过敏症是全世界最常见的疾病, 发病率 过敏原致敏率逐渐增加 [1] 过敏性疾病的症状累及上下气道 眼 皮肤和胃肠道器官, 过敏反应时甚至影响整个机体 季节性和常年性过敏原主要由蛋白质构成, 包括吸入的 食入的和其他途径摄入的, 诱导 IgE 介导的局部和全身炎症过程 通常的治疗针对炎症引发的症状,

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1 [ 综述 ] 变应性疾病过敏原特异性免疫治疗的科学基础 Michael B. Soyka, MD; Willem van de Veen, PhD; David Holzmann, MD; Mübeccel Akdis, MD, PhD; and Cezmi A. Akdis, MD 100 多年前过敏原特异性免疫治疗 (AIT) 是变应性疾病治疗的选择之一 它的基础是给挑选的病人皮下注射过敏原提取物, 形成对过敏原的耐受 根据最新的知识, AIT 可促使机体对过敏的过敏原恢复免疫耐受 它伴随着诱导 T B 淋巴细胞调节性和抑制性亚群, 抗原特异性封闭性抗体 IgG4 同型异构体的产生, 减轻炎症组织效应性细胞对变应原的炎症反应 目前, AIT 通过舌下和皮下使用, 适用于儿童和成人过敏的花粉 动物皮屑 屋尘螨 蜂毒过敏原 它不仅影响鼻结膜症状, 而且据文献报道对于哮喘也有短期和长期的益处 在临床上, 脱敏时免疫耐受可以迅速获得, 同时产生一些可以耐受的不良反应 疾病的改善体现在疾病严重程度减轻 药物使用减少 对未来的变应原致敏的预防和长期的疗效 对于 AIT, 在提高安全性的同时, 保持甚至扩大有效性是新型疫苗开发和处理方案研究的主要目标 本文回顾了在临床背景下 AIT 时抗原特异性免疫耐受形成的主要原则和效果 英文原件请参阅 CHEST 2014;146(5): 缩略语 AIT = 过敏原特异性免疫治疗 ; Br1 = 产 IL-10 的调节性 B 细胞 ; Breg = 调节性 B 细胞 ; DC = 树突状细胞 ; PLA = 磷脂酶 A2; SCIT = 皮下免疫治疗 ; SLIT = 舌下免疫治疗 ; TGF-β = 转化生长因子 -β; Th = 辅助型 T 细胞 ; TIM = 跨膜免疫球蛋白和黏蛋白 ; TLR = Toll 样受体 ; Treg = 调节性 T 细胞 From the Swiss Institute of Allergy and Asthma Research Davos (Drs Soyka, van de Veen, M. Akdis, and C. A. Akdis), University of Zurich, Davos; Department of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery (Drs Soyka and Holzmann), University Hospital Zurich, Zurich; and Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education (Dr C. A. Akdis), Davos, Switzerland. The authors laboratories are supported by Swiss National Foundation [Grant _140772] and the Christine Kühne-Center for Allergy Research and Education, European Seventh Framework Programme projects MeDALL: Mechanisms of the Developmentof