402 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 尸检发现普遍存在肾小球毛细血管袢纤维素样坏死及新月体形成, 进而率先提出了结

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秋蠡尤
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1 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun doi: j.issn 专家笔谈抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治策略夏正坤周青山高远赋樊忠民南京军区南京总医院 ( 江苏南京 ) 摘要 : 抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征, 同时累及多种脏器的免疫性疾病, 包括显微镜下型多血管炎 (MPA) 肉芽肿性多血管炎 (GPA) 及嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA) 由于其临床表现复杂繁琐且缺乏特异性, 不易早期诊断近年来, 本类疾病在诊断和治疗方面取得了一些新的进展, 文章就此进行相关阐述关键词 : 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎 ; 诊断 ; 治疗 The strategy of diagnosis and treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis XIA Zhengkun, ZHOU Qingshan, GAO Yuanfu, FAN Zhongmin (Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command, Nanjing , Jiangsu, China) Abstract: Anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis (ANCA) is an autoimmune disease with multi organ involvement characterized by vascular wall inflammation and fibrinoid necrosis, including microscopic polyangitis (MPA), granuloma polyangitis (GPA), and eosinophilic granuloma polyangitis (EGPA). Because its clinical manifestations are complicated and non-specific, it is difficult to make early diagnose. In recent years, some new progress has been made in diagnosis and treatment of this disease. The article will review the related information. Key words: anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis; diagnosis; treatment 抗中性粒细胞胞浆抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,anca) 相关性血管炎 (AAV) 是一类多系统受累的免疫性疾病, 中老年人发病率高, 儿童偶见, 常具有起病急进展快病死率高的特点因在原发性小血管炎中 ANCA 的检出率高因而称之为 AAV 既往 AAV 包括 3 种疾病, 分别为微型多血管炎 Wegener 肉芽肿及 Churg-Strauss 综合征在 2012 年 Chapel Hill 共识会上重新命名, 依次更改为显微镜下型多血管炎 (MPA) 肉芽肿性多血管炎 (GPA) 及嗜酸性肉芽肿性多血管炎 (EGPA) AAV 可同时引起肾肺皮肤五官神经系统等多器官损伤, 其中肾脏急性损伤肺出血等是威胁患者生命的主要因素, 故早期诊断及合理治疗可提高患者生存概率 AAV 属于系统性血管炎类疾病中的小血管炎, 病理学以毛细血管静脉及细动脉炎症和坏死为主要病变特点年发病率为 (10 ~ 20)/100 万 [1], 其发病率常依地域不同而异, 在欧洲 GPA 比 MPA 发病率高, 而日本则相反欧洲一组数据表明,MPA 与 GPA 