编写组专家 ( 按姓氏拼音首字母顺序排列 ) 蔡卫平广州市第八人民医院主任医师陈谐捷广州市第八人民医院主任医师李惠琴云南省艾滋病关爱中心主任医师李太生北京协和医院教授刘中夫中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心研究员卢洪洲上海市 ( 复旦大学附属 ) 公共卫生临床中心教授庞琳北京地坛医院主任医师

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1 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 第 4 版 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心编 人民卫生出版社

2 编写组专家 ( 按姓氏拼音首字母顺序排列 ) 蔡卫平广州市第八人民医院主任医师陈谐捷广州市第八人民医院主任医师李惠琴云南省艾滋病关爱中心主任医师李太生北京协和医院教授刘中夫中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心研究员卢洪洲上海市 ( 复旦大学附属 ) 公共卫生临床中心教授庞琳北京地坛医院主任医师尚红中国医科大学附属第一医院主任医师孙永涛第四军医大学附属唐都医院教授王爱玲中国疾病预防控制中心妇幼保健中心副研究员王福生中国人民解放军三 二医院教授王健中国中医科学院艾滋病研究中心主任医师吴昊首都医科大学附属北京佑安医院教授徐小元北京大学第一附属医院教授叶寒辉福州市传染病医院主任医师张福杰首都医科大学附属北京地坛医院主任医师张彤首都医科大学附属北京佑安医院主任医师赵红心首都医科大学附属北京地坛医院主任医师赵敏中国人民解放军三〇二医院主任医师赵清霞郑州市第六人民医院主任医师赵燕中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心研究员周曾全云南省艾滋病关爱中心主任医师 其他参与编写人员中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心吴尊友马烨于兰赵德才吴亚松美国疾病预防控制中心全球艾滋病项目中国办公室王黎明 特别鸣谢以下参与本手册编写的国际组织和机构世界卫生组织 (WHO) 美国疾病预防控制中心全球艾滋病项目 (USCDC GAP) 联合国儿童基金会 (UNICEF) 技术统筹中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心赵燕

3 第四版修订说明一 修订背景为了落实国家的 四免一关怀 政策, 指导免费艾滋病抗反转录病毒药物治疗 ( 以下简称抗病毒治疗 ) 工作的开展和推广, 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心组织专家于 2005 年 4 月出版发行了 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 ( 第 1 版 ) ( 以下简称 手册 ), 于 2008 年 1 月出版发行了第 2 版, 于 2012 年 6 月出版发行了第 3 版 自 手册 发行以来, 得到了广大基层艾滋病治疗医务工作者的认可 随着抗病毒治疗工作的深入, 以及艾滋病治疗领域相关科学证据的不断更新, 原手册上的部分知识内容和相关政策信息需要及时进行更新, 以便更好地指导基层抗病毒治疗工作的开展和完善对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者的治疗和关怀 二 修订基本原则本手册的修订工作, 本着求真务实的原则, 立足我国当前现有的医疗资源, 同时参考世界卫生组织 (WHO) 和世界发达国家所推行的抗病毒治疗指南, 总结了我国多年来开展抗病毒治疗的实践经验, 对手册部分章节进行修改和补充 三 修订过程本手册的修订工作得到了国家卫生与计划生育委员会 ( 原卫生部 ) 艾滋病临床专家工作组专家, 世界卫生组织以及美国疾病预防控制中心全球艾滋病项目 (USCDC GAP) 等国际组织及专家的大力支持 主要通过文献检索 国际与国内专家进行现场会议讨论 分工撰写 汇稿统筹等程序, 最终完成 手册 的修订 四 主要修订内容 1. 本手册所指 HIV 感染者包括上版手册中所指的 HIV 感染者和艾滋病患者 2. 第一章提出了建立便捷的检测 咨询 诊断 治疗等工作流程, 提高工作效率 有条件的地区, 为 HIV 感染者提供检测 咨询 诊断和治疗的 一站式 服务 3. 更新了我国成人及青少年 HIV 感染者启动抗病毒治疗的标准 (1) 建议所有 HIV 感染者, 在知情同意以及做好充分的治疗咨询前提下, 无论 WHO 分期和 CD4 + T 淋巴细胞计数水平如何, 均可接受抗病毒治疗 (2) 针对下述情况, 抗病毒治疗应该优先尽快提供, 这些情况包括 :CD4 + T 淋巴细胞计数 350 个 /mm 3 ;WHO 分期 Ⅲ Ⅳ 期疾病 ; 合并活动性结核 ; 合并活动性乙型肝炎, 需要抗乙肝病毒治疗 ;HIV 相关肾脏疾病 ; 妊娠 ; 配偶和性伴 HIV 感染的一方等 4. 更新 HIV 合并结核病的抗病毒治疗时机, 推荐在启动抗结核治疗后尽早启动抗病毒治疗 对于 CD4 + T 淋巴细胞计数 50 个 / mm 3 的合并感染者更应该在抗结核治疗 2 周内便开始抗病毒治疗 5. 更新了 HIV 感染孕妇进行抗病毒治疗方案, 建议 HIV 感染孕妇使用以下抗病毒治疗方案 : 齐多夫定 (AZT) 或替诺福韦 ( TDF)+ 拉米夫定 (3TC)+ 洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 或依非韦伦 (EFV) 6. 针对抗病毒治疗药物相关内容进行更新 补充了在国内注册的各种抗病毒治疗药物的信息 免费抗病毒治疗推荐方案中剔除司他夫定 (d4t) 建议在部分 HIV 感染者酌情考虑使用依非韦伦 (EFV)400mg 剂量, 必要时监测血药浓度 7. 更新了婴幼儿和儿童 HIV 感染者治疗信息 所有 HIV 感染的婴幼儿和儿童, 无论 WHO 临床分期或 CD4 + T 淋巴细胞计数水平, 均应启动抗病毒治疗 针对以下情况, 抗病毒治疗应该更加优先提供, 包括 : 所有 2 岁以内的婴幼儿 ;WHO 分期 Ⅲ Ⅳ 期疾病 ;CD4 + T

4 淋巴细胞计数 750 个 /mm 3 或 CD4 + T 淋巴细胞百分比 <25%(2~5 岁 ) CD4 + T 淋巴细胞计数 350 个 /mm 3 (5 岁以上 ) 8. 对于 HIV 与 HCV 合并感染者, 建议有条件者进行抗 HCV 治疗, 包括进行 HCV 基因型检测, 使用各类抗 HCV 治疗药物 9. 更新了药物相互作用 药物不良反应处理及附表相关内容 10. 抗病毒治疗监测部分将免费 CD4 + T 淋巴细胞计数检测频次调整为基线一次 之后至少每年一次 ( 可根据病人病情个体需要增加检测频次 ) 11. 在第十章抗病毒治疗依从性中增加了医疗机构和社会组织合作内容 更新了漏药补服的原则 12. 更新 HIV 职业暴露预防用药方案, 要求使用三联用药, 疗程为 4 周 五 当前抗病毒工作现状及挑战近年来, 全球 HIV 感染者抗病毒治疗领域取得长足的进展, 包括治疗药物的更新和治疗技术的完善 越来越多的证据证实了早期抗病毒治疗的益处, 新的研究证据表明尽早开始治疗,HIV 感染者可以获得更长的寿命和更健康的身体, 修复机体受损的免疫功能并保持正常状态, 减少或避免机会性感染和部分肿瘤的发生, 提高生活质量 同时也将基本消除新生儿感染 HIV, 保护 HIV 感染者的性伴侣免受感染, 减少非艾滋病相关的疾病, 如肝脏 肾脏和心血管疾病, 减少慢性免疫炎性反应等 自 四免一关怀 政策实施以来, 我国免费抗病毒治疗药品及时更新和优化 覆盖省 ( 市 ) 县 乡 ( 村 ) 的艾滋病治疗机构网络在全国建立 艾滋病治疗领域的技术队伍不断壮大 抗病毒治疗工作在降低我国 HIV 感染者死亡方面起到了巨大的作用 但是我们也必须认识到, 抗病毒治疗并不能根除病毒, 终身抗病毒治疗是个长期的系统工程 获得治疗益处的同时, 也会带来一些问题或潜在的风险 因此, 为了抗病毒治疗的长期可持续性可获得性和有效性, 需要综合考虑医疗资源的可及性, 制定长期的计划和实施规范化的治疗 各级政府作为防治的主体, 需根据 HIV 流行状况 治疗需求等, 动员或调动更多的医疗资源, 不断改善 HIV 的治疗覆盖率和质量 抗病毒治疗的启动需要医师与 HIV 感染者充分交流和沟通, 告之治疗的益处 药物毒副反应 可能的风险以及对其他疾病可能产生的治疗影响等 HIV 感染者要做好终身治疗的心理和其他相关准备后开始实施 抗病毒的益处是在抗病毒治疗成功的基础上才可获得, 因此治疗前要做好充分的准备, 珍惜现有的治疗资源, 避免耐药 HIV 感染者也必须承担起自己的社会责任和义务, 配合治疗, 避免传播 随着科学的进步,HIV 感染已经成为一种可以治疗的慢性传染病, 抗病毒治疗是目前 HIV 防治的关键措施和有效手段 提高治疗覆盖率, 做到应治尽治并取得治疗成功, 是国家 医护工作者和 HIV 感染者共同的目标, 各方的付出和努力缺一不可 六 致谢感谢既往使用 手册 的卫生工作者, 根据 手册 使用过程中出现的不足, 及时给予提醒和建议 感谢参与手册修订的各位国内外专家, 特别是一些没有署名的专家, 在更新过程中给予的宝贵意见 感谢刘霞 穆微微同志协助进行 手册 技术文献查阅工作