Allergy [261357] and PREDICTA: Post-Infectious Immune Reprogramming and Its Association with Persistence and Chronicity of Respiratory Allergic Diseases [260895]. CORRESPONDENCE TO: Cezmi A. Akdis, MD, Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, Obere Str 22, 7270 Davos Platz, Switzerland; akdisac@siaf.uzh.ch 194

2 过敏症是全世界最常见的疾病, 发病率 过敏原致敏率逐渐增加 [1] 过敏性疾病的症状累及上下气道 眼 皮肤和胃肠道器官, 过敏反应时甚至影响整个机体 季节性和常年性过敏原主要由蛋白质构成, 包括吸入的 食入的和其他途径摄入的, 诱导 IgE 介导的局部和全身炎症过程 通常的治疗针对炎症引发的症状, 使用抗组胺 局部和全身糖皮质激素 肥大细胞稳定剂 白三烯拮抗剂 β- 肾上腺能激动剂和抗 IgE 单克隆抗体 当前, 在选择的病人中, 只有 AIT 提供疾病改善甚至治愈的效果, 而且这也近 100 y 来被证明是有效的 [2] 尽管我们离完全理解过敏性疾病的病因以及 AIT 作用的确切机制还甚远, 但是全球科学界都想弄明白过敏性疾病 自身免疫性疾病和器官移植免疫耐受的机制 近年来, AIT 的作用机制已逐渐阐明 胞表位肽免疫治疗中也看到同样的数据 [9] 而且, 养蜂人免疫耐受也是同样的机制, 皮肤迟发型反应 减轻 [10] 第二个层面的证据来源于对没有进一步培养的 人外周血细胞的直接分析 为暴露大剂量蜂毒过敏 原的健康养蜂人和 AIT 的免疫耐受机制获得这个层 面的证据 分析过敏原四聚体阳性 CD4+ 抗原特异 性 T 细胞或在这些研究中纯化分泌细胞因子的细胞, 数据表明在这些过敏原免疫耐受模型中抗原特异性的 Tregs 水平有所增加 [10,11] 第三层面的证据来源于细胞培养 在过敏原提取物和表位肽免疫治疗中, 外周 T 细胞免疫耐受表现为对完整抗原及其 T 细胞表位肽 T 细胞反应性减弱 [9,12] 过敏性炎症的免疫机制 免疫耐受被认为是免疫系统对外源性抗原或过敏原的适应 免疫性疾病和其他情况如过敏症 自身免疫性疾病和器官移植治疗的终极目标是诱导免疫耐受, 一种对特定变应原免疫反应的变化 即便终止治疗仍能维持长时期持续的治疗效果 因此, 这是对特定表位的主动免疫反应, 导致对变应原的临床耐受 小鼠免疫耐受模型已经得到很好的研究, 获得在过继转移模型中关于小鼠调节性 T 细胞 (Tregs) [3 ~ 在免疫耐受中作用的证据 6] 很明显, 在小鼠中获得的直接证据很难在人类免疫研究中获得 在人类, 三个层面的证据为这个概念提供了证据 第一个层面, 抗原无反应性与免疫耐受的关系可以在人类两种器官的研究中观察到 一个是皮肤迟发型反应的研究, 另一个是过敏性鼻炎鼻黏膜活检标本的研究 有证据表明在这 2 项研究中 AIT 使 Th2 细胞和嗜酸性粒细胞降低, 同时这些组织中 Tregs 及其分泌的细胞因子平行增加 [7,8] 在 T 细 深刻地理解过敏性炎症是找到靶向治疗手段的先决条件 早些时候, 大约 30 y 前, 过敏性炎症仅仅是源于效应性 T 细胞亚群失衡, 即 Th2 细胞较 Th1 占优势 在过去的 10 y 逐渐理解涉及所有免疫系统和组织细胞反应的多重机制 在致敏阶段出现过敏原由树突状细胞 (DC) 呈递给初始型 T 细胞, Th2 细胞转换, 抗原特异性 T 细胞克隆性扩增 [13,14] 由微环境和过敏原特性决定是出现免疫耐受还是 