患者发病数量自北向南呈逐渐递增趋势中国与日本纬度相近, 推断我国 MPA 的发病率较高 ANCA 是三种小血管炎重要的血清学诊断指标, 是一组因机体 B 细胞被异常激活后产生的自身抗体, 以体内中性粒细胞和单核细胞为靶抗原造成全身多系统损害中性粒细胞及单核细胞中的多种胞质成分均可成为 ANCA 的靶抗原, 其中最常见的是蛋白酶 3(PR3) 和髓过氧化物酶 (MPO) 近年来, 体内外实验研究表明,ANCA 是参与 AAV 发病的必要因素, 抗体与细胞表面抗原的相互作用引起了细胞活化和炎症反应, 最终导致血管壁及周围组织坏死性改变 1 命名与分类早在 1866 年,Kussmaul 等首次报道了以血管炎症为特征的疾病, 并将其命名为结节性多动脉炎此后经过大量研究探索逐步认识了多种临床和组织学特点不同的坏死性血管炎, 并进一步完善了分类体系 1948 年 Davson 等对结节性多动脉炎尿毒症患者基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (No )

001 专家笔谈抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎诊治策略夏正坤周青山高远赋樊忠民南京军区南京总医院 ( 江苏南京 210002) 摘要 : 抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征, 同时

2 402 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 尸检发现普遍存在肾小球毛细血管袢纤维素样坏死及新月体形成, 进而率先提出了结节性多动脉炎存在微型的病理类型,1994 年国际血管炎命名大会以微型多血管炎 (MPA) 取代微型多动脉炎 1931 年 Klinger 等首先报告了 1 例严重肾小球肾炎伴鼻窦炎和鼻窦壁破坏以及脾脏肉芽肿的患者 1936 年德国学者 Wegener 报道了 3 例相似病例, 对该病进行首次详细描述故命名该病为 Wegener 肉芽肿 (WG) Churg 和 Strauss 报道了结节性多动脉炎的另一种类型, 最早被命名为 Churg-Strauss 综合征 2000 年,Watts 等提出由于以上三者病变主要累及小血管, 肾脏损害发生率和血清 ANCA 阳性率高, 故将其统称为 ANCA 相关性血管炎 (AAV) 在 2012 年 Chapel-Hill( 美国 ) 共识会上对系统性血管炎的命名进行了进一步的修改 [2] 其中 AAV 归属于小血管炎, 并依次命名为 MPA GPA 及 EGPA 根据目前 AAV 的定义, 主要表现为小血管坏死性改变, 且与 MPO PR3 两种抗体密切相关 MPA 患者多种器官组织的小血管壁发生炎症反应, 尤其在肾脏和肺, 而 GPA EGPA 主要表现为血管外组织的坏死性肉芽肿形成, 如上下呼吸道坏死性肾小球肾炎在 AAV 患者中很常见, 尤其在 MPA 患者中发生率极高 [3] Lionaki 等在对 502 名 AAV 患者临床研究发现, ANCA 的特异性对疾病的复发有重要预测价值, 如 PR3-ANCA 阳性患者的复发风险是 MPO-ANCA 阳性患者的 2 倍, 但其特异性并不能预测标准治疗方案对疾病本身是否有效或发生终末期肾脏病而死亡的风险概率有何不同因此提示 ANCA 的特异性可以作为一种很有价值的分类方法, 比如 PR3-ANCA 相关性血管炎和 MPO-ANCA 相关性血管炎, 尽管临床中对于不能检出 ANCA 的患者, 该命名方法也许并不合适一项来自法国血管炎研究小组和欧洲血管炎协会 673 例 AAV 患者 ( GPA 59%,MPA 41% ) 的 meta 分析发现, 所有患者的病情可分为 5 种情况, 即 PR3- ANCA 阳性伴随肾脏损伤 (40% ) PR3-ANCA 阴性伴随肾脏损伤 (32%) 无肾脏受累 (12%) 有心脏受累 ( 9%) 或胃肠受累 (7%) [4] 5 种患者疾病的复发率及病死率各不相同, 无肾脏受累组主要由 GPA 患者构成, 其病死率最低而复发率最高, 将无肾脏受累组作为对照组, 有肾脏受累的两组患者比对照组复发率降低 2 ~ 4 倍, 而其中 PR3-ANCA 阴性的肾脏受累患者病死率明显升高 ; 另外, 有心脏受累患者的病死率及复发率较高, 往往预后不良因此, 临床中关于 AAV 患者的分类可以基于是否有肾脏受累或者自身抗体阳性与否或者累及的组织器官不同而进行, 这种方法也许可以对疾病进行更有层次的分类 2 临床表现及诊断尽管 AAV 的发现已有近 2 个世纪的历史, 但由于其发病机制复杂, 临床表现多样, 各类型血管炎临床症状及病理变化相互重叠, 故诊断存在一定的难度, 迄今为止并没有一个很理想的诊断标准由于 AAV 