5 目录 第一章 HIV 感染者的临床关怀与国家免费抗病毒药物治疗一 目标二 开展免费抗病毒治疗工作的要求三 治疗策略概述 第二章治疗入选与治疗准备一 HIV 感染的诊断二 医学入选标准三 抗病毒治疗前准备 第三章抗病毒治疗一 对 HIV 感染者提供治疗服务二 抗病毒治疗药物三 标准抗病毒治疗方案四 一线治疗方案 第四章治疗失败的确定与二线治疗方案的更换一 治疗失败的确定二 治疗失败原因的鉴别三 HIV 耐药及其检测四 判断治疗失败的二线药物更换标准及方案五 其他注意事项六 抗病毒治疗的终止 第五章特殊人群的抗病毒治疗一 HIV 合并结核病的抗病毒治疗二 婴幼儿和儿童的抗病毒治疗三 HIV 合并 HBV 感染的抗病毒治疗四 HIV 合并 HCV 感染的抗病毒治疗五 HIV 感染孕妇的抗病毒治疗六 吸毒人群的抗病毒治疗七 配偶或性伴中一方 HIV 阳性的抗病毒治疗 第六章药物相互作用一 抗病毒药物与其他药物之间的相互作用二 美沙酮与抗病毒药物以及其他常用药物之间的相互作用三 中草药与抗病毒药物之间的相互作用 第七章抗病毒治疗的不良反应及其处理一 抗病毒药物的不良反应及处理方法二 常见不良反应及处理三 免疫重建炎性综合征 (IRIS)

6 第八章抗病毒治疗的监测一 临床和实验室监测 : 时间与间隔二 治疗效果的监测和记录三 治疗效果的评价 第九章预防性使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑一 意义二 预防性用药的入选标准三 预防性用药的终止四 预防性用药的方法五 预防性用药中的随访六 备选方案 第十章抗病毒治疗的依从性 一 依从性支持方案的主要内容 二 HIV 感染者的参与 第十一章 HIV 职业暴露的处理一 HIV 职业暴露的定义及风险评估二 HIV 职业暴露危险评估及预防用药三 HIV 职业暴露后随访监测 附录附录一抗病毒治疗流程图附录二美国 FDA 规定药物致畸分级标准附录三抗病毒药物及其他常见药物致畸作用分级附录四常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整附录五抗病毒治疗及依从性教育附录六依从性评估附录七咨询与心理支持的策略附录八成人免费抗病毒治疗知情同意书附录九退出治疗协议书附录十儿童 HIV 抗病毒治疗知情同意书附录十一拒绝接受免费抗病毒治疗知情同意书附录十二反转录酶抑制剂耐药相关突变附录十三儿童抗病毒治疗用药体重剂量表附录十四 HIV 感染者抗病毒治疗信息管理指南

7 常用缩写 AIDS 获得性免疫缺陷综合征 ALT 丙氨酸转氨酶 ( 用于肝功检测 ) ART 抗反转录病毒治疗 ARV 抗反转录病毒 AZT 齐多夫定 CBC 全血细胞计数 CDC 疾病预防控制中心 CMV 巨细胞病毒 CNS 中枢神经系统 DAAs 直接抗病毒药物 DHHS 美国卫生与人类服务部 DOT 直接监督下服药 EACS 欧洲艾滋病临床协会 EFV 依非韦伦 HAV 甲型肝炎病毒 HBV 乙型肝炎病毒 HCV 丙型肝炎病毒 HIV 人类免疫缺陷病毒 Hb 血红蛋白 IDV 茚地那韦 IDV/r 利托那韦与茚地那韦的合剂 IEC 信息教育沟通 IRS 免疫重建综合征 3TC 拉米夫定 NGO 非政府组织 NRTIs 核苷类反转录酶抑制剂 NNRTIs 非核苷类反转录酶抑制剂 NVP 奈韦拉平 OI 机会性感染 PEP 暴露后预防 PCP 卡氏肺孢子虫肺炎 PHA HIV 感染者和艾滋病患者 PI 蛋白酶抑制剂 PMTCT 母婴传播的阻断 QD(qd) 1 日 1 次 RIT or/r 利托那韦, 单独使用或合用 STD 性传播疾病 TB 结核 TCM 中药 TLC 总淋巴细胞计数 ULM 检测上限 VCT 自愿咨询检测

8 VL WHO 病毒载量 世界卫生组织

9 第一章 HIV 感染者的临床关怀与国家免费抗病毒药物治疗 提示 : 本手册是我国开展针对 HIV 感染者临床关怀和实施免费抗病毒治疗工作的技术指南 可供下列人员使用 : 1. 各级免费治疗工作的管理人员帮助其计划和部署本地区的免费治疗工作 2. 各地区的专家组成员明确其职责并指导其具体实施工作 3. 各级师资队伍指导其为配合免费治疗开展的有针对性的培训 4. 基层卫生人员提出其在家庭和社区内开展工作的要求 5. 其他相关人员提供关于免费治疗的政策 管理和技术方面的信息 一 目标 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗的总目标是降低我国 HIV 感染者的发病率和病死率, 并通过有效抗病毒治疗减少 HIV 传播 二 开展免费抗病毒治疗工作的要求开展免费抗病毒治疗前需要做好充分的计划和准备工作, 包括相应的依从性教育和支持服务, 只有这样才能保证整个治疗工作顺利 有效地进行 为了保障治疗质量, 各地在开展治疗前必须按照开展免费抗病毒治疗的核心要求, 建立相关的治疗支持系统 ( 一 ) 开展免费治疗的核心要求 1. 临床关怀和支持 (1) 在每个地区 ( 区 / 县 ) 至少有一家医院作为收治 HIV 感染者的指定医院 1) 指定医院可以为传染病医院或者具备为 HIV 感染者提供医疗服务能力的综合医院 指定医院应具备实施免费治疗所要求的常规检测的实验室检测能力 ; 对于在指定医院无法进行的特殊检测, 如 CD4 + T 淋巴细胞计数或病毒载量, 要做好协调安排, 比如由何种机构负责承担, 以满足按时检测的需求 2) 指定医院负责抗病毒治疗及收治危重 重症机会性感染 有伴发疾病或者并发症的 HIV 感染者, 对承担抗病毒治疗任务的基层医院予以技术指导和支持 (2) 省 ( 自治区 直辖市 ) 级 地市级或县级以上卫生行政部门需要组织成立 HIV 感染者治疗专家组 1) 专家组由临床 护理 预防保健 疾病预防控制和实验室检验等专业的专家组成 2) 省级专家组负责提供全省范围内的技术指导, 包括 HIV 感染者诊断 抗病毒治疗的相关培训 会诊 咨询 3) 各级治疗专家组根据本手册负责指导辖区内 HIV 感染者的诊断及治疗工作, 包括确定抗病毒治疗方案 ; 评估疗效 ; 调整抗病毒治疗方案 ; 指导处理严重机会性感染 不良反应和并发症等 ; 指导社区卫生服务中心 ( 站 ) 乡镇卫生院 村卫生室的医务人员开展督导服药 随诊和关怀工作 (3) 每个地区 ( 市 / 县 ( 区 )/ 乡 ) 应制定 HIV 感染者治疗的管理机制, 首先, 建立顺畅的转诊机制, 包括检测发现机构和抗病毒治疗机构之间, 不同级别的医院之间的 HIV 感染者转诊机制, 以保证 HIV 感染者能够得到适当 及时的治疗 各级医务人员应不断接受继续教育, 以提高治疗 关怀和转诊 HIV 感染者的能力 (4) 根据国家有关要求制定治疗和药物两方面的管理规范, 明确各部门的职责, 以保证整个免费治疗工作的顺利进行以及免费药物安全 连续的供应 (5) 在所有开展抗病毒治疗的地区, 按照国家有关要求建立标准 安全 保密的信息

