730 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No.10 erythrocyte sedimentation rate, procalcitonin, BVAS score and egfr in

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潢荣
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1 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No ANCA 相关性小血管炎肾损害的临床病理特征及预后分析临床研究姚登湖陈铖丁国华王惠明杨红霞朱吉莉李晓丽胡海云摘要目的分析抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性小血管炎 (AAV) 肾损害的临床病理特征及预后方法选择武汉大学人民医院 2012 年 1 月至 2017 年 1 月期间确诊且合并肾损害的 AAV 患者, 依据 ANCA 结果分为髓过氧物酶 (MPO) ANCA 阳性和蛋白酶 3 (PR3) ANCA 阳性两组, 分析比较两组的临床病理特征及预后结果共纳入 68 例患者, 其中 MPO ANCA 阳性者 52 例 (76.5%),PR3 ANCA 阳性者 16 例 (23.5%); 其中 60 岁以上者占 60.3% 肾外累及器官主要为肺消化和神经系统, 差异有统计学意义 ( 均 P<0.05) 实验室检查方面, 血红蛋白补体 C3 补体 C1q IgE 24 h 尿蛋白定量降钙素原 BVAS 评分和 egfr 的差异均具有统计学意义 ( 均 P<0.05) 行肾活检病理检查 19 例,MPO ANCA 阳性者 14 例, PR3 ANCA 阳性者 5 例 PR3 ANCA 阳性者以纤维素样坏死和新月体形成为主,MPO ANCA 阳性者以肾小球硬化为主 ( 均 P<0.05) 平均随访 32 个月, 随访 6 个月时 MPO ANCA 阳性者和 PR3 ANCA 阳性者的肾脏复发率分别为 46.2% 和 75.0% 多因素 Logistic 回归分析显示 PR3 ANCA 阳性年龄 65 岁基线 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 合并肺间质病变为影响患者疾病复发的独立危险因素在随访期内, 进入 ESRD 的比例分别为 42.3% 和 75.0%; 死亡 10 例 Cox 回归分析显示年龄 65 岁 BVAS 评分 18 分 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 合并肺间质病变为患者进入 ESRD 和死亡的危险因素结论 PR3 ANCA 阳性者比 MPO ANCA 阳性者具有更严重的肾损害, 肾外脏器受损也更严重, 复发率更高, 预后更差关键词血管炎 ; 预后 ; 肾脏病理基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 十二五科技支撑计划 (2011BAI10B04) Clinical characteristics and prognosis of ANCA associated vasculitis in patients with renal injury Yao Denghu, Chen Cheng, Ding Guohua, Wang Huiming, Yang Hongxia, Zhu Jili, Li Xiaoli, Hu Haiyun. Department of Nephrology, Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan , China Corresponding author: Ding Guohua, ghxding@gmail.com Abstract Objective To investigate the characteristics and outcome of anti neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated vasculitis (AAV) in patients with renal injury. Methods AAV patients with renal injury diagnosed in the Department of Nephrology, Renmin Hospital of Wuhan University, from January 2012 to January 2017 were included into this study. Patients were divided into MPO ANCA positive and PR3 ANCA positive groups for further study. The clinical characteristics, pathological and laboratory indexes, treatment and prognosis were retrospectively analyzed. Results A total of 68 cases were enrolled, among which 52 cases (76.5%) were MPO ANCA positive and 16 cases (23.5% ) were PR3 ANCA positive, and 41 patients (60.3% ) were over 65 years old. The incidences of interstitial lung disease, digestive and nervous system damage in PR3 ANCA positive group were significantly higher than those MPO ANCA positive group (P<0.05). There were significant differences of hemoglobin, complement C3, complement C1q, IgE, 24 h urinary protein, DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 武汉大学人民医院肾内科通信作者 : 丁国华, ghxding@gmail.com

