作用和使用的制剂因素 不同厂家 批号药品疗效不同? 那些药物易发生差异? 溶解度 : 小于 0.1%~1% 的药物 溶出度 : 药物在规定介质中溶出的速度和程度 反映吸收情况, 是重要的内在质量标准 k > 1mg min -1 cm -2 不需要溶出度检查 k<01 0.1mg min -1 cm 1-2 需要溶出度检查 影响溶出的因素 : 粒径 晶型 辅料 压力 难溶性药物的溶出控制非常重要

7 影响药物作用和使用的制剂因素 光学异构体 : 维拉帕米 外消旋体 S 构型延长 PR 间期作用是 R 构型的 倍 S 构型的清除率是 R 构型的 2 倍 口服 :R 构型的 BE 为 S 构型 2.5 倍 ; 血浆中 S/R 型比率为 0.23± 静注 : 血浆中 S/R 型比率为 0.56± 有些光学异构体是作为杂质控制 : 氯吡格雷 不同光学活性药物具有不同 PK/PD 特征

8 影响药物作用和使用的制剂因素 常见辅料 :( 润滑剂 填充剂 崩解剂 粘合剂 缓释剂 分散剂 ) 硬脂酸 滑石粉 淀粉 糊精 乳糖 MC HPC HPMC CMCNa CMSNa MCC CCNa PVPP PVP PVA PEG 表面活性剂 壳聚糖 卡波姆 EC 辅料的影响 : 均匀分散, 高效崩解, 易于溶出 ; 辅料结壳, 不溶出, 改变晶型 不同厂家处方不一样, 导致吸收的差异

9 影响药物作用和使用的制剂因素 工艺和剂型的影响 : 压力 : 晶型改变 崩解和溶出改变 均匀性 : 药物剂量差异大 普通剂型 : 注射剂 片剂 胶囊 新型 DDD: 膜控 骨架 贴片 不同厂家工艺不一致, 导致吸收的差异

10 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见药物剂型的正确使用

11 临床用药对制剂的基本要求 常规治疗 : 使用方便 ( 口服制剂 ) 急救治疗 : 速效作用 ( 注射 舌下和吸入 ) 时辰治疗 : 定时作用 ( 脉冲释放制剂 ) 慢病治疗 : 疗效平稳, 依从性好 ( 缓控释 )

12 内容提要 1 影响药物作用和使用的制剂因素 2 临床用药对制剂性能的要求 3 常见剂型的特点和正确使用

13 普通片 分散片 口崩片 泡腾片 薄膜包衣片 肠溶包衣片 膜控缓释片 骨架控缓释片 肠溶胶囊 缓释胶囊 膜控贴片 皮肤控释贴片 注射液 粉针 微粒制剂 吸入剂型 : 雾化 干粉

14 美托洛尔口服制剂 酒石酸盐 : 胶囊 酒石酸盐 : 普通片 酒石酸盐 : 缓释片 琥珀酸盐 : 控释片

15 美托洛尔不同剂型比较 普通片 200mg 缓释片 200mg 普通片 : 生物利用度 50-60% 控释片 : 生物利用度 30-40% 首过效应? 结肠吸收? 控释片 200mg 控释片血浓平稳 安全 作用时间长

16 美托洛尔控释片 琥珀酸盐 : 零级释放 微囊包衣技术 ( 药物 + 乙基纤维素膜 )

17 美托洛尔控释片 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否咀嚼或研磨? 为什么? 3. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么?

18 已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔控释片 50 mg 国药准字 H 广州白云山天心制药酒石酸美托洛尔控释片 100mg 国药准字 H 广州白云山天心制药 酒石酸美托洛尔控释片 25 mg 国药准字 H 广州白云山天心制药酒石酸美托洛尔缓释片 0.15 g 国药准字 H 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 江西南昌济生制药厂 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 江苏晨牌药业酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H 西南药业酒石酸美托洛尔缓释片 25 mg 国药准字 H 西南药业 酒石酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 H 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 150mg 国药准字 H 四川省瑞康制药酒石酸美托洛尔缓释片 50 mg 国药准字 H 四川省瑞康制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 安徽济人药业酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 山东仁和堂药业 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 安徽万森制药 酒石酸美托洛尔缓释片 0.1 g 国药准字 H 苏州俞氏药业 琥珀酸美托洛尔缓释片 100mg 国药准字 J AstraZeneca AB