10 收集和上报机制 各治疗地区应明确部门责任, 确保 HIV 感染者治疗信息的填写 上报工作及时 规范完成 省级 HIV 感染者治疗信息管理人员负责本省治疗信息填写 上报 管理等方面的技术支持, 并定期组织开展治疗信息的督导与质量评估工作, 保证本省治疗信息的填报质量 ( 详见附录十四 ) (6) 所有参与免费治疗工作的医务人员均应经过相应的上岗培训 在提供免费治疗的场所均应配备本手册 2. 社会心理支持和消除歧视社会心理支持和消除歧视有助于减轻 HIV 感染者对疾病的恐惧感, 增强其寻求和维持治疗的信心, 是抗病毒治疗与关怀的重要组成部分 目前行之有效的干预方式包括开展全社区教育和社会动员, 消除医务人员对 HIV 感染者的歧视 ; 提高医务人员与 HIV 感染者的沟通能力 ; 鼓励 HIV 感染者参与依从性教育 培训和督导工作 ; 动员 HIV 感染者参与抗病毒治疗和关怀工作 ; 提供单独的 群体的或者以家庭为单位的咨询服务等多种形式的心理支持和关怀 ; 为 HIV 感染者及儿童提供必要的社会支持 (1) 开展社区教育和社会动员 : 在开展免费抗病毒治疗的地区应积极组织开展社会动员和社区教育, 由当地卫生行政部门牵头, 医疗机构 疾病预防控制中心 民政部门 社区教育组织, 以及当地的感染者志愿组织 社区教育组织 非政府组织共同参与, 建立长期合作机制, 开展 HIV 治疗关怀及防治项目, 将治疗和关怀与社区服务及干预预防相结合 (2) 成立支持小组 : 协助成立 HIV 感染者社区支持小组是建立抗病毒治疗支持服务, 增强社会心理支持, 提高治疗依从性的重要组成部分 可以通过与正在接受治疗的 HIV 感染者及其同伴, 社会志愿者 社区工作者以及治疗支持组织和其他社会团体 组织的合作来实现 (3) 治疗宣传教育 : 在基层应加强对 HIV 感染者和治疗支持者在治疗方面的宣传和教育, 这是顺利实施抗病毒治疗的基础 可以制作群众易于接受的有关 HIV 的基本知识 机会性感染的处理和预防 抗病毒治疗知识 药物不良反应及其处理原则 治疗依从性的重要性以及社会心理支持等方面的宣传教育材料, 由医务人员 社区志愿者 社区家庭关怀服务人员 社区组织以及同伴教育者 HIV 感染者的家庭成员等向 HIV 感染者提供, 以方便 HIV 感染者及时 准确地了解免费抗病毒治疗与关怀的服务信息 3.HIV 检测和咨询从事预防和治疗关怀的医务人员面临的首要任务是及早发现 HIV 感染者, 以便为其提供所需要的抗病毒治疗 机会性感染的治疗, 以及关怀 支持和干预服务 此外, 促进 HIV 感染者对自身感染状况的了解也可以减少或者避免 HIV 感染者将病毒传播给其他人 因此, HIV 检测和咨询是治疗 关怀和预防服务的切入点 2003 年以来, 我国一直在医院和疾病预防控制系统大力推广和促进自愿咨询检测 (VCT), 即求询者主动寻求的 HIV 检测与咨询服务 从 2007 年底起, 我国开始试点实施医疗卫生服务机构医务人员主动开展的检测与咨询服务 (PITC) 其特点是促使医疗卫生机构的医务人员为就诊者主动推荐 HIV 病毒检测以及 HIV 检测前的咨询, 采用知情不拒绝的方法, 通常情况下可以顺利完成 HIV 病毒检测, 除非就诊者拒绝 PITC 是对自愿咨询和检测服务的一种有机补充, 它要求所有的医务人员在各个医疗服务环节主动提供 HIV 的检测咨询, 最大限度地利用现有医疗卫生服务资源, 扩大 HIV 检测咨询服务的覆盖面, 促使更多的人了解自身的 HIV 感染状况, 从而及时获得无间断 高质量的 HIV 检测 治疗 关怀 支持 干预的综合服务 HIV 感染者应鼓励 动员其性伙伴或家人接受咨询和检测, 如果结果是阴性, 应提供

11 避免以后传播的咨询和教育 除了专门的 HIV 自愿咨询检测点外, 应该在所有可能发现感染者的部门推广 PITC 服务, 包括医院住院部和门诊 急诊室 性病和结核病门诊 生殖健康门诊 妇幼保健和助产机构 毒品替代治疗点和免费抗病毒治疗点 HIV 关怀和治疗机构应配备至少 1 名经过培训的人员从事 HIV 咨询服务 咨询服务范围除检测后咨询外, 还应该包括治疗依从性的支持 心理健康咨询 咨询人员可以是医师 护士, 也可以是社会工作者, 如辅助治疗人员或者感染同伴教育者 4. 建立医疗机构 疾病预防控制机构 妇幼保健机构协调工作机制, 优化艾滋病检测 咨询 诊断 治疗等工作流程, 提高工作效率, 切实缩短从检测到治疗时间, 保证感染者及时接受抗病毒治疗 有条件的地区, 要组织疾病预防控制机构 医疗卫生机构等, 联合为 HIV 感染者提供检测 咨询 诊断和治疗的 一站式 服务 5. 医务人员培训各地均应制定针对所有参与抗病毒治疗医务人员的培训计划 培训内容除了抗病毒治疗以及医疗救治以外, 还包括心理社会支持 HIV 感染者教育 HIV 预防和健康促进等方面的知识, 以提高抗病毒治疗的有效性 ( 二 ) 关怀的主要内容 HIV 感染者关怀的概念范围很广, 除了抗病毒治疗和抗机会性感染治疗以外, 还包含社会心理支持 HIV 感染者教育 HIV 预防和健康促进等, 这些关怀服务有利于维持治疗工作的长期有效开展, 对延长 HIV 感染者生命有着重要的意义 关怀的主要内容包括以下几个方面 : 1. 临床关怀长期的临床关怀覆盖诊断 疾病进展的各个阶段, 包括抗病毒治疗, 机会性感染的预防和治疗, 以及姑息治疗和临终关怀 在实施上, 以 HIV 感染者及其家人为中心, 开展有计划地定期随访 治疗内容包括 :1 抗病毒治疗及药物不良反应的处理以及对服药依从性的支持 ;2 机会性感染的治疗和预防 ;3 常规的初级护理和疾病进程的监测 ;4 对感染者及其家人提供预防的知识 ;5 姑息护理, 包括尽量减轻症状和病痛以及提供临终关怀 详见本章治疗策略部分 2.HIV 预防和健康促进预防与关怀联系紧密, 包括 :1 普遍防护和控制感染的知识 ;2 为感染者提供安全性行为和安全套推广的信息 ;3 吸毒人群 HIV 预防, 例如清洁针具交换和美沙酮维持治疗 ;4 暴露后预防 (PEP);5 同伴支持 教育和咨询 ;6 母婴传播的阻断 ; 7 鼓励和教育 HIV 感染者建立健康的生活方式, 如注意营养 充分休息等, 以改善健康状况并提高生活质量 3. 资金方面的支持各级政府 ( 省 / 自治区级 市级 县级等 ) 需要在本地区制定明确的 HIV 治疗相关资金支持计划 三 治疗策略概述 HIV 感染者需要持续的医疗关怀 治疗和支持, 以满足他们在整个病程中不断变化的需求, 包括提供 VCT 及 PITC 检测服务, 早期发现 HIV 感染者, 及时纳入关怀体系 ; 由经过培训的专业人员提供关怀和治疗 ; 提供预防干预和咨询 心理支持 社会支持, 以及必要时的社会服务 家庭护理和临终关怀与支持 ( 详见附录一抗病毒治疗流程图 ) HIV 感染者需要终身接受抗病毒治疗, 定期进行临床和实验室监测, 并辅以社会支持 抗病毒治疗可以重建免疫功能, 降低 HIV 相关疾病的发病率和死亡率 早期发现 HIV 感染并予以恰当的抗病毒治疗, 可以避免发生严重的机会性感染, 在很大程度上减少 HIV 感染者及其家庭因治疗机会性感染而产生的负担 ( 一 )HIV 感染者确诊并纳入关怀体系 HIV 检测是对 HIV 感染者提供关怀的第一步, 也是非常关键的一步 有过 HIV 感染高