可累及全身多个器官和组织, 故当患者出现症状不典型且多样化的表现时, 如发热关节痛上下呼吸道症状及肾脏或其他器官同时损伤等, 要高度怀疑本病的可能虽然不同类型的血管炎可有相同的临床表现, 但其各自又有着独特的特征, 临床诊断时需根据组织活检 ANCA 类型等实验室检查方法综合判断 AAV 的具体类型 2.1 显微镜下型多血管炎 MPA 往往起病隐匿, 其与 GPA 更容易造成肾脏受累, 二者均以急性肾炎综合征和慢性肾衰竭为主由于临床中部分患者表现仅局限于肾脏损害, 病情迁延, 不易及早诊断, 因而临床确诊时患者往往已是慢性或终末期肾衰竭除肾脏外,MPA 还可累及肺脏, 常表现为肺间质弥漫性浸润, 造成弥漫性肺泡出血, 而 GPA 与 EGPA 少见, 大部分患者可出现咯血等表现其他可见胃肠道神经系统病变临床组织病理检查见小血管的坏死性血管炎, 无肉芽肿形成, 抗体以 MPO-ANCA 阳性多见 2.2 肉芽肿性多血管炎 GPA 有 80% ~ 90% 可累及肾脏, 表现为坏死性肾炎伴新月体形成, 与 MPA 不同,GPA 常常引起上下呼吸道的肉芽肿伴坏死性血管炎改变, 其肺部受累率常高于 MPA, 表现为孤立或多发性结节伴空洞形成, 严重者也可造成咯血组织活检于各组织血管内外可见肉芽肿浸润, 而肾脏活检肉芽肿病变罕见临床中也有无肾脏受累的 GPA 患者, 即局限性 GPA, 病变常仅涉及眼耳鼻喉等部位, 可达 25%, 此种类型的 GPA 诊断更加困难, 往往只有通过组织活检或肿块切除术后才可诊断抗体以 PR3-ANCA 阳性更常见 2.3 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 EGPA 有 30% ~ 45% 累及肾脏, 发生率远不如 MPA 及 GPA, 其肾损害相对较轻, 但也可出现肾衰竭和新月体形成 EGPA 皮肤损害发生率较高, 可有多种类型的皮疹表现 EGPA 最典型且不同于 GPA 及 MPA 的临床表现是大多数患者有哮喘发生, 同时伴嗜酸性粒细胞增多 (> 10%), 也常常引起上下呼吸道的肉

严重肾小球肾炎伴鼻窦炎和鼻窦壁破坏以及脾脏肉芽肿的患者 1936 年德国学者 Wegener 报道了 3 例相似病例, 对该病进行首次详细描述故命名该病为 Wegener 肉芽肿 (WG) Churg 和 Strauss 报道了结节性多动脉炎的另一种类型, 最

3 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 芽肿伴坏死性血管炎改变此外,EGPA 与 GPA 在神经系统方面的损伤较 MPA 更为常见,EGPA 对心脏的损害往往高于 GPA 及 MPA 各种组织活检常有大量嗜酸细胞浸润抗体以 MPO-ANCA 阳性更常见根据既往风湿病学会制定的标准, 三种类型 AAV 的诊断要点见表 1 肾脏为 AAV 最常受累也是可造成严重后果的器官, 三者肾组织免疫学检查均提示无或寡免疫复合物沉积, 近年来也有报道显示部分 AAV 患者有免疫沉积, 与经典的无或寡免疫沉积相比其临床表现往往更重且预后不良类型 MPA 3 病情活动和预后评估表 1 三种类型 AAV 诊断标准诊断要点 1 肾活检示小血管的坏死性血管炎和 / 或无明显免疫沉积的肾小球肾炎 ;2 呼吸系统无肉芽肿炎症 ;3 多个脏器受累符合 2 条或以上可诊断 GPA 1 鼻或口腔出现痛或无痛性溃疡 ;2 胸部影像学异常 : 结节浸润或空洞 ;3 血尿 : 红细胞 > 5/HP 或见红细胞管型 ;4 组织活检 : 动脉小动脉壁内血管周围血管外区域肉芽肿浸润符合 2 条或以上可诊断 EGPA 1 哮喘 : 发作时可闻及哮鸣音 ;2 副鼻窦异常 : 急慢性副鼻窦炎, 副鼻窦压痛, 或影像学提示副鼻窦混浊 ;3 单神经病变多发性单神经病变或多神经病变 ; 4 X 线表现为非固定的肺部浸润 ;5 外周血嗜酸性粒细胞增多 (>10%) 符合 3 条或以上可诊断目前国际公认的判断血管炎病情活动的指标是 BVAS 评分系统, 又叫伯明翰血管炎活动指数评分其对一般情况皮肤表现皮肤黏膜耳鼻喉呼吸系统心血管系统消化系统泌尿系统神经系统九大系统器官临床改变进行评分, 较高的 BVAS 评分反映了疾病的病情活动及严重性, 也标志着疾病的预后不良大量的体内外实验已揭示 ANCA 可直接参与 AAV 的发病, 其对 AAV 患者病情复发有重要的预测价值一项对 87 例 AAV 患者的研究发现, 应用免疫抑制剂治疗的第 18 月和 24 月,c-ANCA 阳性患者在随访 5 年里疾病复发风险分别提高了 2.7 倍和 4.6 倍 [5] 因 ANCA 滴度高低与病情活动的相关性尚未被充分证实, 所以临床应用免疫抑制剂治疗 AAV 患者时不能单纯依赖于 ANCA 滴度增减评估治疗效果研究表明, 约有 7.5%ANCA 