IgE 致敏 DC 表达不同的 Toll 样受体 (TLR), C 型连接素受体或清道夫受体, 由过敏原周围的微环境分子激活, 促使变应性致敏 [14] 在早期阶段, DC 一旦识别抗原, 游走到引流淋巴结, 通过呈递抗原和释放细胞因子激发 T 细胞成熟和分化 在气道暴露过敏原时, 首次致敏反应发生在 Waldeyer 环 再次接触抗原时, B 细胞扩增发生在上下呼吸道引流淋巴结 [15] 目前, 有证据表明分泌 IgE 的浆细胞也存在于骨髓中 这些浆细胞被认为是长期 IgE 记忆的原因, 也解释了为什么在短期内 IgE 很难逆转 [16] 通过对人类机制并不充分的理解, 在胸腺基质淋巴生成素 (TSLP) IL-4 IL-25 和 IL-33 的 195

3 图 1 过敏性反应的致敏和效应阶段变应性疾病个体在接触普通的环境抗原时也可能发生 Th2 细胞分化和克隆增殖 分泌细胞因子 IL-4 和 IL-13, 诱导 IgE 类别转换, 初始型 B 细胞增殖和分泌 IgE 的记忆性 B 细胞的进一步克隆增殖 IL-5 诱导 EOS 活化和存活 肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的 Fc 受体连接的 IgE 交联导致血管活性胺 脂类介质 细胞因子 趋化因子的释放和过敏性疾病的速发型症状, 包括瘙痒 水泡 灼热感 鼻涕 流泪 血管性水肿 全身过敏反应和支气管痉挛 DC = 树突状细胞 ;Th = 辅助型 T 细胞 ;TSLP = 胸腺淋巴细胞生成素 作用下初始型 T 细胞转化为 Th2 细胞, 接着驱使初 始型 B 细胞经历向 IgE 型免疫球蛋白类别转换, 产 抗原特异性 IgE 的 B 细胞和浆细胞扩增 抗原特异 性 IgE 抗体占用肥大细胞和嗜碱性粒细胞上它们特 异性的受体 (FcεRI) 这就是致敏阶段 ( 图 1) 一 旦再次暴露于同种抗原, 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 表面的 IgE 发生交联, 导致这些细胞脱颗粒, 释 放血管活性胺, 如组织胺 脂类介质 细胞因子, 导致 Ⅰ 型超敏反应 其他效应细胞的向过敏性组织 的吸引, 特别是嗜酸性粒细胞和更多的 Th2 细胞, 加重这些反应, 促发进一步的组织炎症, 这些在 迟发型反应中可以观察到 过敏原和 AIT 的免疫耐受机制 : DC B 细胞和 T 细胞在 AIT 和大剂量过敏原 暴露中的作用 当前, 过敏症被认为是外周免疫耐受缺失所致, 而 AIT 机制在于恢复对这些过敏原的免疫耐受 虽然产生 IgE 但不再致病, 而且 IgE / IgG4 比例发生变化, 因为抗原特异性 IgG4 早期升高 AIT 在免疫调节过程中诱导大量的抗原特异性和普遍性的变化, 不同的细胞因子和细胞亚型起着重要的作用 ( 图 2, 表 1), Tregs 和调节性 B 细胞 (Bregs) 是关键 存在两类 Tregs: 自然生成的 Tregs 和诱导的 Tregs 多种抑制性因子也起到一定的作用 抑制性细胞因子, 如 IL-10 和转化生长因子 -β (TGF-β) [17] ; 细胞表面分子, 如细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 (CTLA) -4 和程序性死亡配体 (PD-L) [18] ; 腺苷酸环化酶活化受体, 如组胺受体 2 [10] 在许多研 196