12 危行为的人 ( 如吸毒 不安全的采血 供血和输血经历 无保护性行为 ), 或者出现体征或症状提示有可能感染了 HIV 的个人应该接受 HIV 检测 应在所有可能发现 HIV 感染者的地方提供 VCT 或 PITC 服务, 如在性病门诊 结核病诊所 医院 急诊室 生殖卫生及产前门诊以及毒品替代治疗点 快速检测对发现 HIV 感染者非常有帮助, 因为有些 HIV 感染者就诊的时间非常短, 并且随访起来非常困难 快速检测可以作为筛查 HIV 感染者 HIV 感染状态的第一步, 如果为阳性, 可以进一步与 HIV 感染者进行咨询, 以便安排进行确认检测的相关事宜 ( 二 )HIV 感染者临床评估在 HIV 感染确诊后, 应对每位感染者进行临床和实验室评估, 确定是否适合启动抗病毒治疗 评估首先包括完整的病史 ( 包括既往史和现病史中的机会性感染 慢性疾病, 如结核病 HBV HCV 感染等 ) 药物治疗史( 包括是否曾有抗病毒治疗史,HIV 母婴阻断用药以及当前药物使用情况 ) 过敏史和免疫接种史 临床评估包括进行相应的体格检查以发现 HIV 相关的临床表现, 如淋巴结肿大 皮肤和口腔病变 神经系统表现或其他表现等 实验室评估包括 CD4 细胞检测 病毒载量检测 ( 有条件者 ) 和其他相关实验室检查 CD4 细胞检测可以确定免疫损害的程度 病毒载量检测可帮助医师了解 HIV 感染者疾病进展的快慢 ; 病毒载量高提示免疫系统功能的破坏会更为迅速 但是原发感染的急性期, 此时由于抗体反应还没有形成而处于病毒血症, 病毒载量也会很高 ( 三 ) 提供抗病毒治疗由经过培训的医务人员评估 HIV 感染者是否适合抗病毒治疗并确定治疗方案 应特别关注某些特殊情况, 如合并结核感染 肝功能异常 妊娠以及抗病毒治疗药物用药史等, 选择适宜的抗病毒治疗方案 如果有合并疾病, 例如结核病, 肝炎等存在时, 应酌情处置, 在恰当的时机尽快启动抗病毒治疗 ( 四 ) 监测随访和支持治疗中的监测随访是抗病毒治疗不可缺少的一部分, 包括定期实验室检测和临床随访 在监测过程中, 可以及时发现药物不良反应和治疗失败等问题, 必要时需将 HIV 感染者转诊到上级医院处理严重不良反应或其他临床问题 依从性是抗病毒治疗能否成功的一个关键因素, 实施治疗的医疗机构应提供有效的抗病毒治疗依从性咨询服务, 鼓励 HIV 感染者家属和同伴感染者等积极参与提高 HIV 感染者依从性的工作 ( 五 ) 治疗失败的确定治疗失败可以通过病毒学 免疫学或临床表现来确定 治疗失败首先表现为病毒载量的升高, 也就是说抗病毒药物已经不能很好地抑制 HIV 感染者体内病毒的复制, 这种病毒学的表现有时可以在治疗失败几天之内发生 病毒学治疗失败后, 一般在数周到数月内, 可出现 CD4 + T 淋巴细胞计数的下降, 最终导致数月 甚至数年后的新机会性感染或肿瘤的出现或者原有感染的复发, 此时则发生了临床治疗失败 严格进行临床随访和实验室检测 密切关注依从性并鼓励 HIV 感染者克服药物不良反应等, 有助于提高治疗方案的有效性, 同时可及时发现治疗失败的征象 如果出现了严重的药物不良反应, 或 HIV 感染者无法耐受当前治疗方案中的抗病毒药物, 应对 HIV 感染者的治疗药物进行调整, 但必须在专家组成员或有经验的上级医师的指导下进行 ( 六 ) 关怀的持续性为 HIV 感染者提供的医疗关怀和支持服务应该是持续的, 并且要能够满足病程中需求的不断变化 如果 HIV 感染者暂时未纳入治疗体系, 确保将其持续保留在随访关怀系统中, 在随访机构接受常规随访, 每年进行一次 CD4 + T 细胞计数检测, 以评估疾病进展和机会性感染的发生, 同时进行持续的抗病毒治疗动员 同时提供营养 预防咨询及社会支持和定期的基本医疗关怀, 有助于 HIV 感染者长期

13 保持健康状态 预防咨询可以防止将病毒传给家庭成员和性伙伴 HIV 感染者可以接受常规的免疫接种, 例如百白破加强疫苗 肺炎球菌疫苗 流感疫苗以及乙肝疫苗等 临床医师根据 HIV 感染者的情况, 适时对其开展抗病毒治疗 停止抗病毒治疗的 HIV 感染者也应该继续获得全面的关怀和支持 在服务过程中应该注意保护 HIV 感染者的隐私以及阳性诊断对其心理的影响 及时又恰当的咨询工作, 可以给予 HIV 感染者治疗的希望, 对帮助 HIV 感染者克服困难 主动寻求关怀非常重要

14 第二章治疗入选与治疗准备 HIV 感染者是否符合治疗的条件, 应通过以下标准来评估确定 : 确诊 HIV 感染 医学 入选标准 ( 包括临床和实验室标准 ) 和治疗前准备 ( 包括临床准备 依从性教育以及家庭或 同伴支持 ) 一 HIV 感染的诊断具体的实验室检测的流程和判断标准参照最新版的 全国 HIV 检测技术规范 的具体要求进行操作 HIV 感染根据流行病学史 实验室检查和临床表现进行综合判断 二 医学入选标准首先要做好 HIV 感染者的治疗咨询工作, 在感染者知情同意的前提下, 积极为所有感染者提供抗病毒治疗 对于急性期感染者, 由于其高传染性, 强烈建议进行持续抗病毒治疗 针对以下情况, 抗病毒治疗应该更加优先提供, 包括 :CD4 + T 淋巴细胞 350 个 /mm 3 ;WHO 分期 Ⅲ Ⅳ 期疾病 ; 合并活动性结核 ; 合并活动性乙型肝炎, 需要抗乙肝病毒治疗 ;HIV 相关肾脏疾病 ; 妊娠 ; 配偶和性伴 HIV 感染的一方 成人和青少年抗病毒治疗总体标准参见表 2-1 所有 HIV 感染者, 无论 CD4 水平多少, 均可接受抗病毒治疗 表 2-1 成人和青少年抗病毒治疗总体标准 实验室结果临床分期处理意见 任何 CD4+T 淋巴细胞水平任何 CD4+T 淋巴细胞水平任何 CD4+T 淋巴细胞水平 急性感染期 WHO 分期 Ⅲ Ⅳ 期 WHO 分期 Ⅰ Ⅱ 期 强烈建议治疗强烈建议治疗治疗当患者符合以下任何一种情况时, 强烈建议优先尽快启动治疗 : 1.CD4 + T 淋巴细胞 350 个 /mm 3 者 2. 合并以下情况 : 活动性结核 ; 活动性乙型肝炎, 需要抗乙肝病毒治疗时 ;HIV 相关肾脏疾病 ; 妊娠 ; 配偶或性伴中 HIV 阳性的一方 抗病毒治疗入选前要评估感染者的临床分级和实验室结果 在详细询问病史和体格检查 的基础上, 依据成人和青少年世界卫生组织 (WHO)HIV 感染临床分期体系 ( 表 2-2) 进行 临床分期诊断 实验室结果则主要依靠 CD4 + T 淋巴细胞计数或百分比, 有条件的可以参考

15 病毒载量结果 表 2-2 成人和青少年 WHO HIV 感染临床分期体系 WHO 临床 Ⅰ 期 : 无症状期 无症状 持续的全身浅表淋巴结肿大 WHO 临床 Ⅱ 期 : 轻度疾病期 无原因中度体重下降 ( 体重下降 <10%) 反复性上呼吸道感染 ( 如鼻窦炎 扁桃体炎 中耳炎 咽炎 ) 带状疱疹 口角炎 反复性口腔溃疡 瘙痒性丘疹样皮炎 (PPE) 真菌性甲炎 脂溢性皮炎 WHO 临床 Ⅲ 期 : 中度疾病期 无原因重度体重下降 ( 体重下降 >10%) 无原因超过 1 个月的慢性腹泻 无原因的长期发热 ( 间歇性的或者持续性的发热超过 1 个月 ) 持续性口腔念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 病 口腔毛状白斑 严重的细菌性感染 ( 如肺炎, 脓血症, 脓性肌炎, 骨或关节感染, 菌血症, 脑膜炎, 严重的盆腔炎 ) 肺结核 急性坏死性溃疡性口腔炎 牙龈炎 牙周炎 无原因的贫血 (<80g/L) 中性粒细胞减少 (< /L ) 或慢性血小板减少 (< /L) WHO 临床 Ⅳ 期 : 严重疾病期 ( 艾滋病 ) HIV 消耗综合征 肺孢子菌肺炎 反复严重的细菌性肺炎 慢性单纯疱疹感染 ( 超过 1 个月的口腔 生殖器或肛门直肠感染, 或者任何内脏器官感染 ) 食管念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 病 ( 或者气管 支气管或肺部真菌感染 ) 肺外结核 卡波西肉瘤 巨细胞病毒感染 ( 视网膜或者其他器官感染, 包括肝脏 脾脏和淋巴结 ) 中枢神经系统弓形虫病 HIV 脑病 肺外隐球菌感染 ( 包括脑膜炎 ) 播散性非结核分枝杆菌感染 进行性多灶性脑白质病 慢性隐球菌病 慢性等孢子球虫病