阳性患者体内存在抗肾小球基底膜抗体, 这其中 P-ANCA 与抗肾小球基底膜抗体同时阳性者临床表现更严重, 预后不良, 且使用免疫抑制剂和血液透析效果欠佳 [6] [7] 对累及肾脏的 AAV 的患者,Berden 等提出了 AAV 4 种病理分型对判断预后有重要价值, 包括 C 型 ( 新月体型, 细胞性新月体 50% ) S 型 ( 硬化型, 肾小球球性硬化 50% ) F 型 ( 局灶型, 肾小球正常 50% ) M 型 ( 混合型, 除外以上 3 种类型 ), 其中 F [8] 型预后最好,S 型最差 Hilhorst 等指出在 C 型和 M 型患者中, 正常肾小球比例高者肾脏生存率预后好有研究对 99 例伴肺间质纤维化的 AAV 患者分析显示, 主要死亡原因是肺间质纤维化和 / 或呼吸衰竭, 即使 AAV 非活动期, 间质性肺病仍可进展为间质纤维化, 影响肺功能而增加病死率 [9] 总之, 进展的肾脏病高龄低血红蛋白水平疾病活动器官损伤是 AAV 患者死亡的重要预警项目 [10] 4 治疗确诊的 AAV 患者若未经过有效治疗常常在 2 年内死亡, 激素和环磷酰胺等免疫抑制剂的使用大大延长了患者的生存时间, 随着免疫抑制剂应用于 AAV 的治疗, 其 5 年生存率可达 70% ~ 90%, 但其病死率仍较高, 并且由于治疗带来的并发症增加了与疾病本身无关危险的发生所以追寻新的更加有效且不良反应少的治疗方案仍是临床工作者努力的方向 AAV 的治疗包括诱导缓解 ( 一般为 3 ~ 6 个月 ) 和维持缓解 ( 通常持续 2 年或终身服药 ) 两个阶段 4.1 诱导缓解激素联合环磷酰胺激素联合环磷酰胺是目前被广为接受的标准诱导缓解方案, 也是目前公认且循证医学证据最充分的治疗方案, 能使 90% 以上患者临床症状显著缓解环磷酰胺可口服, 剂量 1 ~ 3 mg/ (kg d),bid, 持续 3 ~ 6 个月, 或者静脉冲击, 常用 0.6 ~ 1.0 g/m 2, 每月 1 次, 连续 6 个月, 其后维持治疗为每 2 ~ 3 个月 1 次, 整个疗程 1.5 ~ 2 年酯酸泼尼松片口服 0.5 ~ 1.0 mg/(kg d),4 ~ 6 周, 病情控制后可逐渐减量, 治疗时间应达到 1.5 ~ 2 年合并急进性肾小球肾炎肺出血等危重者可先行甲基泼尼松龙静脉冲击治疗, 每日 1 次, 每次剂量不超过 mg, 连续 3 次为 1 个疗程, 可冲击 2 3 个疗程对于老年人及肾功能不全的患者环磷酰胺应适 [11] 当减量 Harper 等的前期研究报道 CTX 口服和静脉冲击两种方法在疾病诱导缓解方面疗效相当 ; 而其后续研究表明 CTX 静脉冲击有更高的复发风险, 但静脉冲击的潜在优点是总累积量小 (8.2 g), 相比于口服 (15.9 g) 有较低的白细胞减少风险和性腺抑制等不良反应发生率 [12] 甲氨蝶呤 De Groot 等研究表明甲氨蝶呤

准, 三种类型 AAV 的诊断要点见表 1 肾脏为 AAV 最常受累也是可造成严重后果的器官, 三者肾组织免疫学检查均提示无或寡免疫复合物沉积, 近年来也有报道显示部分 AAV 患者有免疫沉积, 与经典的无或寡免疫沉积相比其临床表现往

4 404 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 每周 25 mg 口服与 CTX 口服疗效相当, 但在肺脏受累的 GPA 患者中疗效较差, 且甲氨蝶呤可导致白细胞减少肝损伤及较高的疾病复发风险吗替麦考酚酯 (MMF) 作为一种独特的免疫抑制剂, 现已证明与环磷酰胺相比,MMF 治疗 AAV 有更高的诱导缓解率和改善肾功能的作用 [13] 一般剂量 [14] 为 1.5 ~ 2 g/d,bid 陈樱花等观察 MMF 治疗 AAV 伴肾损害的远期预后发现,5 年人存活率为 93.2%, 肾存活率达 83%, 显著高于既往经典治疗的存活率 MMF 是一种选择性嘌呤代谢抑制药物, 可同时抑制淋巴细胞内皮细胞增生及细胞黏附分子的合成等, 具有保护血管内皮细胞, 从而治疗血管性病变的作用 [15] 新近研究表明,MMF 可抑制自然杀伤细胞的产生 [16], 而自然杀伤细胞与导致 AAV 复发的 TOLL 样受体数目的增多有密切关系,MMF 对自然杀伤细胞的抑制作用强于环孢菌素他克莫司和甲氨蝶呤利妥昔单抗 (RTX) RTX 在 AAV 患者诱导缓解中的确切疗效已被大量临床研究证实一项多中心随机双盲的 RAVE 研究发现,197 例有重要脏器受累的严重 AAV 患者均使用激素, 同时分别以 RTX( 每周 375 mg/m 2, 共 4 周 ) 和口服 CTX 治疗, 在达到试验终点时 RTX 组有效率为 64%, 而 CTX 有效率为 53%, 表明应用 RTX 和环磷酰胺在严重的 AAV 患者中其有效性无明显差异 [17] 而该后续研究表明,AAV 