中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No higher than that in ANCA - anti GBM glomerulonephritis group, but the p

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俸颗纪
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1 88 中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No.11 临床研究抗肾小球基底膜抗体阳性伴抗中性白细胞胞质抗体阳性患者的临床特征及预后分析杨娟杨光曾鸣孙彬毛慧娟王宁宁钱军赵秀芬张波邢昌赢摘要目的分析血清抗中性白细胞胞质抗体 (ANCA) 及抗肾小球基底膜抗体 (Anti GBM) 双阳性肾炎患者的临床病理特点及预后方法对 21 年至 215 年在南京医科大学第一附属医院肾内科住院确诊 Anti GBM 肾炎的 23 例患者进行血清 ANCA 检测, 对其中 7 例 ANCA 阳性患者在临床病理及预后等方面进行分析, 并与血清 ANCA 阴性 Anti GBM 肾炎患者进行比较结果 23 例 Anti GBM 肾炎患者有 7 例 (3.4%) 同时存在血清 ANCA 阳性, 其中髓过氧化物酶 ANCA(MPO ANCA) 阳性者 7 例 (1%), 蛋白酶 3 ANCA(PR3 ANCA) 阳性者 1 例 [14.3%, 该例同时合并 MPO ANCA 阳性 ] 血清 ANCA 阳性 Anti GBM 肾炎患者肉眼血尿及咯血的发生率显著高于 ANCA 阴性 Anti GBM 肾炎患者 (P<.5), 两组在发病年龄性别其他临床表现病理改变方面差异均无统计学意义, 且两组预后均较差结论 ANCA 阳性抗 GBM 肾炎患者肉眼血尿及咯血的发生率显著高于 ANCA 阴性抗 GBM 肾炎组, 但两组患者的预后均较差关键词预后 ; 肾小球基底膜 ; 抗体, 抗中性白细胞胞质 ; 新月体肾炎基金项目 : 江苏省临床医学科技专项 (BL2148) Analysis of clinical features and prognosis of anti glomerular basement membrane antibody positive patients with anti neutrophil cytoplasmic antibodies Yang Juan, Yang Guang, Zeng Ming, Sun Bin, Mao Huijuan, Wang Ningning, Qian Jun, Zhao Xiufen, Zhang Bo, Xing Changying. Department of Nephrology, Jiangsu Province Hospital, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 2129, China Corresponding author: Zhang Bo, zhangbo23@medmail.com.cn Abstract Objective To investigate the characteristics and outcome of glomerulonephritis in patients with both antineutrophil cytoplasmic antibody and anti glomerular basement membrane antibody. Methods The sera of 23 anti GBM glomerulonephritis patients were collected and were tested for ANCA respectively. Characteristics and outcome of patients with coexisting anti GBM antibody and ANCA were analyzed, and were compared with anti GBM glomerulonephritis patients without coexisting ANCA. Results Among the 23 sera with anti GBM antibody, 7 sera had coexisting ANCA (7 MPO ANCA, 1 PR3 ANCA), which represented 3.4% of the anti GBM glomerulonephritis patients. The incidence of hemoptysis and hematuria in ANCA + anti GBM glomerulonephritis group was significantly higher than that in ANCA anti GBM glomerulonephritis group (P<.5). No significant difference in age, sex, other clinical manifestations and pathological features were found between patients with and without coexisting serum ANCA. Conclusion The incidence of hemoptysis and hematuria in ANCA + anti GBM glomerulonephritis group is significantly DOI:1.376/cma.j.issn 作者单位 :2129 南京医科大学第一附属医院 ( 江苏省人民医院 ) 肾内科通信作者 : 张波, zhangbo23@medmail.com.cn