19 已上市的美托洛尔制剂 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 常州四药制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广州白云山制药总厂 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广东三才石岐制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 上海衡山药业 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 广州白云山何济公制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 哈尔滨泰华药业股份 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 山东华鲁制药 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 上海信谊百路达药业 酒石酸美托洛尔胶囊 50mg 国药准字 H 山东华鲁制药

20 坦索罗辛 口崩缓释片

21 口崩缓释片的优点 : 无需用水, 快速崩解, 入口即化 缓释微粒 <200μm, 口内无砂砾感 略带甜味, 口感好, 患者的依从性更高

22 口腔崩解 小微丸完 小微丸在 药物吸收 成小微丸 整通过胃 肠道释药 进入体内 新哈乐 的体内过程

23 微丸剂型的特点 微丸压片, 大部分情况下可以掰开 包衣片 : 大部分情况不能掰开 薄膜包衣 : 需具体分析 原则上都不能研磨和咀嚼 有划痕就可以掰?

24 格列齐特缓释片 30mg 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 得治疗作用的首剂量 HPMC 遇水形成凝胶屏障层, 控 凝胶骨架释药技术 有效成份按需释放 Pharm Acta. 1980;55 :189 制药物缓慢释放 HPMC 最终完全溶蚀, 药物全 部释放, 生物利用度高 24

25 格列齐特缓释片 30mg 问题 : 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?

26 格列齐特缓释片 ( 达美康 )60mg 新上市 ( 单元化的凝胶骨架片 ) 格列齐特包裹在若干个微细颗粒中 微细颗粒嵌合在亲水骨架中 刻痕是最理想的设计 掰开药片后, 可保证有相同的释放曲线 2 个半片 = 1 整片 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或鼻饲? 1 个半片 =1 片 30 mg 3. 能否咀嚼或研磨?

27 ) 百分比 (%) 的活性成分百所释放的 (h) 格列齐特缓释片 ( 达美康 )60 任意半片药物活性成分释放曲线 达美康 缓释片 60mg 专利

28 曲美他嗪 ( 万爽力 ) 缓释片 ( 凝胶骨架 ) 亲水基质 采用 HPMC 作为骨架材料 : 骨架片表面药物遇水迅速释放获 药物 得治疗作用的首剂量 HPMC 遇水形成凝胶骨架, 控制药 物缓慢释放, 维持血药浓度 HPMC 亲水凝胶可使药物全部释 放, 生物利用度高 每日口服两次, 早晚餐时服用

29 清晨药物谷浓度显著提高 31%( 清晨心肌保护 ) 曲美他嗪嗪血浆浓度 (μg/l) 缓释片 35mgbid 普通片 20mgtid 时间 (h) n=12, 健康志愿者, 曲美他嗪普通片 (20mg tid) 和缓释片 (35mg bid), 服药 4 天 Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2004, 29(1):61

30 曲美他嗪缓释片 问题 : 亲水基质 药物 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 能否化开饮用或导管鼻饲, 为什么? 3. 能否咀嚼或研磨? 为什么?

31 硝苯地平 普通片 : 难溶, 吸收慢, 生物利用度低缓释片 : 凝胶骨架 微丸技术控释片 : 双层渗透泵片 ( 拜新同 欣然 )

32 渗透泵片工艺 :2 次压片,2 次包衣, 激光打孔

33 硝苯地平 渗透泵控释片结构 半透膜材 :AC 助渗剂 :NaCl PEO 双层片 : 药物层 推动层 激光打孔 每日一次, 零级释放, 不受体内因素影响

34 问题 : 硝苯地平 1. 能否掰开服用, 为什么? 2. 服用后整片排出, 为什么? 3. 片内仍有许多残留物, 如何解释?

35 已上市的硝苯地平制剂 硝苯地平滴丸 5 mg 国药准字 H 山东禹王制药硝苯地平注射液 2.5mg 国药准字 H 武汉滨湖双鹤药业硝苯地平缓释胶囊国药准字 H 哈药集团制药总厂硝苯地平缓释胶囊国药准字 H 华润三九 ( 北京 ) 药业硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 广东环球制药硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 北京红林制药硝苯地平缓释片 30mg 国药准字 H 太极集团重庆涪陵制药硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H 鲁抗医药集团赛特制药硝苯地平缓释片 10mg 国药准字 H 广东环球制药硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H 上海现代制药硝苯地平控释片 30mg 国药准字 H Bayer Pharma AG 硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 上海东海制药硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 上海信谊延安药业硝苯地平软胶囊 5mg 国药准字 H 桂林南药股份有限公司硝苯地平软胶囊 10mg 国药准字 H 国药集团武汉中联四药药业