16 播散性真菌病 ( 组织胞浆菌病或者球孢子菌病 ) 复发性败血症 ( 包括非伤寒性沙门菌病 ) 淋巴瘤 ( 脑部淋巴瘤或者 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ) 有症状的 HIV 相关性肾病或者 HIV 相关性心肌炎 侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病 三 抗病毒治疗前准备对于所有确诊的 HIV 感染者, 应当评估开始抗病毒治疗的适宜性 适宜性评估包括 : 是否存在需要先处理的临床疾病或状况 ;HIV 感染者是否已经为抗病毒治疗做好准备, 是否能具备良好的依从性 ; 基线实验室评估 ( 一 ) 临床适宜性临床适宜性的评估应当在医疗机构进行, 由经过抗病毒治疗培训的临床医师负责对 HIV 感染者进行评估 临床评估应考虑到如下需要在开始抗病毒治疗前进行处理的情况, 但这些情况不能被视为抗病毒治疗的排除标准 1. 有无并发活动性的机会性感染总的原则是应在可能的情况下, 在开始抗病毒治疗前先治疗致命的或者严重的机会性感染 如轻度感染如口腔念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 病等不是抗病毒治疗的禁忌证 2. 有无不稳定的慢性疾病某些不稳定的慢性疾病, 如严重的慢性心脏 脑 肾等器质性疾病, 未控制的 HIV 相关肿瘤, 严重的精神神经疾病和严重的消化道溃疡等可能会影响 HIV 感染者服用抗病毒药物的安全性和依从性 首先治疗这些疾病, 待病情稳定后再开始抗病毒治疗 3. 有无合并结核病或正在接受抗结核治疗一般建议先抗结核治疗一段时间再开始抗病毒治疗 ( 详见第五章 特殊人群的抗病毒治疗 之 HIV 合并结核病的抗病毒治疗 ) 4. 有无肝脏疾病的临床症状和体征, 或已知的肝功能异常 ( 详见第五章 特殊人群的抗病毒治疗 相关章节 ) 5. 有无抗病毒治疗史, 包括进行 HIV 母婴传播的阻断用药 6. 对于女性 HIV 感染者应了解其是否怀孕或采取避孕措施尤其在考虑使用 EFV 时 ( 详见第五章 特殊人群的抗病毒治疗 之 HIV 感染孕妇的抗病毒治疗 ) 7. 有无同时使用其他药物 ( 包括中药 )( 详见第六章 药物相互作用 ) 8. 婴儿和儿童的治疗前准备其临床适宜性的评估必须建立在与患儿父母或监护人共同讨论并得到认可的基础上 需要注意的是, 抗病毒治疗并不是可以急于求成的, 稳定 HIV 感染者的一般状况通常更为重要 如果临床医师无法确定是否应当为 HIV 感染者开始抗病毒治疗, 应向上级专家寻求帮助 重点 : 在开始抗病毒治疗前要稳定 HIV 感染者的一般状况 在开始抗病毒治疗前, 应控制主要的机会性感染, 保证 HIV 感染者的一般状况稳定 : 严重的机会性感染, 如肺孢子菌肺炎 脑膜炎 食管念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 感染 淋巴瘤和弓形虫病等应在开始抗病毒治疗前进行处理 ; HIV 合并结核病的 HIV 感染者应在抗结核治疗耐受后尽早 ( 最晚不要超过 8 周 ) 开始抗病毒治疗 ; 有严重的心 肝 肾功能异常的 HIV 感染者在开始抗病毒治疗前应由当地专家组成

17 员进行抗病毒治疗适宜性的评估 ( 二 ) 依从性 1. 基本原则在开始抗病毒治疗前, 务必强调 HIV 感染者对抗病毒治疗具有高度的依从性, 可安排多次咨询以加强依从性培训 在门诊时应向 HIV 感染者解释 HIV 相关基本知识 治疗相关内容等, 向 HIV 感染者提供有关抗病毒治疗的必要信息, 包括抗病毒药物信息 保证良好依从性的意义以及如何面对可能产生的药物不良反应等 建议在正式开始抗病毒治疗前安排至少两次 ( 或者更多次 ) 咨询, 因为大多数 HIV 感染者通常需要至少两次咨询才能很好地理解药物的作用机制 如何服用以及如何观察不良反应 每次咨询都要反复强调依从性的重要性以及治疗注意事项 每次咨询可间隔 1 周, 以便帮助 HIV 感染者在短期内巩固认识 HIV 感染者必须有能力完成所有的咨询, 对长期抗病毒治疗有着深刻的认识, 并承诺将会具备良好的依从性 同时应鼓励正在接受抗病毒治疗的 HIV 感染者参与为新 HIV 感染者提供咨询的服务, 这样可以显著提高依从性进而提高疗效, 同时还可提高医务工作者的工作质量 医务人员对于 HIV 感染者依从性的判断应尽可能准确 因为担心 HIV 感染者依从性差而中断治疗的做法是不恰当的 如果医务人员对 HIV 感染者依从性有疑虑, 则应为 HIV 感染者营造支持性环境, 帮助他们提高依从性, 而不应该拒绝提供治疗 HIV 感染者与医务人员的反复交流, 可以帮助医务人员根据 HIV 感染者的个体情况 需要 条件制订相应的治疗计划, 以达到 95% 以上依从性 提高依从性策略可包括直视下督导服药, 使用提醒工具或药盒, 或由家庭成员 朋友 社会组织 志愿者以及其他 HIV 感染者或其他已经接受抗病毒治疗 HIV 感染者帮助正确服药 ( 详见附录六 依从性评估 ) 2. 依从性咨询抗病毒治疗前的依从性教育应包括有关抗病毒治疗和 HIV 的基础知识, 同时应告知 HIV 感染者在开始抗病毒治疗后可能出现以下药物不良反应 : 恶心 呕吐 乏力 全身不适 肌痛 腹部痉挛疼痛和低热 在大多数 HIV 感染者, 这些症状将在 2~6 周后缓解 同时还应告知 HIV 感染者出现哪些症状时需要尽快与医务人员联系 治疗前教育还应包括治疗中如果出现问题应如何与医务人员取得联系 ( 详见附录五 抗病毒治疗及依从性教育 ) 强调大于 95% 的依从性对抗病毒治疗的重要性, 并强调一定不要与他人分享抗病毒药物, 不能随意自行停药 制定治疗督导计划, 包括依从性支持策略, 如鼓励 HIV 感染者让朋友和家人参与其治疗计划 ( 详见附录五 抗病毒治疗及依从性教育 ) 在婴幼儿和儿童的治疗中, 应向患儿的父母或监护人进行依从性教育, 依从性的评估应建立在与 HIV 感染儿童父母或监护人共同讨论的基础上 ( 三 ) 实验室诊断和基线评估实验室检测有助于评估抗病毒治疗的适宜性, 并且可以排除使用某些抗病毒药物的禁忌证 ( 表 2-3) 表 2-3 基线临床检查和实验室检测必要检测项目 ( 所有治疗方案 ) 体重全血细胞计数和分类 ( 包含血细胞 血红蛋白 血小板 ) 尿常规肝功能肾功能

18 CD4 + T 淋巴细胞计数胸部 X 线检查在服用特定药物时必须检测项目如果准备使用含有蛋白酶抑制剂的方案时 : 胆固醇 甘油三酯 ( 空腹 ) 如果准备使用含有 EFV 方案时 : 妊娠检测在有条件者建议检测下列项目痰涂片 ( 有咳嗽 咳痰时 ) HBsAg 抗-HCV 血糖 ( 空腹 ) 除了上述提到方案外其他方案 : 胆固醇 甘油三酯 ( 空腹 ) HIV 血浆病毒载量 ( 四 ) 考虑推迟治疗有下列情形之一, 临床医师可考虑暂时推迟抗病毒治疗, 并将 HIV 感染者转诊到更有经验的临床医师或上级医院处理, 直到情况稳定 一旦问题得到解决, 就应开始抗病毒治疗 1. 有严重慢性病者 ( 如严重的心功能不全 肝肾功能衰竭等 ) 或并发严重的机会性感染等, 需要先处理并发症的疾病 2. 有严重的神经及精神障碍, 同时缺少良好的生活护理, 无法保证 HIV 感染者治疗的依从性和辨别药物不良反应的能力时, 也可考虑暂时推迟抗病毒治疗 此外, 如果 HIV 感染者未能完成预约咨询, 并且在各种改善其依从性的努力均未能奏效的情况下, 临床医师也可作出暂时推迟抗病毒治疗的决定 需通过更多次的门诊随访对 HIV 感染者及其同伴进行咨询, 稳定其生活状态, 以便尽快具备向其提供抗病毒治疗的可能 ( 五 ) 签署知情同意书 HIV 感染者开始抗病毒治疗前应签署知情同意书 如果暂时不同意治疗的, 要签署拒绝 接受免费抗病毒治疗知情同意书