2 730 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No.10 erythrocyte sedimentation rate, procalcitonin, BVAS score and egfr in two groups (P<0.05). 19 cases had done renal biopsy,among them 14 cases were MPO ANCA positive and 5 cases were PR3 ANCA positive. Incidence of crescentic necrotizing glomerulonephritis in PR3 ANCA positive group was significantly higher than that in MPO ANCA positive group, and incidence of diffuse global glomerulosclerosis in MPO ANCA positive group was significantly higher than that in PR3 ANCA positive group (all P<0.05). At the median follow up time of 32 months, the relapse rate at 6 month of MPO ANCA positive and PR3 ANCA positive patients were 46.2% and 75.0%, respectively (P< 0.05). Multivariate logistic regression analysis showed that PR3 ANCA positive, age 65 years old, baseline egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1, and combined with pulmonary interstitial lesions were all independent risk factors for relapse. And the incidence of ESRD were 42.3% and 75.0% during the follow up period and 10 patients (14.7%) died. COX regression analysis showed that patients older than 65 years old, BVAS score 18 points, egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 and complicated with pulmonary interstitial disorders at the onset were independent risk factors causing ESRD or death. Conclusion The PR3 ANCA positive patients had more severe renal injury than those with MPO ANCA positive patients, and the injury of extrarenal organs was more serious, recurrence rate was higher, and the prognosis was worse. Key words Vasculitis; Prognosis; Renal pathology Fund programs: National Natural Sciences Foundation of China ( ); National Science and Technology Infrastructure Program (2011BAI10B04) 抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA) 相关性小血管炎 (ANCA associated vasculitis,aav) 是一组以小血管坏死性炎性损伤为特征的自身免疫性疾病, 肾损害常见而高发, 可进展至终末期肾衰竭 AAV 主要包括显微镜下多血管炎 (MPA) 肉芽肿性多血管炎 (GPA, 原称韦格纳肉芽肿 ) 嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎 (EGPA, 原称 Churg Strauss 综合征 ) [1] AAV 常见的靶抗原有髓过氧化物酶 (MPO) 和蛋白酶 3(PR3) 两种,MPO ANCA 检出率明显高于 PR3 ANCA 既往研究报道循环中的 ANCA 水平和不同靶抗原的 ANCA 类型并不 [2] 能反映疾病的严重程度和活动度但是, 临床上发现不同类型的靶抗原所介导的肾损害存在一定的差异本研究采用回顾性分析方法, 依据我院收治的不同靶抗原 AAV 肾损害患者的临床病理资料, 探讨两种靶抗原所介导肾损害的预后差异一研究对象对象与方法选取 2012 年 1 月 1 日至 2017 年 1 月 1 日间在武汉大学人民医院肾内科住院且资料完整的 AAV 患者, 住院接受 IIF 及 ELISA 法检测血清 ANCA MPO 及 PR3, 且满足以下条件者 :(1) 符合 2012 年美国 Chapel Hill 会议关于系统性血管炎的 [1] 命名和分类方法 ;(2) 根据 IIF 法检测 ANCA 表达阳性者,ELISA 法检测 MPO 或 PR3 表达阳性者 ; (3) 所有经皮肾组织穿刺术的患者证实有血管炎肾脏受累, 且病理切片可观察到 10 个肾小球 ; (4) 排除其他累及肾脏的全身系统性疾病, 如系统性红斑狼疮干燥综合征及糖尿病肾病等, 以及其他原发性肾小球疾病, 如 IgA 肾病膜性肾病等 ;(5) 随访截止至患者死亡或研究结束 (2017 年 4 月 30 日 ) 本研究经本院伦理委员会审查通过 ( 伦理编号 :[2013] 伦审字 (015) 号 ) 二研究方法 1. 临床资料 : 收集患者基本资料包括性别初诊时年龄 ; 入院时一般情况如是否有发热体重下降及关节痛等 ; 记录肾外受累情况包括 (1) 肺部病变 : 如间质性肺疾病, 表现为无症状的影像学改变或咳嗽咳痰及咯血等 ;(2) 消化系统 : 主要表现为腹痛腹泻呕血黑便等胃肠道症状, 排除药物及胃肠道本身病变者 ;(3) 皮肤黏膜病变 : 表现为全身或局部皮肤红斑皮疹口腔溃疡等 ;(4) 眼 : 如结膜炎角膜溃疡巩膜炎等 ;(5) 耳 : 如耳鸣听力下降等 ;(5) 鼻 : 如鼻息肉慢性鼻窦炎等 ;(6) 关节肌肉 : 表现为关节痛肌肉酸