2 中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No higher than that in ANCA - anti GBM glomerulonephritis group, but the prognoses of the two groups were poor. Key words Prognosis; Glomerular basement membrane; Antibodies, antineutrophil cytoplasmic; Crescentic glomerulonephritis Fund program: Clinical Medicine Science and Technology Projects of Jiangsu Province (BL2148) 抗中性白细胞胞质抗体 (ANCA) 相关性血管炎 (AAV) 是一组系统性小血管炎, 包括肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis,gpa) 显微镜下多血管炎 (MPA) 嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) 少免疫沉积型节段坏死性新月体性肾炎 (necrotizing crescentic glomerulonephritis,ncgn) [1] ANCA 是原发性小血管炎重要的血清学诊断工具有文献报道 ANCA 可引起肿瘤坏死因子 α(tnfα) 致中性粒细胞氧化破裂及脱颗粒, 从而导致小血 [2] 管损伤抗肾小球基底膜(Anti GBM) 肾炎作为 Ⅰ 型新月体性肾炎, 其特点是 GBM 抗体直接损伤肾小球基底膜 ANCA 及 anti GBM 两种抗体均可引起新月体性肾小球肾炎, 并导致肾功能急剧恶化国外有文献报道,2%~4% Anti GBM 肾炎患者血清中可检测到 ANCA [3-5], 并将这两种抗体同时存在的肾炎定义为 Ⅳ 型新月体肾炎而此类肾炎的临床病理特征, 及其与单纯 Anti GBM 肾炎的区别与联系尚不明确本文对血清 ANCA 阳性 Anti GBM 肾炎的临床及病理特征进行分析, 并与单纯 Anti GBM 肾炎进行比较对象和方法 1. 研究对象及分组 : 选择 21 年至 215 年在南京医科大学第一附属医院肾内科住院确诊 Anti GBM 肾炎患者 23 例, 所有入选病例临床均表现为急进性肾炎综合征, 在此基础上按照血清学及免疫病理特征分为两组 :(1) 血清 ANCA 阳性 Anti GBM 肾炎组 ( 简称 ANCA + 抗 GBM 肾炎组,n= 7): 血清 Anti GBM 抗体及 ANCA 均阳性, 免疫荧光示 IgG 沿肾小球基膜呈线状沉积 ;(2) 血清 ANCA 阴性 Anti GBM 肾炎组 ( 简称 ANCA 抗 GBM 肾炎组,n=16): 血清 Anti GBM 抗体阳性,ANCA 阴性, 免疫荧光示 IgG 沿肾小球基膜呈线状沉积 2. 血清 Anti GBM 抗体及 ANCA 的检测 : 应用间接免疫荧光法 (indirect immunofluorescence,iif) 和 ELISA 法检测 ANCA ELISA 检测用的粒细胞涂片及髓过氧化物酶 (MPO) 和蛋白酶 3(PR3) 试剂均购至德国欧盟公司,Anti GBM 抗体采用 IIF 法测定 3. 数据统计与分析 : 采用回顾性分析方法对 23 例患者的一般状况临床表现就诊时肝肾功能情况肾组织新月体及其性质球性硬化毛细血管坏死间质纤维化治疗及预后等资料进行统计分析, 并将 ANCA + 抗 GBM 肾炎组与 ANCA 抗 GBM 肾炎组患者进行对比分析非正态分布计量资料采用 M(1/4,3/4) 表示, 统计学处理采用秩和检验 ; 正态分布计量资料以 x ± s 表示, 组间比较采用 t 检验, 计数资料以百分率表示, 组间比较采用 χ 2 检验采用 Kaplan Meier 方法绘制生存曲线使用 SPSS 2 统计软件,P<.5 视为差异有统计学意义结果 1. 一般情况 :ANCA + 抗 GBM 肾炎组平均发病年龄为 (63.86 ± 14.84) 岁, 男性患者占 2/7 (28.57%), 平均发病病程为 1(15,3)d;ANCA 抗 GBM 肾炎组平均发病年龄为 (59.13±15.69) 岁, 男性患者占 8/16(5.%), 平均发病病程为 1 (7.75,3)d, 两组在发病年龄 (P=.579) 性别比例 (P=.45) 及发病病程 (P=.579) 方面差异均无统计学意义 2. 临床表现 :ANCA + 抗 GBM 肾炎组咯血及肉眼血尿的发生率显著高于 ANCA - 抗 GBM 肾炎组 (P<.5), 两组患者在就诊时尿量肝肾功能血白蛋白血红蛋白及 ph 方面差异均无统计学意义 (P>.5) 从肾外损害表现看, 两组在发热咳痰异常胸部 X 线片 ( 斑片结节实变及间质改变 ) 的发生率差异亦无统计学意义见表 1 3. 病理改变的比较 : 两组均有很高的新月体