4 究中都被提及 Tregs 的作用依赖于 IL-10 和 TGF-β 的产生, 这源于一些临床相关的证据, 如过敏性 患者抗原特异性的产 IL-10 Tregs 数量减少 [19], 而 在 AIT 过程中 T 细胞分泌 IL-10 的水平则有所增 加 [17,20] IL-10 具有抑制抗原呈递细胞和不同前炎 症细胞因子表达的能力 [21] 在 AIT 时, 除了 Tregs, 主要的蜂毒抗原磷 脂酶 A2 (PLA) 特异性的分泌 IL-10 的 Bregs ( 所谓 的 Br1) 数量也有所增加 [22] 分泌 IL-10 的 Br1 细 胞特异性上调 IgG4 的表达 这些细胞在外周免疫 耐受中起到一定的作用 [22] 接受 AIT 的患者 PLA 特异性 Br1 细胞的数量达到了大剂量过敏原暴露的 健康养蜂人的水平 同时, 循环中 IgE / IgG4 的 比例明显下降 Br1 可能抑制抗原特异性 CD4+T 淋 巴细胞增殖和特异性上调 IgG4 表达 因此, Br1 通过分泌 IL-10 和上调 IgG4 在外周免疫耐受的诱导 中起到一定的作用 [22] 在 IL-4 的作用下, Tregs 来源的 IL-10 刺激 B 细胞向生成 IgG4 抗体的类别转 换 而单独在 IL-4 的作用下, 诱导 IgE 的生成 [23] 小鼠不存在 IgG4, 而存在于灵长类 它被认 为是致耐受性抗体 因为具备相同的抗原连接特异 性, 所以抗原特异性 IgG4 与抗原特异性的 IgE 之 间相互竞争 由此, 形成 IgE- 抗原 -IgG4 复合物, 与 FcεRIIb 和 FcεRI 结合, 抑制 IgE 受体, 阻止肥 大细胞和嗜碱性粒细胞释放炎性介质 Wachholz 和 Durham 也总结了这些作用 [24] 不同特异性的 IgG4 抗体通过一种叫 Fab 臂交换的方式交换他们的 免疫球蛋白重链 这个过程导致一种双特异性单 价 IgG4 抗体的形成, 它不能交联抗原 [25] 而且, IgG4 不能固定补体, 活化 Fcγ 的亲和力低 [26,27] 在 AIT 的治疗早期诱导血浆 IgE 短暂性升高, 即便 它有保护性作用 因此, 评估 IgE 水平对疗效评 价没有帮助 抗原特异性 IgE / IgG4 比例和 IgG4 功能性封闭作用可能是监测的相对较好的选择, 因 为 IgG4 的 IgE 封闭作用与临床上 AIT 的结果有关 [28] Tregs 和 Bregs 的作用参见图 3 的总结 TGF-β 抑制 B 细胞分化和免疫球蛋白的生成, 除了 IgA, 促进 CD4+CD25-T 生成 Tregs TGF-β 抑制 Th2 细胞主要转录因子 GATA3 Tregs 两种亚 型以颗粒酶和穿孔素的依赖机制对其他效应细胞产生溶细胞作用 Tregs 通过 OX40-OX40L 相互作用干扰肥大细胞脱颗粒, 抑制 T 细胞表达共刺激分子 CD28 [29,30] 图 2 过敏原免疫耐受 : 过敏原免疫耐受过程中过敏性炎症细胞的变化 AIT = 过敏原特异性免疫治疗 ; Breg = 调节性 B 细胞 ;Treg = 调节性 T 细胞 其他未列缩略语的注解参见图 1 免疫耐受如何受损, 病人在某个年龄后在何处发生过敏症, 这是个长期存在的问题 免疫耐受的缺失不仅仅包括 IgE 的形成, 而是免疫系统不能抑制 IgE 介导的反应 IgE 产生但无临床症状可能预示致敏而不是过敏性疾病的形成 由 AIT 所致的对抗原的 T 细胞耐受可以被某种细胞因子, 如 IL- 1 IL-2 IL-6 和 IL-15 所逆转 [12,31] 而且, 最近有研究证实刺激 Toll 样受体 4 (TLR4) 和 TLR8, 而不是 TLR7 和 TLR9 破坏免疫耐受, 这也支持髓样 DC 瓦解而浆细胞样 DC 诱导过敏原耐受 [31] 这也与如下的发现一致, 即浆细胞样 DC 在扁桃体中 197