3 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No 痛等 ;(7) 神经系统 : 表现为单神经炎末梢神经炎精神异常等记录入院时血常规肾功能尿常规血清免疫球蛋白及补体 24 h 尿蛋白定量抗 GBM 抗体及 ANA 表达 ANCA 类型伯明翰系统性血管炎活动评分 (BVAS) 等疾病活动评分参照 2003 年伯明翰血管炎活动评分 (BVAS) [3] 根据血肌酐和估算肾小球滤过率 (egfr), 使用 CKD EPI 公式计算 2. 肾脏病理 : 肾活检标本常规进行光镜免疫荧光及电镜检查计数每个过碘酸六铵银 (PASM) 染色的组织切片中纤维素蛋白样坏死弥漫性肾小球硬化细胞性新月体以及纤维性新月体的肾小球数, 间质浸润细胞百分比, 血管病变百分比以及肉芽肿病变的形成纤维素蛋白样坏死的肾小球数定义为存在严重纤维化伴蛋白坏死物质沉积弥漫性肾小球硬化定义为 > 80% 肾小球硬化细胞性新月体定义为新月体中纤维成分 <90% 纤维性新月体定义为新月体中纤维成分 >90% [4] 间质浸润细胞定义为肾小球及肾小管周围有部分炎性细胞浸润血管病变定义为间质小动脉或小静脉管腔硬化狭窄或出血等肉芽肿病变定义为肾组织中存在肉芽组织增生 3. 治疗方案 : 诱导缓解期使用激素联合环磷酰胺 (CTX) 治疗泼尼松 1 mg kg 1 d 1,4~6 周, 病情控制后逐渐减量 ; 重症病例, 如严重的肺出血或肾脏病理表现为新月体性肾炎小血管纤维素样坏死给予甲泼尼龙冲击治疗 (0.5~1.0 g/d 3 d) 维持缓解期以小剂量糖皮质激素联合 CTX( 每 2~3 周 0.4 g 静脉推注 ) 治疗有条件者选用生物制剂 ( 利妥昔单抗 ) 治疗对危重者予以血液透析或血浆置换静脉输注丙种免疫球蛋白等治疗 4. 研究终点 : 包括主要终点 :ESRD 或死亡 ; 次要终点 : 缓解或复发 ESRD 定义为需维持性血液透析 3 个月以上或需行肾移植术缓解定义为血肌酐水平稳定或下降, 且尿红细胞 <10 个 / 高倍视野 (HPF), 且肾外受累系统病变缓解复发定义为血肌酐 24 h 尿蛋白定量较基线水平明显上升或新发肾外症状或原有肾外症状加重三统计学方法采用 SPSS 20.0 软件进行数据的统计学处理正态分布的计量资料以 x ± s 表示 ; 非正态计量资料采用 M(1/4,3/4) 表示, 计数资料采用例 (%) 表示正态分布的计量资料组间比较采用 t 检验, 非正态分布的计量资料比较采用 Kruskal Wallis 秩和检验 ; 计数资料的组间比较采用 χ 2 检验肾脏复发率的多因素分析采用 Logistic 回归分析,ESRD 和死亡的多因素分析采用 Cox 回归分析 ; 生存分析采用 Kaplan Meier 生存曲线,Log rank 检验 P<0.05 视为差异有统计学意义结果 1. 一般情况及临床特征 :2012 年 1 月 1 日至 2017 年 1 月 1 日在武汉大学人民医院住院确诊为 ANCA 相关性小血管炎肾损害患者共 68 例, 平均年龄 56 岁, 其中 60 岁以上 41 例 (60.3%), 女性患者 41 例 (60.3%) MPO ANCA 阳性者 52 例 (76.5%), PR3 ANCA 阳性者 16 例 (23.5%); 其中合并抗 GBM 抗体阳性者 2 例, 均为 MPO ANCA 阳性患者 ; 合并 ANA 阳性者 40 例 (58.8%), 其中 MPO ANCA 阳性者 34 例 (65.4%),PR3 ANCA 阳性者 6 例 (37.5%), 见表 1 AAV 患者发热水肿及体重下降等非特异性症状, 两组间差异无统计学意义 ( 均 P>0.05) 肾外受累在肺间质性病变胃肠道及神经系统病变方面, 两组间差异存在统计学意义 (P=0.023,P=0.046,P=0.016), 见表 1 两组患者在多种实验室检查方面, 如血白细胞血红蛋白补体 C3 补体 C1q IgE 24 h 尿蛋白定量血沉降钙素原 BVAS 评分 DEI 指数及 egfr, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05), 见表 1 2. 肾脏病理 : 共 19 例患者行肾活检术, 其中 16 例为 MPA,2 例为 GPA,1 例为 EGPA 有 15 例患者镜下可见节段性纤维素样坏死, 平均纤维素样坏死比例为 (47.87±21.04)%, 有 18 例患者表现为新月体形成, 平均肾组织中新月体的比例为 (47.87 ± 23.70)%, 其中细胞性新月体为 (27.07 ± 16.02)%, 纤维性新月体为 (29.58±23.66)%; 有 14 例患者表现为弥漫性球性硬化, 平均球性硬化比例为 (30.37±21.53)% PR3 ANCA 阳性者在节段性纤维素样坏死新月体细胞性新月体纤维性新月体中所占百分比高于 MPO ANCA 阳性者, 差异有统计学意义 (分别为 );MPO ANCA 阳性者在弥漫性肾小球硬化