复发患者再次诱导缓解在到达主要终点时 RTX 有效率为 67%, 而环磷酰胺有效率为 42%, 表明 RTX 治疗复发性 AAV 比环磷酰胺更有效在 12 月时 RTX 治疗组有 48% 的患者仍持续缓解, 而 CTX-AZA 组为 39%, 在 18 月时分别为 39% 和 33%, 可见, 在维持疾病缓解方面,RTX 在 12 月时优于 CTX, 而在 18 月时无明显差异同时, 该研究表明两组不良事件的发生率也无明显差异此外, 多数回顾性研究表明, 对传统诱导方案耐药的 AAV 患者 RTX 也有较好的疗效最近欧洲血管炎研究组 (FVSG) 对 RTX 用于诱导和维持 AAV 缓解提出以下建议 :1RTX 和传统诱导方案有同样疗效, 也可用作 AAV 的诱导缓解治疗 ;2 对于育龄期妇女的治疗优先考虑 RTX, 特别是 30 岁以上的患者, 要考虑到环磷酰胺带来的性腺损伤 ;3 RTX 不适用于作为有肉芽肿性病变的一线治疗, 如眼眶炎性假瘤耳鼻喉方面的临床表现以及气管和支气管的狭窄 ;4 对于已经使用过一个周期环磷酰胺治疗复发的患者 RTX 更适合应用 ;5 对于应用静脉冲击环磷酰胺失败或不能耐受以及出现过 CTX 不良反应 ( 如出血性膀胱炎 ) 的患者建议应用 RTX ;6 RTX 除可与激素联用外不可与其他免疫抑制剂联用 ;7 RTX 可用于维持治疗 [18] 4.2 维持缓解进入维持缓解期激素应逐渐减量至停服, 环磷酰胺可以用其他免疫抑制剂替代治疗, 如硫唑嘌呤甲氨蝶呤来氟米特或霉酚酸酯等硫唑嘌呤欧洲血管炎研究小组进行的 CYCAZAREM 研究已证实,AAV 患者进入维持缓解后可以用硫唑嘌呤替代环磷酰胺治疗, 这项研究发现,155 名诱导缓解成功的 AAV 患者随机接受 CTX 1.5 mg/(kg d) 口服或硫唑嘌呤 2 mg/(kg d) 口服治疗, 随访 18 个月时两组患者的复发率无显著差异 [19] 甲氨蝶呤 WEGENT 研究发现, 甲氨蝶呤和硫唑嘌呤在 AAV 患者维持缓解上疗效相当 [20], 所以甲氨蝶呤可以用作替代不能耐受硫唑嘌呤的肾功能正常的患者 Kallenberg [21] 对比甲氨蝶呤与硫唑嘌呤用于维持缓解治疗也发现两组复发率无明显差异, 且甲氨蝶呤组的不良反应更少但也有不少临床研究提示其复发率较硫唑嘌呤高, 因此仍然需要大样本的临床资料研究分析其有效性及安全性 [22] 吗替麦考酚酯早年国外 Nowack 等研究表明,MMF 在 AAV 患者维持缓解中随访 15 个月, 只有 1 例复发, 提示 MMF 安全有效而近年 IMPROVE 研究表明, 维持缓解期吗替麦考酚酯较硫唑嘌呤复发风险高, 复发时间早 [23] 来氟米特其用于 AAV 维持缓解期治疗的疗效尚不确定, 有研究表明来氟米特的治疗可增加临床不良事件的发生率另外, 复方新诺明每周 3 次, 每次剂量 960 mg 可以预防肺孢子菌感染以减少系统性血管炎的复发对于威胁生命的肺出血重症原发性小血管炎和肾功能急剧恶化的坏死性新月体性肾炎可使用血浆置换方法大剂量免疫球蛋白静脉滴注可以不同程度地控制免疫炎症反应其他治疗还有使用阿达木单抗英利昔单抗等生物制剂及抗感染治疗特异性免疫吸附等, 但其疗效还有待大规模临床研究验证综上,ANCA 相关性血管炎的诊断与治疗仍是目前临床医师需要面对的巨大挑战, 病情活动预后的指标以及疾病分类方法仍待商榷, 传统免疫抑制剂的治疗虽然可使绝大多数 AAV 患者临床上获得缓解, 但对于传统方案耐药或者不能耐受以及复发的患者仍然需要新的有效方案新近研究发现, 生物制剂可能在疗效和安全性上优于传统治疗, 如利妥昔单抗无论在难治性血管炎, 还是在对传统方案耐药以及不能耐

2%, 肾存活率达 83%, 显著高于既往经典治疗的存活率 MMF 是一种选择性嘌呤代谢抑制药物, 可同时抑制淋巴细胞内皮细胞增生及细胞黏附分子的合成等, 具有保护血管内皮细胞, 从而治疗血管性病变的作用 [15] 新近研究表明,MMF

5 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 受治疗的 AAV 患者中都有较好的疗效随着对本病发病机制研究的不断深入, 从病因学上寻找更为特异的治疗手段, 使其治疗更加有效安全将是今后研究的方向参考文献 : [1] Watts RA, Mooney J, Skinner J, et al. The contrasting epidemiology of granulomatosis with polyangiitis (Wegener s) and microscopic polyangiitis [J]. Rheumatology (Oxford), 2012, 51(5): [2] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides [J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1): [3] Lionaki S, Blyth ER, Hogan SL, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: the role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis [J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(10): [4] Mahr A, Katsahian S, Varet H, et al. Revisiting the classification of clinical phenotypes of anti-neutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis: a cluster analysis [J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(6): [5] Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, et al. Prediction of relapses in PR3-ANCA-associated vasculitis by assessing responses of ANCA titres to treatment [J]. Rheumatology (Oxford), 2006, 45(6): [6] Levy JB, Hammad T, Coulthart A, et al. Clinical features and outcome of patients with both ANCA and anti-gbm antibodies [J]. Kidney Int, 2004, 66(4): [7] Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis [J]. J Am Soc Nephrol, 2010, 21(10): [8] Hilhorst M, Wilde B, van Breda Vriesman P, et al. Estimating renal survival using the ANCA-associated GN classification [J]. J Am Soc Nephrol, 2013, 24(9): [9] Arulkumaran N, Periselneris N, Gaskin G, et al. Interstitial lung disease and ANCA-associated vasculitis: a retrospective observational cohort study [J]. Rheumatology (Oxford), 2011, 50(11): [10] Mukhtyar C, Flossmann O, Hellmich B, et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force [J]. Ann Rheum Dis, 2008, 67(7): [11] Harper L, Morgan MD, Walsh M, et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCAassociated vasculitis: long-term follow-up [J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71(6): [12] De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis [J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(8): [13] Hu W, Liu C, Xie H, et al. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement [J]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(4): [14] 陈樱花, 刘正钊, 杨柳, 等. 