5 表 1 ] AIT 机制中起作用的细胞因子的特点 细胞因子 细胞来源 靶细胞 作用机制 变应性疾病中的作用 IFN-γ Th1 细胞,NK 细胞, 上皮细胞 ; 巨噬细胞 ; 树突状 抗病毒,Th1 细胞分化, 上皮 动物模型中抗 Th2 作用, 湿疹, NKT 细胞 细胞 ;NK 细胞 ;T 细胞 ; 细胞凋亡, 细胞增殖抑制 哮喘上皮细胞脱落 B 细胞 IL-2 T 细胞, 树突状细胞, T 细胞,B 细胞,NK 细胞 效应性 T 细胞和 B 细胞增殖 T 细胞基本生长因子,Treg 生长 NK 细胞,NKT 细胞 的基础 IL-4 Th2 细胞, 嗜碱性粒细 T 细胞,B 细胞 B 细胞 MHC Ⅱ 表达上调, Th2 细胞因子,IgE 类别切换 胞, 嗜酸性粒细胞 CD23 表达上调 IL-5 Th2 细胞, 嗜酸性粒细胞, 嗜碱性粒细胞, 嗜酸性粒细胞, 髓系细胞的分化, 嗜酸性粒细 嗜酸性粒细胞的生长 活化 移 肥大细胞, 固有免疫细胞 肥大细胞 胞趋化因子, 气道重塑 动和生存 IL-13 T 细胞, 肥大细胞, 嗜碱 B 细胞, 肥大细胞, 上皮细胞, IgE 和 IgG4 类别转化,CD23 IgE 类别转化, 嗜酸性粒细胞和 性粒细胞, 嗜酸性粒细胞, 嗜酸性粒细胞, 平滑肌细胞 和 MHC- Ⅱ 表达上调 肥大细胞募集,AHR 的诱导, NKT 细胞, 固有免疫细胞 组织重塑 IL-10 T 细胞,B 细胞, 单核细 巨噬细胞, 单核细胞,T 细胞, 免疫抑制 AIT 所致的免疫耐受, 哮喘和过 胞, 巨噬细胞, 树突 B 细胞,NK 细胞, 肥大细 敏性鼻炎的保护作用 状细胞 胞, 树突状细胞 IL-15 巨噬细胞,T 细胞, T 细胞,NK 细胞,NKT 细胞 T 细胞活化, 与 IL-2 相类似, Th2 分化, 内源性 IL-15 起到抑 上皮细胞 NKT 细胞活化 制过敏性鼻炎的作用 IL-33 坏死细胞, 诺细胞 嗜碱性粒细胞, 肥大细胞, 嗜 细胞坏死预警素 Th2 炎症的诱导,Th2 细胞因子 酸性粒细胞,NK 细胞,NKT 分泌增加 细胞,Th2 细胞, 树突状细胞, 诺细胞 TSLP 上皮细胞 树突状细胞, 肥大细胞,NKT 活化髓样树突状细胞,IL-8 和 树突状细胞 OX40 配体表达, 肥 细胞 嗜酸性粒细胞趋化因子 2 大细胞 IL-5 IL-13 分泌,Th2 细胞增加 TGF-β 几乎所有的免疫细胞 上皮细胞, 内皮细胞, 造血祖 中性粒细胞 T 细胞和单核细 免疫调节,IL-10 诱导 重塑 ; 和组织细胞 细胞 胞的趋化 ; 多功能生长因子 Tregs 生成 AIT = 过敏原特异性免疫治疗 ;DC = 树突状细胞 ;IFN- γ = 干扰素 γ;mdc = 髓样树突状细胞 ;MHC- Ⅱ = 主要组织相容性复合分类 Ⅱ; NK = 自然杀伤细胞 ;NKT = 自然杀伤 T 细胞 ; TGF- β = 转化生长因子 -β;th = T 辅助细胞 ;Treg = 调节性 T 细胞 ;TSLP = 胸腺淋巴细胞 生成素 诱导和维持吸入和食物过敏原外周免疫耐受中的作用 [32] 扁桃体被认为是舌下免疫治疗 (SLIT) 的靶器官, 据证实它含有大量的抗原特异性的 Tregs, 直接生成 FoxP3+T 淋巴细胞 值得注意的是, 及时上腭扁桃体切除后, 含有大量抗原特异性 Tregs 和浆细胞 DC 的舌扁桃体也可以左右具有终生免疫活性的淋巴器官 [32] AIT 与固有免疫也能相互作用 对猫和桦树过敏的患者在接受冲击性免疫治疗后, 分泌 IL-12 的 单核细胞也能恢复到与正常人相同的数量 [33] 作为 AIT 作用更深入的机制, T 细胞分泌细胞因子和增殖受到 T 细胞 / 跨膜免疫球蛋白和黏蛋白 (TIM-1) 复合物的控制, 它是 T 细胞活化的共刺激分子 变应原疾病患者 Th2 细胞表达 TIM-1, 特应性疾病中具有多态性, 然而 AIT 后 TIM-1 与它的自然配体 TIM-4 相互作用却受到抑制 [34,35] 而 SLIT 时也观察到抗原呈递细胞共刺激分子 CD80 / CD86 的表达下调 [36] 而且季节性过敏症患者在 AIT 后人 β 防御素表达上调 [37] 198