4 732 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No.10 表 1 两组患者临床资料的比较项目年龄 ( 岁,x ± s) 女性 [ 例 (%)] 一般情况 [ 例 (%)] 发热乏力水肿体重下降口服丙硫氧嘧啶史肾外受累 [ 例 (%)] 肺间质病变皮肤黏膜胃肠道眼鼻耳关节肌肉神经系统实验室指标白细胞 ( 10 9 /L,x ± s) 血红蛋白 (g/l,x ± s) 血白蛋白 (g/l,x ± s) 血肌酐 (μmol/l) 补体 C3(g/L,x ± s) 补体 C4(g/L,x ± s) 补体 C1q(mg/L,x ± s) IgA(g/L,x ± s) IgE(g/L) IgG(g/L,x ± s) IgM(g/L,x ± s) 抗肾小球基底膜抗体阳性 [ 例 (%)] 抗核抗体阳性 [ 例 (%)] 尿红细胞 >10 个 /HPF[ 例 (%)] 24 h 尿蛋白量 (g) 血沉 (mm/h,x ± s) 降钙素原 (μg/l) C 反应蛋白 (mg/l) 估算肾小球滤过率 [ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 ] 伯明翰血管炎活动评分 (x ± s) 疾病范围指数 (x ± s) 治疗方案 [ 例 (%)] 单纯激素冲击激素冲击联合环磷酰胺激素冲击联合血浆置换其他随访时间 ( 月,x ± s) 总体 (n=68) 56.30± (60.3) 28(41.2) 55(80.9) 34(50.0) 36(52.9) 4(5.9) 38(55.9) 5(7.4) 31(45.6) 6(8.8) 9(13.2) 3(4.4) 14(20.6) 11(16.2) 8.01± ± ± (173.7,540.7) 0.80± ± ± ± (23.03,163.00) 13.87± ±0.60 2(2.9) 40(58.8) 51(75.0) 3.11(1.08,4.35) 82.50± (0.58,2.23) 13.63(5.00,88.08) 14.21(7.43,34.71) 22.28± ± (41.2) 28(41.2) 5(7.4) 7(10.3) 30.65±14.97 MPO ANCA(n=52) 53.85± (61.5) 22(42.3) 41(78.8) 27(51.9) 25(48.1) 4(7.7) 25(48.1) 3(5.8) 20(38.5) 4(7.7) 6(11.5) 2(3.8) 12(23.1) 5(9.6) 7.46± ± ± (152.5,479.5) 0.75± ± ± ± (18.5,126.0) 14.04± ±0.65 2(3.8) 34(65.4) 41(78.8) 2.36(0.90,3.66) 73.85± (0.51,2.00) 11.30(5.00,80.65) 14.21(9.43,37.03) 21.12± ± (38.5) 24(46.2) 2(3.8) 6(11.5) 32.10±14.51 注 : 除标注外, 余数据以 M(1/4,3/4) 表示 PR3 ANCA(n=16) 64.25±7.88 9(56.2) 6(37.5) 14(87.5) 7(43.8) 11(68.8) 0(0.0) 13(81.2) 2(12.5) 11(68.8) 2(12.5) 3(18.8) 1(6.2) 2(12.5) 6(37.5) 9.79± ± ± (240.5,663.5) 0.96± ± ± ± (72.03,267.0) 13.36± ±0.33 0(0.0) 6(37.5) 10(62.5) 4.41(3.23,6.11) ± (1.38,4.34) 62.09(6.77,100.50) 12.82(6.00,23.89) 26.06± ±3.05 8(50.0) 4(25.0) 3(18.8) 1(6.3) 25.94±

5 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No 表 2 两组患者病理类型比较项目纤维素样坏死 ( 例 ) 新月体 ( 例 ) 细胞性新月体 ( 例 ) 纤维性新月体 ( 例 ) 弥漫性球性硬化 ( 例 ) 肉芽肿 ( 例 ) 间质浸润细胞 ( 例 ) 血管病变 ( 例 ) 总体 (n=19) ± ± ± ± ± ± MPO ANCA(n=14) ± ± ± ± ± ± 注 :% 表示镜下某病理类型肾小球所占肾小球总数的百分比 PR3 ANCA(n=5) ± ± ± ± ± ± 表 3 随访 6 个月时血管炎肾损害复发率的影响因素分析 (Logistic 多因素分析 ) 因素蛋白酶 3 阳性 ( 是 =1, 否 =0) 年龄 65 岁 ( 是 =1, 否 =0) 肺间质病变 ( 是 =1, 否 =0) egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 ( 是 =1, 否 =0) 血红蛋白 90 g/l( 是 =1, 否 =0) 单纯激素冲击治疗 ( 是 =1, 否 =0) 激素冲击联合环磷酰胺 ( 是 =1, 否 =0) 常量 β 值标准误差值 Wald 值 OR %CI 6.639~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 中所占百分比高于 PR3 ANCA 阳性者, 差异有统计学意义 (P=0.003), 见表 2 3. 治疗方案 :PR3 ANCA 阳性者接受激素冲击的比例较 MPO ANCA 阳性者高, 但联合 CTX 治疗的比例相对较低, 组间比较差异无统计学意义 (P>0.05), 见表 1 1 例 MPO ANCA 阳性患者选择利妥昔单抗 ( 美罗华 ) 治疗,2 例 MPO ANCA 患者采用霉酚酸酯治疗,1 例 MPO ANCA 阳性患者和 2 例 PR3 ANCA 阳性患者在入院时已处于 ESRD 阶段而未使用激素及免疫抑制剂,12 例患者入院时存在明显的尿毒症症状, 其中 MPO ANCA 阳性患者 5 例,PR3 ANCA 阳性患者 7 例, 均予以临时血液透析治疗 5 例患者激素冲击治疗联合血浆置换, 其中 MPO ANCA 阳性患者只有 1 例, 其余 4 例均为 PR3 ANCA 阳性患者 4. 影响 AAV 复发的因素 : 所有患者平均随访时间 (30.65±14.97) 个月入院时有 12 例患者需要血液透析, 分别为 MPO ANCA 阳性者 7 例,PR3 ANCA 阳性者 5 例随访 6 个月时平均肾脏复发率为 52.9%,MPO ANCA 阳性者和 PR3 ANCA 阳性者的肾脏复发率分别为 46.2% 75% 以疾病复发与否作为因变量, 将表 1 中 P<0.05 的指标进行多因素 Logistic 回归分析, 结果显示,PR3 ANCA 阳性年龄 65 岁基线 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 合并肺间质病变为影响患者疾病复发的独立危险因素, 见表 3 5. 影响患者进入 ESRD 和死亡的因素 : 在随访期内有 34 例患者进入 ESRD,MPO ANCA 阳性者 22 例 (42.3%),PR3 ANCA 阳性者 12 例 (75.0%) PR3 ANCA 阳性者进展为 ESRD 的概率高于 MPO ANCA 阳性者 (P<0.05), 见图 1 在随访期内死亡 10 例,MPO ANCA 阳性者 6 例,PR3 ANCA 阳性