3 81 中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No.11 表 1 两组患者临床特点表 3 ANCA 阳性患者 ANCA 滴度及类型项目肉眼血尿 [ 例 (%)] ANCA + 抗 GBM 肾炎 (n=7) 5(71.43) ANCA - 抗 GBM 肾炎 (n=16) 3(18.75).26 病例编号 1 性别 / 年龄 ( 岁 ) 男 /66 GBM 38.7 MPO ANCA 92.8 PR3 ANCA h 尿蛋白量 (g) 1.1(.1,1.72) 1.(.,1.) 女 / 尿量 (ml) ± ± 女 / 血肌酐 (μmol/l) ± ± 女 / <2. 尿素氮 (mmol/l) 白蛋白 (g/l) 谷草转氨酶 (U/L) 谷丙转氨酶 (U/L) 血红蛋白 (g/l) ph 咯血 [ 例 (%)] 发热 [ 例 (%)] 咳痰 [ 例 (%)] 异常胸片 [ 例 (%)] C 反应蛋白 >2 mg/l [ 例 (%)] 19.7± ± ± ± ± ±.8 6(85.71) 6(85.71) 5(71.42) 17.37± ± ± ± ± ±.4 1(6.25) 8(5.) 8(5.) 9(56.25) 9(56.25) 注 : 异常胸部 X 线片 : 阴影结节实变及间质改变 ; 数据形式除已注明外, 正态分布数据以 x ± s 表示, 非正态数据以 M(1/4,3/4) 表示形成率, 且均以细胞性新月体形成为主, 纤维性新月体少见, 组间差异无统计学意义 (P>.5); ANCA + 抗 GBM 肾炎组球性硬化的发生率高于 ANCA - 抗 GBM 肾炎组, 但差异无统计学意义 (P>.5); 此外两组在毛细血管坏死毛细血管基底膜增厚包曼囊粘连间质弥漫炎性细胞浸润间质纤维化的发生率上差异均无统计学意义 5 女 / >2. <2. 6 男 / <2. 7 女 / > 注 :GBM 滴度 >2 RU/ml 为阳性,MPO 滴度 >2 RU/ml 为阳性,PR3 滴度 >2 RU/ml 为阳性 (P>.5) 见表 2 4. ANCA 的类型及滴度 :23 例抗 GBM 肾炎组患者中 7 例 (3.4%) 同时存在血清 ANCA 阳性, 其中髓过氧化物酶 ANCA(MPO ANCA) 阳性 7 例 (1%), 蛋白酶 3 ANCA(PR3 ANCA) 阳性 1 例 (14.3%, 该例同时合并 MPO ANCA 阳性 ), 见表 3 5. 治疗及预后的比较 :ANCA + 抗 GBM 肾炎组及 ANCA - 抗 GBM 肾炎组两组患者起初予以甲泼尼龙 5 mg 3 d 冲击治疗, 环磷酰胺.6 g 1 次免疫抑制, 加以血浆置换 3~5 次, 后予以 1 mg kg -1 d -1 甲泼尼龙维持性治疗未摆脱透析患者在进入透析之后仍继续予以小剂量泼尼松维持治疗 ANCA + 抗 GBM 肾炎组及 ANCA - 抗 GBM 肾炎组采用血浆置换的分别为 6 例和 13 例经治疗后, 两组 1 年后摆脱透析例数分别为 2 例 (28.6%) 和 5 例 (31.3%), 两组 1 年后的生存例数表 2 两组患者肾活检病理结果比较项目 ANCA + - 抗 GBM 肾炎组 (n=6) ANCA - - 抗 GBM 肾炎组 (n=7) 新月体 (%) 51.65± ± 细胞性 (%) 5.± ± 细胞纤维 (%) 35.43± ± 纤维性 (%) 18.43± 球性硬化 (%) 41.79± ± 毛细血管坏死 [ 例 (%)] (.) 1(14.29) 毛细血管基底膜增厚 [ 例 (%)] 1(16.67) 1(14.29) 包曼囊粘连 [ 例 (%)] 3(5.) 间质弥漫炎性细胞浸润 [ 例 (%)] 4(66.67) 5(71.43) 间质纤维化 [ 例 (%)] 1(16.67) 3(42.86).486 注 : 数据形式除已注明外, 正态分布数据以 x ± s 表示, 非正态数据以 M(1/4,3/4) 表示

4 中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No 表 4 两组人与肾存活比较项目 ANCA + - 抗 GBM ANCA 抗 GBM 肾炎组 (n=7) 肾炎组 (n=16) 1 年存活 ( 人 ) 1 年存活 ( 肾 ) 注 :1 年存活 ( 人 ) 指 1 年后患者仍生存 ;1 年存活 ( 肾 ) 指患者摆脱透析累积生存率 (%) 累积生存率 (%) ANCA + 抗 GBM 肾炎组 ANCA - 抗 GBM 肾炎组 ANCA + 抗 GBM 肾炎组删失 ANCA - 抗 GBM 肾炎组删失随访时间 ( 月 ) 图 1 肾的 1 年生存曲线 ANCA + 抗 GBM 肾炎组 ANCA - 抗 GBM 肾炎组 ANCA + 抗 GBM 肾炎组删失 ANCA - 抗 GBM 肾炎组删失随访时间 ( 月 ) 图 2 人的 1 年生存曲线分别是 3 例 (42.9%) 和 12 例 (75.