36 储库型 储库 : 芬太尼 + 乙醇 +HEC 控释膜 : 乙烯 - 醋酸乙烯共聚物 芬太尼贴剂 骨架扩散型 骨架 : 芬太尼 + 聚丙烯酸盐胶黏层

37

38 已上市的芬太尼贴剂 芬太尼透皮贴剂 2.5mg ( 国药准字 H 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 5mg g( 国药准字 H 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H 常州四药 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H 常州四药 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 H 河南羚锐 ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 J JANSSEN-CILAG NV ) 芬太尼透皮贴剂 ( 国药准字 J JANSSEN-CILAG NV )

39 纳米制剂的被动靶向转运 EPR 效应 Lymph drainage Normal cells Tumor cells

40 微粒的细胞吞噬和长循环 调理素介导识别 巨噬细胞结合和内吞 普通脂质体 干扰调理素识别 延长体内循环时间 长循环脂质体 ( 隐形 立体稳定 ) 长循环技术可延长半衰期

41 脂质体 : 紫杉醇 阿霉素 紫杉醇 : 南京思科 阿霉素 : 复旦张江生物医药股份 ALZA 公司

42 脂质体制剂的特点 (liposome) 优点 : 亲脂长链 亲水头基 脂质双分子层 问题 : 毒性减低 被动靶向 疗效提高? 半衰期 靶向性 稳定性

43 阿霉素脂质体的特点和使用注意 优点 : 增溶, 载药量大 100nm, 不易被吞噬 PEG 化长循环 被动靶向, 无需抗敏 注意 : 复溶时粒径增大 物理稳定性, 聚集 稀释后, 立即使用 易被吞噬

44 紫杉醇脂质体的特点和使用注意 优点 : 增溶, 载药量大 被动靶向, 毒性降低 无需抗敏? 注意 : 复溶时粒径增大 易聚集 稀释后, 立即使用 易被吞噬 紫杉醇说明书 : 用法用量常用剂量为 mg/m, ml 5%GS 中, 采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注 3 小时 为预防紫杉醇可能发生的过敏反应, 在使用本品前 30 分钟, 请进行以下预处理 : 静脉注射地塞米松 5-10mg; 肌肉注射苯海拉明 50mg; 静脉注射西米替丁 300mg

45 纳米粒 : 紫杉醇白蛋白纳米粒 Abraxis BioScience 研发 美国已上市, 已进口 商品名 : Abraxane

46 紫杉醇白蛋白纳米粒特点和使用注意 平均粒径 = 130 nm 优点 : 长循环 紫杉醇 (1 份 ) 白蛋白 (9 份 ) 靶向 ( 与 sparc 蛋白特异结合 无需抗敏预防 注意 : 缓慢稀释防气泡 纳米粒的结构示意 稀释后, 即用

47 紫杉醇两种剂型比较 品名 紫杉醇注射剂紫杉醇白蛋白纳米粒注射剂 临床处置 含 Cremophor EL: 乙醇 =1:1) 抗过敏预处理 ( 常规支持 ) 地塞米松 10mg,po, 前 12hr 前 6hr 苯海拉明 50mg,po/m H 2 受体拮抗剂西咪替丁 0.3g, 给药前 30min 需输注 3 h 以上 不含 Cremophor-EL;130 nm 可以 2 倍剂量, 在 30min 内完成释药 无需先用激素和抗组胺预防过敏

48 长效微球 商品名药物生产厂家剂型特点适应症 Lurpon Depot 亮丙瑞林武田制药皮下,1 月前列腺癌 Solidified Zoladex 诺雷德戈舍瑞林 Astra-Zeneca Viadur 亮丙瑞林 J&J 制药 Suprefact_Depot 布舍瑞林 Sanofi-Aventis 皮下注射, 前列腺癌 1,3 个月 乳腺癌 皮下埋植, 12 个月 前列腺癌 In situ forming 皮下注射, 前列腺癌 1 个月 drug delivery 乳腺癌 system decapeptyl 达菲林 / 达必佳 曲谱瑞林 Ipsen 肌注, 前列腺癌 Watson 1,3 个月 乳腺癌

49 长效微球

50 小 结 药物治疗的药学思维 1. 原料药 : 晶型 ( 优选和稳定 ) 有关物质 2. 生产工艺 : 厂家 批号 ( 对吸收的影响 ) 3. 剂型 : 特点 给药途径和方法 ( 对吸收影响 ) 4. 依从性 : 病人 护士 5. 治疗方案 : 药理 生理和病理 6.PK/PD: 血药浓度 基因多态性 相互作用 7..

51 谢谢! 长海医院 药学部

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