6 734 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No.10 者 4 例 PR3 ANCA 阳性者死亡的概率高于 MPO ANCA 阳性者 (P<0.05), 见图 2 将表 1 中 P<0.05 的指标对 ESRD 和死亡做 Cox 回归分析, 结果显示年龄 65 岁基线 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 合并肺间质病变 BVAS 评分 18 分为患者进入 ESRD 和死亡的共同危险因素, 而血红蛋白 90 g/l 和血浆白蛋白 30 g/l 为二者的独立保护因素, 见表 4 表 Log rank P 100 Log rank P 累积生存率 (%) PR3 ANCA 组 MPO ANCA 组累积生存率 (%) PR3 ANCA 组 MPO ANCA 组随访时间 ( 月 ) 图 1 两组患者肾脏生存曲线 (Kaplan Meier 生存曲线 ) 随访时间 ( 月 ) 图 2 两组患者存活率生存曲线 (Kaplan Meier 生存曲线 ) 表 4 影响患者进入 ESRD 的单因素和多因素分析 (Cox 回归分析 ) 影响因素单因素 Cox 分析多因素 Cox 分析 HR(95%CI) HR(95%CI) 蛋白酶 3 阳性年龄 65 岁血红蛋白 90 g/l 血白蛋白 30 g/l 伯明翰血管炎活动评分 18 分 C 反应蛋白 30 mg/l 合并间质性肺疾病激素冲击激素冲击联合环磷酰胺 24 h 尿蛋白量 3.5 g egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) (2.131~2.762) 2.158(1.890~2.465) 0.670(0.592~0.758) 0.787(0.698~0.886) 1.383(1.227~1.559) 1.051(0.931~1.187) 1.353(1.195~1.533) 1.460(1.295~1.646) 0.957(0.847~1.080) 0.951(0.803~1.043) 1.233(1.084~1.404) (2.775~4.010) 1.543(1.266~1.879) 0.474(0.407~0.553) 1.232(1.012~1.499) 1.322(1.092~1.601) 0.692(0.578~0.829) 1.070(0.893~1.282) 0.656(0.544~0.792) 注 : 各影响因素符合 =1, 不符合 = 表 5 影响患者死亡的单因素和多因素分析 (Cox 回归分析 ) 影响因素单因素 Cox 分析多因素 Cox 分析 HR(95%CI) HR(95%CI) 蛋白酶 3 阳性年龄 65 岁血红蛋白 90 g/l 血白蛋白 30 g/l 伯明翰血管炎活动评分 18 分 C 反应蛋白 30 mg/l 合并间质性肺疾病激素冲击激素冲击联合环磷酰胺 24 h 尿蛋白量 3.5 g egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) (1.521~2.671) 4.994(3.853~6.474) 0.255(0.195~0.334) 0.297(0.223~0.397) 4.237(2.970~6.045) 3.201(7.441~4.199) 3.123(2.229~4.376) 2.374(1.822~3.093) 0.806(0.618~1.051) (7.676~14.755) 1.786(1.380~2.312) (0.727~1.818) 2.838(1.967~4.095) 0.052(0.033~0.080) 2.847(1.812~4.473) (47.213~ ) 1.079(0.722~1.612) 0.255(0.150~0.432) 0.931(0.577~1.503) (37.077~ ) 8.379(5.499~12.768) 注 : 各影响因素符合 =1, 不符合 =

7 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No 讨论肾脏是 AAV 患者最常累及的器官, 受累率高 [5] 达 80%, 病情进展迅速, 病死率高, 预后差 ANCA 是一种以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为抗原的自身抗体, 常见的靶抗原有 MPO 和 PR3 两种, 对 AAV 肾损害的诊断分类监测疾病活动 [57] 度指导治疗及评估预后均有重要意义早期研究报道两种靶抗原所介导肾损害的临床病理特征及预后存在差异本研究人群中 MPO ANCA 阳性率高于 PR3 ANCA, 分别为 76.5% 和 23.5%, 这与既往研究相似 [1,8] 相对于 MPO ANCA 阳性者,PR3 ANCA 阳性者年龄较高既往研究未发现两组患者在年 [9] 龄方面存在差异, 平均发病年龄在 50~70 岁本研究发现两组患者在临床表现方面也存在较大差异 MPO ANCA 阳性患者基线肾功能相对较好, 而 PR3 ANCA 阳性患者肾功能相对较差肾外受累器官主要为肺部, 但 PR3 阳性组更多出现肺间质病变既往研究发现 MPO ANCA 阳性患者肺损害主要表现为间质性肺炎和肺纤维化形成 [1011], 而 PR3 ANCA 阳性患者上呼吸道感染合并肺部感染较常见, 较少表现为间质性肺炎和肺纤维化 [1112] 本研究因例数较少病情偏重, 未发现上述差异本研究发现 PR3 阳性患者具有更严重 [1316] 的神经精神症状, 与既往研究结果一致本研究显示两种 ANCA 类型均与 BVAS 呈正相关, 但 PR3 ANCA 阳性患者的 BVAS 评分更高, 疾病活动 [1718] 度更高, 与 Mahler 等的研究结果一致本研究还发现 PR3 ANCA 阳性患者循环补体 C3 及补体 C1q 水平较 MPO ANCA 阳性者更低而补体途径激活可加重血管炎肾损害, 抑制补体激活途径 [19] 可阻止 AAV 的发生或缓解其症状有研究显示血清 C3 水平降低与死亡风险呈正相关 [20], 这也与本研究结果一致两组患者病理类型上存在一定差异,MPO ANCA 