%);ANCA + 抗 GBM 肾炎组及 ANCA 抗 GBM 肾炎组在摆脱透析及生存率方面差异均无统计学意义, 见表 4, 图 1, 图 2 讨本研究表明,23 例 Anti GBM 肾炎患者中, 同时存在 ANCA 阳性的患者 7 例,GBM 及 ANCA 两种抗体双阳性者占 Anti GBM 肾炎的 3.4%, 这与国外文献报道的 Anti GBM 肾炎患者的血清 [6-9] ANCA 阳性率为 21.3%~3.4% 相一致 Short 等报道 Anti GBM 肾炎患者中血清论 ANCA 阳性者占 21.3%, 而在这之中 MPO ANCA 阳性者 73.5%,PR3 ANCA 阳性者 8.8%, 本组 MPO ANCA 阳性者高达 1%,PR3 ANCA 阳性者 14.3% ( 该例同时合并 MPO ANCA 阳性 ), 分析其原因可能与目前血清 ANCA 的检测技术较 2 世纪 9 年代有了明显的改进有关以上资料均显示血清 ANCA 阳性 Anti GBM 肾炎患者 ANCA 靶抗原以 MPO 多见本研究 ANCA + 抗 GBM 肾炎组患者平均年龄较 ANCA [1] 抗 GBM 肾炎组年龄大, 这与 Chen 等学者报道一致 ANCA + 抗 GBM 肾炎组咯血及肉眼血尿的发生率显著高于 ANCA - 抗 GBM 肾炎 [11] [1] 组, 这与刘娜等 Chen 等报道的 ANCA + 抗 GBM 肾炎患者肾外表现较多相一致进一步分析两组患者的临床和病理特征, 他们临床上均表现为严重的急进性肾炎综合征, 以急进性肾衰竭最突出, 多于短期内即需要肾脏替代治疗, 病理上都有较多的细胞性新月体及包曼囊壁粘连国外报道在部分 ANCA + 抗 GBM 肾炎患者可出现毛细血管襻纤维素样坏死及肉芽肿, 但本研究 6 例肾活检标本光镜检查均未发现肾小球毛细血管襻纤维素样坏死, 这可能与本研究病例数少有关国内外研究对 ANCA + 抗 GBM 肾炎组患者预后的报道结果不一,Srivastava 等报道 ANCA + 抗 GBM 肾炎组预后较单纯抗 GBM 肾炎组差, 与 [13-15] Srivastava 等结论相一致的还有几篇文献 [16] 而 Segelmark 等曾报道 ANCA + 抗 GBM 肾炎组的治疗效果及预后均较 ANCA 抗 GBM 肾炎组好本研究中 ANCA + 抗 GBM 肾炎及 ANCA 抗 GBM 肾炎两组患者的治疗反应均较差, 预后不好, 随访 1 年后, 两组需要维持透析者分别为 71.4% 和 68.8% 两组 1 年后的生存例数分别为 3 例 (42.9%) 和 12 例 (75.%), 两组之间差异无统计学意义, 这可能由于本组 7 例 ANCA + 抗 GBM 肾炎就诊时有 5 例血肌酐已大于 5 μmol/l 及存在少尿无尿状态, 肾功能已受到严重损伤, 即使经过积极免疫抑制及血浆置换治疗, 最终仍无法摆脱透析, 故早期明确诊断积极治疗是改善预后的关键 GBM 及 ANCA 两种抗体同时阳性的机制尚不清楚, 由于 GBM MPO PR3 三种抗原结构不存在同源性, 不支持 Anti GBM 及 ANCA 存在交叉反应

5 812 中华肾脏病杂志 216 年 11 月第 32 卷第 11 期 Chin J Nephrol, November 216, Vol. 32, No.11 有研究表明在疾病初发且 GBM 抗体尚未能检测到时便能检测到低滴度的 ANCA 目前大多数学者认为可能与 ANCA 引起小血管壁损害, 暴露了 GBM 抗原, 导致 Anti GBM 的产生有关亦有资料显示 Anti GBM 阳性患者不论是否合并 ANCA, 其 Anti GBM 的靶抗原是一致的, 均为 Ⅳ 型胶原 α3 链的 NC1 区有假说称 ANCA 能够抑制细胞内的蛋白水解酶, 这种蛋白水解酶抑制 α3 链的 NC1 区的表达及 GBM 抗体的产生综上所述, 本研究显示 Anti GBM 肾炎中, ANCA 阳性者并不少见, 其中 MPO ANCA 占绝大多数,ANCA + 抗 GBM 肾炎组及 ANCA - 抗 GBM 肾炎组患者预后均较差,ANCA 似乎并未在 GBM 肾炎中起到积极作用本研究是小样本回顾性研究, 肾活检的资料较少, 预后随访时间不够长, 以后尚需要进行此类患者的跟踪研究, 以探讨免疫抑制治疗方案对患者预后的影响 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 参考文献 Gross WL, Csernok E, Helmchen U. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies, autoantigens, and systemic vasculitis[j]. APMIS, 1995, 13(2): Falk RJ, Terrell RS, Charles LA, et al. Anti neutrophil cytoplasmic autoantibodies induce neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 199, 87(11): Kalluri R, Meyers K, Mogyorosi A, et al. Goodpasture syndrome involving overlap with Wegener's granulomatosis and anti glomerular basement membrane disease[j]. J Am Soc Nephrol, 1997, 8(11): O'Donoghue DJ, Short CD, Brenchley PE, et al. Sequential development of systemic vasculitis with anti neutrophil cytoplasmic antibodies complicating anti glomerular basement membrane disease[j]. Clin Nephrol, 1989, 32(6): Peces R, Rodríguez M, Pobes A, et al. Sequential development of pulmonary hemorrhage with MPO ANCA complicating anti glomerular basement membrane antibody mediated glomerulonephritis[j]. Am J Kidney Dis, 2, 35(5): Jayne DR, Marshall PD, Jones SJ, et al. Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis[j]. Kidney Int, 199, 37(3): [9] [1] [11] [13] [14] [15] [16] Hellmark T, Niles JL, Collins AB, et al. Comparison of anti GBM antibodies in sera with or without ANCA[J]. J Am Soc Nephrol, 1997, 8(3): Short AK, Esnault VL, Lockwood CM. Anti neutrophil cytoplasm antibodies and anti glomerular basement membrane antibodies: two coexisting distinct autoreactivities detectable in patients with rapidly progressive glomerulonephritis[j]. Am J Kidney Dis, 1995, 26(3): Weber MF, Andrassy K, Pullig O, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and antiglomerular basement membrane antibodies in Goodpasture's syndrome and in Wegener's granulomatosis[j]. J Am Soc Nephrol, 1992, 2(7): Chen S, Tang Z, Xiang H, et al. Etiology and Outcome of Crescentic Glomerulonephritis From a Single Center in China: A 1 Year Review[J]. Am J Kidney Dis, 216, 67(3): DOI: 1.153/j.ajkd 刘娜, 赵明辉, 章友康. 抗肾小球基底膜抗体伴抗中性粒细胞胞浆抗体阳性肾炎 ( 四例报告及文献复习 )[J]. 中华肾脏病杂志, 1999, (4): 252. DOI: 1.376/j.issn: Srivastava A, Rao GK, Segal PE, et al. Characteristics and outcome of crescentic glomerulonephritis in patients with both antineutrophil cytoplasmic antibody and anti glomerular basement membrane antibody[j]. Clin Rheumatol, 213, 32(9): DOI: 1.17/s Levy JB, Hammad T, Coulthart A, et al. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti GBM antibodies[j]. Kidney Int, 24, 66(4): DOI: /j x. Rutgers A, Slot M, van Paassen P, et al. Coexistence of anti glomerular basement membrane antibodies and myeloperoxidase ANCAs in crescentic glomerulonephritis[j]. Am J Kidney Dis, 25, 46(2): DOI: 1.153/j. ajkd Zhao J, Yang R, Cui Z, et al. Characteristics and outcome of Chinese patients with both antineutrophil cytoplasmic antibody and antiglomerular basement membrane antibodies[j]. Nephron Clin Pract, 27, 17(2): c56 c62. DOI: /1783. Segelmark M, Hellmark T, Wieslander J. The prognostic significance in Goodpasture's disease of specificity, titre and affinity of anti glomerular basement membrane antibodies[j]. Nephron Clin Pract, 23, 94(3): c59 c68. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 杨克魁 )

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