6 对大剂量过敏原正常的免疫反应被认为是研究过敏原免疫耐受机制有效的模型 在养蜂的季节一旦被多次蜂蛰后, 抗原特异性 T 细胞下调细胞因子表达和增殖, 然而循环中 IgE / IgG4 比例是蜂毒过敏患者的 1000 倍以上 [10,22] 抗原特异性 IgG4 和 IL-10 水平在大剂量猫过敏原暴露的儿童中明显升高 [10,38] AIT 的临床应用 正确地识别合适的患者是 AIT 成功的开始 免疫治疗的疫苗由占优势的大多数过敏原的抗原成 分的混合物组成 分子诊断有助于识别对少数过敏 原或交叉反应的过敏原过敏的个体, 因此他们对 AIT 表现出不一样的免疫反应和临床获益 [39] 许多 已发表的多中心临床试验证实 AIT 通过改变病程和 恢复过敏原特异性的临床耐受使患者获益 ( 表 2) 临床上, AIT 影响过敏原疾病的所有症状, 包括 减轻哮喘和过敏性鼻结膜炎, 长期抑制新的过敏的 [51 ~ 发生 54] 目前有不同的治疗计划 传统上, 强化期每 1 ~ 2 周注射 1 次过敏原, 直到数月后达到最终的 剂量 最快的方案获得安全有效的结果, 包括冲 击 超常冲击和短程方案 [55] AIT 可以选在季节 内 季节前或季节间开始 全世界使用 2 种给药 途径 SLIT 和皮下免疫治疗 (SCIT), 适合儿童和 老年人 两种给药途径均能有效改善季节性和常年 性过敏性疾病的症状评分, 提高生活质量, 减少 其他药物的需求 [2] 尽管在草花粉 AIT 时 SCIT 优 于 SLIT [56], 大量荟萃分析证实了 SCIT 在季节性过 敏症 哮喘中的作用, 具有风险低的特点 [49] 与 SCIT 相比, SLIT 的不良反应更少 图 3 T 和 B 细胞通过几条途径参与过敏原的免疫耐受 : 效应性 Th1 Th2 Th9 Th17 和 Th22 细胞的抑制 ; 抗原特异性 IgE 的抑制 ; 抗原特异性 IgG4 的诱导 ; 肥大细胞 嗜酸性粒细胞 嗜碱性粒细胞的抑制 Br1 = 产 IL-10 调节性 B 细胞 ;TGF-β = 转化生长因子 β; 其他未列缩略语的注解参见图 2 严重哮喘和未经控制的哮喘是 AIT 的禁忌 因此, 在开始这项治疗时必须明确入选标准 给 予充分的肺部治疗, 使 FEV 1 占预计值 > 70% 是先 决条件 如果在使用标准治疗后达不到这项指标, 在下一节介绍的全身性补充治疗可能降低由 AIT 引 发的致命性哮喘发作的风险 以哮喘终点为重点的 临床研究开展较少 大量的综述中, AIT 的疗效 是与激素进行比较的 [48,57] AIT 治疗伴或不伴哮 喘的成人和儿童过敏性鼻炎患者的证据表明, AIT 对哮喘具备有利的影响 在儿童中, 舌下 AIT 较 注射 AIT 的研究为多 适当的 AIT 可以减轻哮喘 加重的程度和次数 AIT 降低过敏性哮喘患者一些 客观参数的水平如呼出气中一氧化氮和提高峰流速 [58] 尚需更充足的强有力的临床试验来强化哮喘中 AIT 疗效的证据 199