阳性患者的病理改变肾小球硬化的比例较高, 且慢性化程度较重 PR3 ANCA 阳性患者在病理改变方面主要表现为纤维蛋白样坏死和新月体形成, 急性病变多见既往研究认为 MPO ANCA 阳性患者新月体比例较高和纤维化程度较 [8,22] 重, 也有研究认为其球性硬化比例较高, 慢性 [22] [8,2123] 化程度较重我们的研究结果与文献报道基本一致, 细微的差异可能在于样本量不同所致本研究显示两组患者在治疗上存在一定的差异 MPO ANCA 阳性患者主要以激素联合免疫抑制剂 (CTX) 治疗, 而 PR3 ANCA 阳性患者更多以激素冲击治疗为主, 同时辅以血浆置换治疗已有研究显示激素冲击联合血浆置换的临床疗效可能优于单纯激素冲击治疗, 并且在 ANCA 的 [24] 清除上血浆置换更具优势, 安全性更好这种治疗上的差异与病理改变的差异相一致尽管也有文献报道两组患者治疗方案无明显差异, 均以激素治疗为基础, 同时联合免疫抑制剂, 治疗效果相似 [25], 这可能是由于样本量等原因致不同研究对象病情存在差异所致本研究人群中两组患者疾病复发率也存在一定差异在随访 6 个月时 PR3 ANCA 阳性者复发率高于 MPO ANCA 阳性者, 分别为 73.7% 和 42.3%, 与既往研究结果一 [2638] 致本研究发现 PR3 阳性年龄 65 岁基线 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 和合并肺间质病变者为影响患者疾病复发的独立危险因素既往研究显示血清 ANCA 滴度较高耳鼻咽喉受累以及心血管疾病为 AAV 肾损害复发的危险因素 [2930], 与我们研究基本一致本研究显示, 两组患者进入 ESRD 的比例存在差异, 但死亡率都很低, 未发现差异年龄 65 岁基线 egfr<30 ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 合并肺间质性病变 BVAS 评分 18 分 [31] 为 ESRD 和死亡的共同危险因素 Hogan 等报道, 与 MPO ANCA 阳性患者相比,PR3 ANCA 阳性患者的死亡风险较高, 但是其肾脏存活率没有差异国内学者报道年龄 65 岁透析前心血管疾病史及透析前间质性肺炎史是影响 AAV 维持性 [32] 透析患者生存的独立危险因素, 与本研究人群进入 ESRD 和死亡的相关危险因素相似因此, 应严格掌握影响疾病复发和生存的危险因素, 提前予以干预措施, 提高长期预后本研究存在一定的局限性首先, 本研究为单中心小样本回顾性研究, 容易出现失访和数据缺失, 故未能获得较多的数据进行长期的跟踪随访其次, 本研究肾活检率较低, 未能获取更多的肾脏病理资料进行病理分型与 ANCA 水平及预后的相关性研究再次, 本研究中未呈现 ANCA

8 736 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No.10 滴度水平, 故未探讨不同滴度的 ANCA 水平与疾病的相关性此外, 临床治疗方案的选择不尽一致, 不同临床医师的治疗方案有所不同, 故未能将不同的治疗方案与两种不同靶抗原所介导的肾损害做比较分析在以后的临床研究中尚需对此类患者进行长期的跟踪随访, 探讨不同靶抗原所介导肾损害的临床特征病理类型及治疗方案, 进一步分析其对预后的影响综上所述, 本研究表明 PR3 ANCA 阳性者比 MPO ANCA 阳性者具有更严重的肾脏损害, 肾外表现也更严重, 活动性更高, 复发率更高, 预后更差可能与 PR3 ANCA 阳性者年龄更大, 合并症较多, 肺损害严重, 激素及免疫抑制剂使用率低有关参考文献 [1] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1): DOI: /art [2] Finkielman JD, Merkel PA, Schroeder D, et al. Antiproteinase 3 antineutrophil cytoplasmic antibodies and disease activity in Wegener granulomatosis.[j]. Ann Intern Med, 2007, 147(9): [3] Eisenberger U, Fakhouri F, Vanhille P, et al. ANCA negative pauci immune renal vasculitis: histology and outcome.[j]. Nephrol Dial Transplant, 2005, 20(7): DOI: /ndt/gfh830. [4] 吴海婷, 李航, 叶葳, 等. ANCA 相关性小血管炎肾脏病理分型与预后的相关性研究 [J]. 中华肾脏病杂志, 2017, 33 (5): DOI: /cma.j.issn [5] Kostianovsky A, Hauser T, Pagnoux C, et al. Alveolar haemorrhage in ANCA associated vasculitides: 80 patients' features and prognostic factors.[j]. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30(1 Suppl 70): S77 S82. [6] Bajema I M, Hagen E C, Hermans J, et al. Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA associated necrotizing glomerulonephritis[j]. Kidney Int, 1999, 56(5): DOI: /j x. [7] Franssen C, Gans R, Kallenberg C, et al. Disease spectrum of patients with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies of defined specificity: distinct differences between patients with anti proteinase 3 and anti myeloperoxidase autoantibodies[j]. J Intern Med, 1998, 