19 第三章抗病毒治疗 一 对 HIV 感染者提供治疗服务如果 HIV 感染者符合抗病毒治疗的医学标准, 并且已做好长期抗病毒治疗准备且能保证良好的治疗依从性, 则应根据本手册的指导开展抗病毒治疗 病情复杂的特殊病例的方案制定 发生严重耐药的 HIV 感染者更换治疗方案等重大决定必须在接受过抗病毒治疗培训的当地专家组成员的指导下作出 开展抗病毒治疗的地区需要具备明确的转诊和咨询系统, 以保证高质量的诊断和治疗服务 一旦开始抗病毒治疗, 需要按照规定, 定期对 HIV 感染者进行临床和实验室监测, 以确保抗病毒治疗的安全和疗效 ( 详见第八章 抗病毒治疗的监测 ) 对许多开始抗病毒治疗后病情保持稳定的 HIV 感染者, 随访监测可以在基层医疗机构内完成, 主管医师和卫生保健人员必须经过相关的培训, 以便及时发现药物不良反应和需要转诊处理的情况 及早发现和处理抗病毒药物的不良反应 及时的转诊对于保证抗病毒治疗的安全性和有效性是至关重要的 除了医疗保健机构常规的随访, 社会组织工作者和志愿者也可为 HIV 感染者提供关怀和支持, 以帮助 HIV 感染者提高治疗依从性并协助处理常见的药物不良反应 抗病毒治疗的不良反应在治疗的最初一段时间是最明显的, 通常 2~6 周后便可以缓解, 但是很多 HIV 感染者往往仅因为轻度或中度的不良反应就停用抗病毒治疗药物, 因此, 在这段关键时期, 如果能得到受过培训的志愿者 积极从事抗病毒治疗的感染者和其他经过治疗的 HIV 感染者及其家人和朋友等各方面的支持与鼓励, 将有助于 HIV 感染者坚持治疗 抗病毒治疗的目标是抑制 HIV 感染者体内 HIV 的复制, 以及重建免疫系统 通过定期的临床评估 CD4 + T 淋巴细胞计数和病毒载量检测, 可监测 HIV 感染者对抗病毒治疗的效果 随着治疗时间的延长, 特定的抗病毒治疗方案在控制 HIV 复制和疾病进展方面的有效性可能会降低, 致使病毒载量被控制后再次升高 ( 数天至数周后 ), 接着出现 CD4 + T 淋巴细胞计数下降 ( 数周至数月后 ), 最后出现机会性感染的临床表现 ( 数月至数年后 )( 详见第四章 治疗失败的确定与二线治疗方案的更换 ) 当地专家组成员应根据随访结果, 同时综合考虑 HIV 感染者可能存在的其他疾病和情况, 指导抗病毒治疗方案的调整 对于决定终止抗病毒治疗的 HIV 感染者, 在停用抗病毒治疗药物后仍应该继续为其提供关怀和支持, 并在恰当时机重新开始新的抗病毒治疗 对停止抗病毒治疗的 HIV 感染者, 如果需要, 仍应继续考虑使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑 ( 复方新诺明 ) 预防性治疗, 以预防肺孢子菌肺炎 (Pneumocystis Carinii pneumonia,pcp) 弓形虫和其他常见细菌感染( 详见第九章 预防性使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑 ) 二 抗病毒治疗药物目前已获得美国 FDA 批准的抗病毒药物共 6 大类, 分别为核苷 ( 酸 ) 类反转录酶抑制剂 (NRTI) 非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI) 蛋白酶抑制剂(PI) 整合酶抑制剂 融合抑制剂 辅助受体拮抗剂 在我国已经获得注册的抗病毒药物种类 剂型见表 3-1 至表 3-7 所述 其中标注星号 (*) 的药物目前由国家免费提供 ; 其余药物, 医师可根据 HIV 感染者病情需要 药物的可获得性以及 HIV 感染者的经济水平酌情考虑使用 有关药物相互作用的信息, 请参见第六章 药物相互作用 常用抗病毒药物在不同肾功能水平下的剂量调整参见附录四 三 标准抗病毒治疗方案 在免费治疗中, 治疗方案是根据 HIV 感染者情况及我国目前可以获得的抗病毒药物而 19

20 决定的 所有的一线治疗方案均包含三种抗病毒治疗药物, 其中包括两种核苷类反转录酶抑制剂 (NRTIs) 和一种非核苷类反转录酶抑制剂 (NNRTIs) 医师在开始抗病毒药物治疗时, 应综合考虑各种情况, 如是否合并结核病或者肝炎 是否处于妊娠期或者准备妊娠, 以及是否接受过抗病毒治疗等因素来选择适宜的治疗方案 20

21 表 3-1 核苷类和核苷酸类反转录酶抑制剂 (NRTIs) 通用名 / 商品名剂型成人推荐剂量食物效应不良反应 * 齐多夫定 (AZT ZDV) * 拉米夫定 (3TC) * 替诺福韦 (TDF) * 阿巴卡韦 (ABC) 100mg 胶囊, 300mg 片剂, 10mg/ml 口服液 150mg 和 300mg 片剂或 口服液 10mg/ml 300mg, 每日 2 次服药与进食无关 骨髓抑制 : 贫血或中性粒细胞减少症 300mg, 每日 1 次 ; 或 150mg, 每日 2 1 次 服药与进食无关 恶心 呕吐 头痛 失眠 乏力 乳酸酸中毒或严重肝肿大伴肝脂肪变性 ( 很少发生, 但有可能危及生 命 ) 高脂血症 胰岛素抵抗 / 糖尿病 肌病 脂肪萎缩 不良反应较小 HBV 合并感染 HIV 感染者停用 3TC 时有可能出现肝炎的急性加重 300mg 片剂 300mg, 每日 1 次服药与进食无关 肾功能不全 Fanconi 综合征 远端肾小管病变 ( 由于肾毒性而停用 300mg 片剂 20mg/ml 口服液 300mg, 每日 2 次 ; 600mg, 每日 1 次 ; 服药与进食无关 TDF 的比例大约为 2%, 严重性肾功能不良事件的发生率为 0.5%,Fanconi 综合征 <0.1%) 骨质疏松 骨密度下降 ( 发生率约 28%) HBV 合并感染 HIV 感染者停用 TDF 时有可能出现肝炎的急性加重 乏力, 头痛 恶心 呕吐 胃肠胀气 超敏反应 :HLA-B5701 阳性的 HIV 感染者出现超敏反应的风险最高 ( 国外研究显示发生率约 5%~8%, 国人的 HLA-B5701 阳性率低于国 外研究, 所以 ABC 超敏反应发生率有可能低于国外研究 ) 超敏反应的症状包括 : 发热 恶心 呕吐 腹泻 腹痛 不适 乏力 呼吸系统症状如咽痛 咳嗽 气短等 曾经出现过超敏反应的 HIV 感染者不推荐再次使用 ABC 某些队列研究显示近期或正在使用 ABC 增加心肌梗死的风险, 但其 21

22 他一些研究并不支持这一结论 司他夫定 (d4t) 15 20mg 胶囊或 1mg/ml 糖浆 30mg, 每日 2 次 服药与进食无关 周围神经病变 脂肪营养不良 快速进展的下行性神经肌肉衰弱 ( 罕见 ) 胰腺炎 乳酸酸中毒并肝脏脂肪变 恩曲他滨 200mg 胶囊或 胶囊每次 200mg, 服药与进食无关 不良反应较小 (FTC) 10mg/ml 口服液 每日 1 次 ; 口服液每次 240mg(24ml), 每日 1 次 皮肤退色 ( 非高加索 HIV 感染者手掌 足底出现色素沉着 ) HBV 合并感染 HIV 感染者停用 FTC 时有可能出现肝炎的急性加重 1 虽然使用每日 2 次的给药方法较好, 但是每日 1 次的给药方法对于需要简化服药方案的 HIV 感染者更好 表 3-2 非核苷类反转录酶抑制剂 (NNRTIs) 通用名 / 商品名剂型成人推荐剂量食物效应不良反应 * 依非韦伦 (EFV) * 奈韦拉平 (NVP) 50mg 200mg, 600mg 片剂 200mg 片剂或 10mg/ml 口服液 每日 600mg, 空腹 口服, 睡前空腹服 用较好 200mg 每日 1 次, 共 14 日 ; 然后 200mg, 每日 2 次 高脂肪 / 高热量 食物可提高片剂 药物血浆峰浓度 79% 服药与进食无关 1 皮疹发生率 26%( 其中 18% 被认为与治疗有关, 严重皮疹 不超过 1%) 2 中枢神经系统症状中重度神经系统症状 19.4%( 其中 2.0% 为重度症状 ) 转氨酶水平增高 ALT 或 AST 升高到正常上限 5 倍以上的发 生率 3% 高脂血症 大麻和苯二氮筛查试验假阳性 3 在猴子产生致畸作用, 对人类孕期前 3 个月也有致畸可能 1 皮疹, 包括 Stevens-Johnson 综合征, 皮疹发生率约 50% 4 症状性肝炎 ( 包括致死性肝坏死 ) 曾有报告 22