7 表 2 ] 大规模临床试验和系统性回顾分析 主要结果病例数试验类型疗效不良反应 [40] 豚草 SCIT 是有效和安全的 784 双盲 随机 对 减轻症状, 减少药物使用 9% ~ 无全身反应 ;40% ~ 52% 局部反应, 照 平行试验 13% 主要是瘙痒和刺激症 花粉舌下含服后 2 y 获益 ; 634 双盲 随机 对 鼻结膜症状评分降低 25% ~ 36% 44% 口腔瘙痒 ;14% 嘴唇水肿 ; [41] 无过敏反应 照 平行试验 13% 咽喉刺激 ;12% 耳朵瘙痒 ; 无严重不良事件 花粉 SCIT 减轻症状, 减少药物, 410 双盲 随机 对 SQ-U 组较安慰剂组平均 9% 早期和 42% 迟发型局部不良反应 ; 改善生活质量 ; 呈剂量依赖性 照 平行试验 症状和药物评分分别降低 34% 26% 早期和 56% 迟发型全身不良 [42] 的 和 54% 反应 ; 大多数是轻度和无特异性的 ; 无全身过敏反应 3 y 表皮尘螨 SCIT 对哮喘和过敏 239 平行 对照试验 减轻过敏性鼻炎症状 :3 y 减轻 0.07% 剂量和 5.6% 病人有全身不良 性鼻炎有效 ; 再加 2 yscit 仅 50%,5 y 69% ( 哮喘 );3 y 事件 有 1 例发生过敏反应 [43] 增加过敏性鼻炎的疗效 71%,5 y80% 花粉 SLIT 对儿童鼻结膜炎有效且 207 双盲 随机 对 显著降低症状和药物评分 AUC % 具有相关的不良反应 ; 但无相关 [44] 是安全的 照 平行试验 分 ; 治疗后增加 IgG4 的表达 的严重不良事件 短程 Fel d1 来源的肽皮下 AIT 对 202 双盲 随机 对 4 6 nmol 组 1 y 后鼻结膜炎症 治疗组有 55% ~ 72% 发生不良事件 ; [45] 猫毛过敏性鼻结膜炎是有效的 照 平行试验 状的总评分降低 无严重不良事件 [46] 妊娠 SLIT 是安全的 185 前瞻性队列研究 与对照组比较降低流产率 ; 围产期死 无法提供 (N / A) 亡率 早产 畸形和脓毒血症无差别 过敏性鼻炎 SLIT 是安全有效 系统回顾 与安慰剂相比减轻症状和药物使用, 无全身反应 过敏反应或肾上腺使用 ; [47] 的 标准差值分别是 和 全身和局部反应少见 ;5% 因不良事件退出 SCIT 减轻哮喘症状和药物使用 系统回顾 3 次治疗避免一次哮喘恶化 ;4 次治 16 例中有 1 例局部反应 ;9 例中 1 例 [48] 量 疗避免 1 次药物使用剂量增加 发生不同程度的全身反应 季节性过敏性鼻炎 SCIT 是有效 系统回顾 药物评分减少 因不良事件 0.13% 需要使用肾上腺 [49] 的且不良反应的发生风险低 素, 无致死病例 蜂毒免疫治疗对预防再次昆虫叮 392 系统回顾 AIT 组在叮咬后 2.7% 发生全身反 9.3% 全身不良反应 (1 / 25, 相对危 [50] 咬过敏反应有效 应, 而不治疗组是 40%; 几乎 险度为 8.2);12% ~ 15% 局部反 很少局部反应 ; 生活质量更好 应 ( 相对危险度为 9.35), 无致死病例 未列的缩略语参见表 1 过敏性鼻结膜炎儿童进行 AIT 可以预防其治疗 7 y 后发生过敏性哮喘 [59] 过敏性鼻炎患者使用 SCIT 3 y 后可以减少激素的用量 [61] 同时, 伴或不伴哮喘的过敏性鼻炎患者的生活质量也明显改善, 减少每年的患病时间, 减轻疾病的财务负担 [62] 在可获得的 AIT 方式中, SCIT 被认为是一种标准方式, 因为它的有效性和长期疗效已被彻底地加以研究 另一方面, 在许多国家 SLIT 是新近出现的主要治疗方式 与 SCIT 相比, 达到同样的效 果, SLIT 需要更高的抗原剂量 当前, 因为缺乏足够的研究, 蜂毒过敏原不推荐使用 SLIT [63] 尽管 AIT 治疗效果短期内可以出现, 但是为了维持足够的疗效, 需要长期的治疗 花粉 屋尘螨 宠物过敏原, 3 y 的 AIT 是足够的, 而蜂毒则需要 更长的时间 [64 ~ 66] 未来 AIT 疫苗的开发 改善 SCIT 安全性当然是一个重要的问题 尽 200