244(3): [8] Hauer HA, Bajema IM, Houwelingen HCV, et al. Renal histology in ANCA associated vasculitis: Differences between [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] diagnostic and serologic subgroups[j]. Kidney Int, 2002, 61(1): DOI: /j x. Hilhorst M, Paassen PV, Tervaert JWC. Proteinase 3 ANCA Vasculitis versus Myeloperoxidase ANCA Vasculitis[J]. J Am Soc Nephrol, 2015, 26(10): DOI: /ASN Pesci A, Pavone L, Buzio C, et al. Respiratory system involvement in ANCA associated systemic vasculitides.[j]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2005, 22 Suppl 1(6): S40. Tervaert JWC, Goldschmeding R, Elema JD, et al. Autoantibodies against myeloid lysosomal enzymes in crescentic glomerulonephritis[j]. Kidney Int, 1990, 37(2): Falk RJ, Hogan S, Carey TS, et al. Clinical course of anti neutrophil cytoplasmic autoantibody associated glomerulonephritis and systemic vasculitis. The Glomerular Disease Collaborative Network[J]. Ann Intern Med, 1990, 113 (9): Suppiah R, Hadden RDM, Batra R, et al. Peripheral neuropathy in ANCA associated vasculitis: outcomes from the European Vasculitis Study Group trials[j]. Rheumatology (Oxford), 2011, 50(12): DOI: /rheumatology/ ker266. Magnus T, Melms A, Kötter I, et al. Neurological manifestations of vasculitis and primary central nervous system vasculitis[j]. Z Rheumatol, 2012, 71(71): DOI: /s Wolf J, Schmitt V, Palm F, et al. Peripheral neuropathy as initial manifestation of primary systemic vasculitides[j]. J Neurol, 2013, 260(4): DOI: /s Cattaneo L, Chierici E, Pavone L, et al. Peripheral neuropathy in Wegener's granulomatosis, Churg Strauss syndrome and microscopic polyangiitis[j]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007, 78(10): DOI: /jnnp Mahler M, Radice A, Yang W, et al. Development and performance evaluation of novel chemiluminescence assays for detection of anti PR3 and anti MPO antibodies[j]. Clin Chim Acta, 2012, 413(7 8): DOI: /j.cca 吕远帆, 帅宗文, 张铭明, 等. 髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎 132 例临床分析 [J]. 中华风湿病学杂志, 2014, 18(5): DOI: /cma.j.issn Xiao H, Schreiber A, Heeringa P, et al. Alternative complement pathway in the pathogenesis of disease mediated by anti neutrophil cytoplasmic autoantibodies[j]. Am J Pathol, 2007, 170(1): DOI: /ajpath Molad Y, Tovar A, Ofershiber S. Association of Low Serum Complement C3 with Reduced Patient and Renal Survival in