23 利匹韦林 (RPV) 5 25mg, 片剂每次 25mg, 每日 1 依曲韦林 (ETR) 25mg 100mg 200mg, 片剂 次服药 每次 200mg, 每日 2 次 与食物同服 皮疹 ( 中等强度以上 2 级的发生率 3%) 饭后服用 神经系统疾病 : 头痛 6 精神性疾病 : 抑郁类障碍 失眠 肝脏毒性 皮疹, 包括 Stevens-Johnson 综合征 腹泻 腹痛 恶心 呕吐 乏力 周围神经病 黄疸 精神或情绪改变 癫痫发作和高血压 超敏反应, 表现为皮疹, 全身症状, 有时有器官衰竭 ( 包括 肝功能衰竭 ) 1 在临床试验中,HIV 感染者因为皮疹停用 NNRTIs 的百分率 : 服用奈韦拉平为 7%, 服用依非韦伦的为 1.7% 在 NNRTIs 的病例中发生罕见 Stevens-Johnson 综合征概率最高的是奈韦拉平 轻度至中度皮疹 (30%) 较为常见, 且常为自限性 2 不良反应包括眩晕 嗜睡 失眠 梦异常 迷糊 异常思维 注意力受损 健忘 兴奋 人格解体 谵妄和欣快感 服用依非韦伦发生以上不良反应 总的发生率为 52%, 其中因为服用依非韦伦不良反应而停止治疗的为 2.6%; 在 2~4 周后这些症状自行消失 3 其他非核苷类对非人类灵长类的致畸作用目前还尚无数据支持 4 服用奈韦拉平具有潜在的肝毒性作用 基线 CD4 + T 淋巴细胞计数 400 个 /mm 3 的男性, 基线 CD4 + T 淋巴细胞计数 250 个 /mm 3 的女性,NVP 会增加肝 毒性的危险, 并通常出现在开始治疗后的 16 周以内, 因此对上述情况的 HIV 感染者应避免使用 5 由于药物不良反应而导致终止使用利匹韦林或依非韦伦治疗的受试者所占比例 ( 不考虑严重程度的区别 ) 分别为 2% 和 4% 与已知的可能导致尖端扭 转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎 6 不良反应包括情绪低落 抑郁症 恶劣心境 重性抑郁 情绪改变 消极想法 自杀企图和自杀观念 最常见的导致治疗终止的药物不良反应为精神 疾病 : 利匹韦林组和依非韦伦组分别有 1% 和 2% 受试者出现 表 3-3 蛋白酶抑制剂 (PIs) 12 通用名 / 商品剂型成人推荐剂量食物效应不良反应 23

24 名 * 洛匹那韦 大片剂 : 每片含 LPV LPV 400mg + 利托那韦 (RTV ) 与进食无关 胃肠不耐受 恶心 呕吐 腹泻 + 利托那韦 200mg+RTV 50mg; 100mg,( 2 片或 5ml) 每日 2 次 胰腺炎 (LPV/r, 克 小片剂 : 每片含 LPV 或 LPV 800mg+ 利托那韦 (RTV) 衰弱 力芝 ) 100mg+RTV 25mg 200mg(4 片 ) 每日 1 次 ( 初治患者 ) 高脂血症 ( 尤其甘油三酯 ) 口服液 : 每 5ml 含 与奈韦拉平或依非韦伦联用的 HIV 血清转氨酶升高 LPV 400mg + RTV 感染者 :LPV 500mg+RTV 125mg 高血糖 100mg ( 口服液含 (2 片大片剂 1+1 片小片剂 ), 每天 胰岛素抵抗 / 糖尿病 42% 的乙醇 ) 2 次 脂肪异常分布 3 对血友病 HIV 感染者有可能增加出血频率 PR 间期延长 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速也有报道, 但与药 物的因果关系尚不能确定 达芦那韦 300mg 片剂 初治 HIV 感染者或虽为经治, 但没 和食物同服能 皮疹 :Stevens-Johnson 综合征 急性泛发性发疹性脓疱病 (DRV) 有 DRV 耐药位点的 HIV 感染者 : 增加 AUC 和 中毒性表皮坏死松解症 多形红斑均有报道 DRV 每次 800mg 和 RTV100mg, 每 Cmax 30% 食 肝毒性, 血清转氨酶升高 日 1 次 物中热量和脂 恶心 呕吐 腹泻 肪含量对药物 头痛 有一个或一个以上 DRV 耐药位点的 无显著影响 高脂血症 ( 尤其甘油三酯 ) 经治 HIV 感染者 :DRV 每次 600mg 高血糖 和 RTV100mg, 每日 2 次 血清肌酐增高 ( 与 COBI 作为激动剂时 ) 脂肪分布不均 阿扎那韦 100mg 150mg 初治 HIV 感染者 : 300mgATV+ 和食物同时服 可引起间接高胆红素升高 (ATV) 200mg 300mg 胶囊 100mg RTV), 每日 1 次 ; 用可以增加生 有些 HIV 感染者可以引起 PR 间期延长 有症状的 Ⅰ 度 初治 HIV 感染者若与 EFV 联用 : 物利用度 ; 但 房室传导阻滞 ; 慎用于房室传导功能障碍的 HIV 感染者, 或 400mgATV+100mg RTV, 每日 1 次 避免与抑酸剂 者同时服用可以引起房室传导功能异常的药物 24

25 ( 该联合方案不推荐用于经治感染者 ) 同时服用 高血糖 脂肪分布不均 胆石病, 肾石病 转氨酶升高 肾功能不全 高脂血症 ( 与 RTV 联用时 ) 有可能增加血友病 HIV 感染者的出血概率 皮疹 1 建议所有的蛋白酶抑制剂都使用经小剂量 RTV 或 COBI 作为激动剂 2 有报道使用蛋白酶抑制剂 ( 各药均有涉及 ) 后原有糖尿病 HIV 感染者血糖控制恶化, 新发生糖尿病包括酮症酸中毒 3 对于有高甘油三酯血症或高胆固醇血症的 HIV 感染者, 应对他们的心血管情况和胰腺炎风险进行评估, 干预措施包括调整饮食结构, 采用降脂药物或 停止 PIs 类药物 表 3-4 整合酶抑制剂 通用名 / 商品名 剂型 成人推荐剂量 食物效应 不良反应 多替拉韦 (DTG) 50mg 片剂 每次 50 mg, 每日 1 次 ( 当与 EFV, FPV/r, TPV/r, 利福平合用时, 或对整合酶抑制剂临床可疑耐药时每日 2 次 ) 与进食无关 超敏反应 (<1%): 包括皮疹, 全身症状及器官功能损伤 ( 包括肝损伤 ) 失眠 ( 最常见, 2%) 头痛 ( 最常见, 2%) 其他 : 降低肾小管分泌肌酐, 但不影响肾小球功能 ; 在整合酶抑制剂中具有较高的耐药屏障 拉替拉韦 (RAL) 400mg 片剂每次 400mg, 每日 2 次 ; 利福平合用时,800mg, 每日 2 次 服药与进食无关 皮疹 : 包括 Stevens-Johnson 综合征 超敏反应 中毒性表皮坏死松解症 恶心 头痛 腹泻 乏力 25