8 管大约 5% ~ 58% 出现局部反应 [67], 从红斑到水 泡, 非常明显 SLIT 出现得更频繁, 80% 局部会 出现口腔红斑和肿胀 [68] SCIT 出现更多的全身过 敏反应, 例注射者中有 1 例出现全身过敏反 应, 而 例 SLIT 中只有 1 例发生这种并发 症 [69] 在系统性回顾中无死亡记录 [70] AIT 面临 的几个问题限制了它的有效性 不良反应 病人 依从性低和成本高 [71] 抗原提取物标准化可能会改 善它的成功率, 使其成为更人性化的治疗计划 几种新型的 AIT 方式得到普及, 因为它们的结果显 示非劣效, 具有更优的风险 / 效益比的特点 这 些方式包括杂交重组抗原产品, 使用 T 细胞表位肽, 免疫反应调节剂物理偶联的过敏原 [72] 与模块化的 抗原转位疫苗融合 [73] 和乙型肝炎疫苗前 S 抗原和抗 [74 ~ 人 CRI 单克隆抗体 76] 而且, 新的疫苗给药 途径, 如淋巴结内 表皮等也代表了其他的改进 方法 [77,78] 同时注射 IgE 单克隆抗体如奥玛珠单 抗, 也可以改善效果, 降低不良反应 [79] 理知识还有许多空白 [81] AIT 和乙酰水杨酸脱敏在某些表型的非过敏性鼻炎中起到不同的作用, 值得 进一步的研究 [82] AIT 最紧要的需求就是鉴定和确认预测反应性的标志物 哮喘 过敏性鼻炎和特应性皮炎和它的标志物的 AIT 有反应表型还有待进一步的研究 可以理解的是, 临床试验选择对特定过敏原过敏的患者, 没有进一步试图识别有反应者和无反应者 现在可以认为的是有些大型的临床试验相对未成功, 可能因为他们在进行试验时没有试图将 AIT 患者归类到对 AIT 有反应的亚组中 [81,83] 这看似有必要从大量的哮喘 过敏性鼻炎甚至特应性皮炎患者中选择 AIT 有反应的病例 过敏性疾病 AIT 有反应的表型的定义和有关的标志物的发现对于病人选择, 或许疫苗类型的选择, 或许使用途径选择来说是亟待需要的 表型的标准很有可能包括临床特征和分子标志物 改进 AIT 所需的研究 结 论 尽管已进行了许多改善 AIT 的尝试, 但是对 在未来的研究中提出几个问题 从选择病人开始, 从诊断到随访的所有步骤应充分考虑 迄今为止, 特异性表型的定义和标志物仍然缺乏 疫苗应进一 步改善, 通过为了改善治疗进行标准化提取, 采 用国际接受的方法界定它们的效能 对于不同的治 疗方法和方案应该阐明它们的安全性和经济的有效性 [2] AIT 在屏障功能中的作用还有待阐明, 因为紧密连接和其他连接蛋白在特应性疾病中起着重要的作用 [80] 过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎有相似的临床表现 关于非过敏性鼻炎和它的表型的病理生 AIT 为治愈各大洲广泛流行的疾病提供了机会, 同时防止新的过敏性疾病的形成 关于 AIT 的临床有效性和安全性及其作用机制已积累丰富的证据 Tregs 和 Bregs 通过分泌 IL-10 和 TGF-β 似是 AIT 治疗个体恢复免疫耐受的重要免疫性参与者 抗原特异性的 IgE 向非炎症的 IgG4 抗体生成的偏移也很重要 有许多的机会改善治疗, 使其更可靠, 更方便, 更快乐, 更安全 在临床应用中, 用确切的生物标志物正确地筛选有反应的病人仍然是最基本的需求 ( 夏俊波译王利民校 ) 参考文献 1 Arbes SJ Jr, et al. Prevalences of positive skin test responses to 10 common allergens in the US population: results from the third National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol 2005;116(2):

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