9 中华肾脏病杂志 2017 年 10 月第 33 卷第 10 期 Chin J Nephrol, October 2017, Vol. 33, No Antimyeloperoxidase Associated Small Vessel Vasculitis[J]. Vasculitis[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8(10): Nephron Clin Pract, 2014, 126(1): DOI: / DOI: /CJN [28] Walsh M, Flossmann O, Berden A, et al. Risk factors for [21] Jayne D. Update on the European Vasculitis Study Group trials relapse of antineutrophil cytoplasmic antibody associated [J]. Curr Opin Rheumatol, 2001, 13(1): vasculitis[j]. Arthritis Rheum, 2012, 64(2): DOI: [22] Hoorntje SJ. Differences between anti myeloperoxidase and /art anti proteinase 3 associated renal disease[j]. Kidney Int, 1995, [29] Stegeman CA, Tervaert JW, Sluiter WJ, et al. Association of 47(1): 193. chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher [23] Franssen CF, Stegeman CA, Oostkort WW, et al. Determinants relapse rates in Wegener granulomatosis[j]. Ann Intern Med, of renal outcome in anti myeloperoxidase associated necrotizing 1994, 120(1): crescentic glomerulonephritis[j]. J Am Soc Nephrol, 1998, [30] Kemna MJ, Damoiseaux J, Austen J, et al. ANCA as a 9(10): predictor of relapse: useful in patients with renal involvement [24] 白培进, 张勇, 李俊霞, 等. 激素冲击和联合血浆置换治 but not in patients with nonrenal disease[j]. J Am Soc Nephrol, 疗 ANCA 相关性血管炎的疗效比较 [J]. 中华肾脏病杂志, 2015, 26(3): DOI: /ASN , 31(2): DOI: /cma.j.issn [31] Hogan SL, Nachman PH, Wilkman AS, et al. Prognostic markers in patients with antineutrophil cytoplasmic [25] Langford CA. Cyclophosphamide as induction therapy for autoantibody associated microscopic polyangiitis and Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis[j]. Clin glomerulonephritis[j]. J Am Soc Nephrol, 1996, 7(1): Exp Immunol, 2011, 164 Suppl 1(s1): 31. DOI: /j.1365 [32] 郑麟, 韩飞, 谢锡绍, 等. 抗中性粒细胞胞质抗体相关性 x. 小血管炎维持性透析患者的预后及危险因素分析 [J]. 中 [26] Hilhorst M, Wilde B, Van PP, et al. Improved outcome in anti 华肾脏病杂志, 2016, 32(10): DOI: /cma.j. neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) associated issn glomerulonephritis: a 30 year follow up study[j]. Nephrol Dial Transplant, 2013, 28(2): DOI: /ndt/gfs428. ( 收稿日期 : ) [27] Joode AAED, Sanders JSF, Stegeman CA. Renal Survival in Proteinase 3 and Myeloperoxidase ANCA Associated Systemic ( 本文编辑 : 王欣 ) 读者作者编者本刊可直接用缩写的一些常用词汇本刊对以下一些大家都比较熟悉的常用词汇将允许直接用缩写, 即第一次出现时, 可以不标注中文血压 (BP) 血小板 (Plt) 干扰素 (IFN) 心电图 (ECG) 红细胞 (RBC) 白细胞 (WBC) 艾滋病 (AIDS) 血尿素氮 (BUN) 糖尿病 (DM) 血肌酐 (Scr) 舒张压 (DBP) 收缩压 (SBP) 血红蛋白 (Hb) 变异系数 (CV) 胎牛血清 (FBS) 一氧化氮 (NO) 腹膜透析 (PD) 血液透析 (HD) IgA 肾病 (IgAN) 狼疮肾炎 (LN) 白细胞介素 (IL) 糖尿病肾病 (DN) 肾病综合征 (NS) 体重指数 (BMI) 磁共振成像 (MRI) 核因子 κb(nf κb) 终末期肾病 (ESRD) 急性肾衰竭 (ARF) 慢性肾衰竭 (CRF) 重症监护病房 (ICU) 肾小球滤过率 (GFR) 心脏监护病房 (CCU) 肿瘤坏死因子 (TNF) 磷酸盐缓冲液 (PBS) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 动脉血氧分压 (PaO 2) 甲型肝炎病毒 (HAV) 乙型肝炎病毒 (HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 辅助性 T 淋巴细胞 (Th) 自然杀伤细胞 (NK 细胞 ) 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 反转录聚合酶链反应 (RT PCR) 严重急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 动脉血二氧化碳分压 (PaCO 2) 乙型肝炎病毒 e 抗原 (HBeAg) 乙型肝炎病毒 e 抗体 ( 抗 HBe) 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 乙型肝炎病毒表面抗体 ( 抗 HBs) 乙型肝炎病毒核心抗体 ( 抗 HBc)

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