激素联合吗替麦考酚酯治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎肾脏损害患者的远期预后 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2014, 23(4): [15] Huang Y, Liu Z, Huang H, et al. Effects of mycophenolic acid on endothelial cells [J]. Int Immunopharmacol, 2005, 5(6): [16] Ohata K, Espinoza JL, Lu X, et al. Mycophenolic acid inhibits natural killer cell proliferation and cytotoxic function: a possible disadvantage of including mycophenolate mofetil in the graft-versus-host disease prophylaxis regimen [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2011, 17(2): [17] Specks U, Merkel PA, Seo P, et al. Efficacy of remissioninduction regimens for ANCA-associated vasculitis [J]. N Engl J Med, 2013, 369(5): [18] Charles P, Bienvenu B, Bonnotte B, et al. Rituximab: recommendations of the French Vasculitis Study Group (FVSG) for induction and maintenance treatments of adult, antineutrophil cytoplasm antibody-associated necrotizing vasculitides [J]. Presse Med, 2013, 42(10): [19] Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies [J]. N Engl J Med, 2003, 349(1): [20] Pagnoux C, Mahr A, Hamidou MA, et al Azathioprine or methotrexate maintenance for ANCA-associated vasculitis [J]. N Engl J Med, 2008, 359(26): [21] Kallenberg CG. Treatment of ANCA-associated vasculitis, where to go [J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2012, 43(3): [22] Nowack R, Göbel U, Klooker P, et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegene s Granulomatosis and microscopic polyangitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement [J]. J Am Soc Nephrol, 1999, 10(9): [23] Hiemstra TF, Walsh M, Mahr A, et al. Mycophenolate mofetil vs azathioprine for remission maintenance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized controlled trial [J]. JAMA, 2010, 304(21): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 蔡虹蔚 )

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402 临 床 儿 科 杂 志 第 34 卷 第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 尸 检 发 现 普 遍 存 在 肾 小 球 毛 细 血 管 袢 纤 维 素 样 坏 死 及 新 月 体 形 成, 进 而 率 先 提 出 了 结

402 临床儿科杂志第 34 卷第 6 期 2016 年 6 月 J Clin Pediatr Vol.34 No.6 Jun 尸检发现普遍存在肾小球毛细血管袢纤维素样坏死及新月体形成, 进而率先提出了结