26 瘙痒 便秘 出汗 CPK 升高 肌无力 横纹肌溶解 失眠 表 3-5 辅助受体拮抗剂 通用名 / 商品名 剂型 成人推荐剂量 食物效应 不良反应 马拉韦罗 150mg 300mg 片剂 与具有强 CYP3A 与高脂食物同服 恶心 呕吐 腹痛 (MVC) 抑制作用的 PIs 可使其 Cmax 及 头晕 嗜睡 (TPV/R 除外 ) DLV 联用时, 每次 150mg, 每日 2 次 ; 与 NRTIs TPV/R NVP 以及其他非强 CYP3A 抑制剂和诱导剂联用时, 每次 300mg, 每日 2 次 ; 与 CYP3A 诱导剂如 EFV 联用时, 每次 600mg, 每日 2 次 AUC 下降 33% 感觉异常 便秘 皮疹 转氨酶升高 其他 : 咳嗽, 上消化道感染, 体位性低血压 表 3-6 融合抑制剂 通用名 / 商品名剂型成人推荐剂量食物效应不良反应 26

27 恩福韦肽 90mg 混悬注射液每次 90mg, 每日 2 与进食无关 注射局部反应 : 疼痛 硬结 瘙痒等 (T-20) 次, 上臂 前大腿 细菌性肺炎 腹部皮下注射 过敏反应 (<1%) 表 3-7 复合制剂通用名 / 商品名剂型成人推荐剂量食物效应不良反应 * 齐多夫定 + 拉米夫定 (AZT +3TC) 150mg3TC+300mg AZT 片剂 阿巴卡韦 + 齐多夫定 + 拉米夫 300mgABC+300mg 定 AZT+150mg3TC 片 (ABC+AZT+3TC) 剂 阿巴卡韦 + 拉米夫定 600mgABC+300mg (ABC+3TC) 3TC 片剂 替诺福韦 + 恩曲他滨 300mgTDF+200mgF (TDF+FTC) TC 片剂 替诺福韦 + 恩曲他滨 + 利匹韦 FTC200mg+RPV25 林 mg+tdf300 mg 片剂 (TDF+FTC+RPV) 每次 1 片, 每日 2 次 服药与进食无关 参见单药 每次 1 片, 每日 2 服药与进食无关 参见单药 次 每次 1 片, 每日 1 服药与进食无关 参见单药 次 每次 1 片, 每日 1 使用时不需考虑 参见单药 次 与食物的相互作 用 每次 1 片, 每日 1 随餐口服 参见单药 次 27

28 四 一线治疗方案成人和青少年 HIV 感染者 ( 特殊人群抗病毒治疗除外 ) 抗病毒治疗的标准一线方案 ( 表 3-8) 表 3-8 未接受过抗病毒治疗 HIV 感染者的一线抗病毒治疗方案 TDF* 或 AZT + 3TC + EFV* 或 NVP * 如无禁忌, 优先选择使用 TDF 或 EFV 剂量 : TDF:300mg, 每日 1 次 AZT:300mg, 每日 2 次 3TC:300mg, 每日 1 次 EFV:600mg, 每晚 1 次 NVP: 初治 2 周为诱导期,200mg, 每日 1 次, 之后 200mg, 每日 2 次 ( 一 ) 表 3-8 中药物的注意事项 1. AZT 不能用于血红蛋白 (Hb) 低于 90g/L 或者中性粒细胞低于 /L 的 HIV 感染者 2. 使用 3TC 成人服用 300mg 片剂, 每日 1 次 儿童必须按每日 2 次的方式服药, 不能使用每日 1 次剂量 ( 详细内容请参看第五章 特殊人群的抗病毒治疗 中 婴幼儿和儿童的抗病毒治疗 中相关内容 3. 对于合并感染 HBV 的 HIV 感染者, 一线方案首选 TDF 4. 使用 NVP (1) 基线 CD4 + T 淋巴细胞计数 400 个 /mm 3 的男性和基线 CD4 + T 淋巴细胞计数 250 个 /mm 3 的女性,NVP 会增加肝毒性的危险, 并通常出现在开始治疗后的 16 周以内, 因此对上述两类 HIV 感染者应避免使用 NVP, 可使用 EFV (2) 对用利福平治疗的 HIV 合并结核病 HIV 感染者应避免同时使用 NVP (3) 对过去 6 个月使用过单剂量 NVP 的 HIV 感染者, 开始新的抗病毒治疗时应避免使用 NVP 和 EFV (4) 应注意在治疗最初的 2 周内,NVP 的诱导剂量为 200mg, 每日 1 次 ; 随后如果未见新的药疹, 同时 ALT/AST 水平未再升高, 可将剂量调至 200mg, 每日 2 次 5. 使用 EFV (1)EFV 由于有致畸的危险, 在妊娠的 13 周以内应禁用, 但在妊娠中晚期 (13 周以后 ) 可以应用 详见第五章 特殊人群的抗病毒治疗 中 HIV 感染孕妇的抗病毒治疗 (2) 所有将使用 EFV 抗病毒治疗的妇女, 必须接受妊娠试验检测和服用 EFV 对妊娠潜在危险的咨询, 并采取适当的避孕措施 (3) 有研究显示 400mgEFV 与 600mgEFV 疗效相当, 与 600mg 相比, 使用 400mgEFV 可以减少毒副反应发生 因此, 可酌情考虑为部分感染者使用 400mg EFV, 特别是体重低于 60kg 者 必要时, 可配合血药监测, 以保障剂量恰当 但是对于孕妇 HIV 合并结核病者应谨慎使用 400mg 剂量, 因为目前这两类人群的研究数据非常有限 6. TDF 的不良反应使用 TDF 的 HIV 感染者有可能出现肾功能损伤和骨密度下降, 罕见报道有急性肾功能不全和范可尼 (fanconi) 综合征 基线存在肾功能异常的 HIV 感染者避免使用 TDF 或调整剂量 ( 见附录四 ) 28

29 7. 选择的治疗方案包含 AZT 和 3TC 时, 可考虑使用 AZT 与 3TC 的合剂 ( 二 ) 表 3-8 以外药物的注意事项使用 ABC: 当 TDF 和 AZT 不能使用时, 可考虑使用 ABC 临床试验研究表明, 以临床标准诊断, 使用 ABC 的 HIV 感染者中有 5%~8% 会出现超敏反应 阿巴卡韦超敏反应是一种多器官临床综合征, 典型表现出现于开始使用阿巴卡韦的前 6 周以内, 而且是阿巴卡韦停用的主要原因 停用阿巴卡韦通常能迅速逆转超敏反应, 但是如果再次使用会导致快速的 严重的, 甚至危及生命的再次发作 有研究证实阿巴卡韦超敏反应与 Ⅰ 类 MHC 的 HLA-B*5701 等位基因高度相关,HLA-B*5701 筛查可用于评估阿巴卡韦超敏反应的风险 因此, 如果条件允许, 建议对即将使用包含阿巴卡韦治疗方案的 HIV 感染者在治疗前进行 HLA-B*5701 的筛查 HLA-B*5701 阳性的 HIV 感染者不应使用阿巴卡韦 HLA-B*5701 检测在 HIV 感染者一生只需要做一次, 所以应仔细记录并保存其结果在病历卡中, 并教育 HIV 感染者其重要的临床意义 但 HLA-B*5701 检测不能代替临床判断或药物警戒, 因为 HLA-B*5701 阴性结果不能完全排除某些类型阿巴卡韦超敏反应的可能性 HLA-B*5701 检测的特异性低于敏感性 ( 即 33%~50% 的 HLA-B*5701 阳性 HIV 感染者如果接触阿巴卡韦的话有可能不会出现阿巴卡韦超敏反应 ) 由于在亚洲部分国家和地区监测 HLA-B*5701 阳性率低于 1%, 因此, 如果 HLA-B*5701 筛查不可及, 可在合适的临床咨询和密切监测超敏反应指征的情况下开始使用阿巴卡韦 一旦发现出现超敏反应, 应及时停用阿巴卡韦, 并记录在病历中, 严格禁忌再次使用 29

30 第四章治疗失败的确定与二线治疗方案的更换 一 治疗失败的确定治疗失败可以从病毒学 免疫学 临床 3 个方面判断, 本手册建议优先采用病毒学指标 ( 病毒载量 ) 作为诊断与确定抗病毒治疗失败的监测方法 ( 一 ) 病毒学反应接受抗病毒后的病毒学反应分为以下几个类型 : 1. 病毒完全抑制 HIV RNA 水平确认低于检测试剂的最低检测值 2. 病毒学失败接受抗病毒治疗 24 周后, 连续两次血浆 HIV RNA>400 拷贝 /ml 值得注意的是,HIV 感染者治疗前基线病毒载量水平的高低会影响到对药物的反应时间, 某些治疗方案比其他方案需要更长的时间才能够完全抑制病毒 3. 病毒反弹病毒曾经被完全抑制, 但是目前可以检测到 HIV RNA>400 拷贝 /ml 4 一过性病毒血症病毒被完全抑制后, 偶尔一次可以检测到 HIV RNA>400 拷贝 /ml, 但随后又回到检测线以下 ( 二 ) 免疫学失败无论病毒载量是否被完全抑制,HIV 感染者在接受抗病毒治疗后,CD4 + T 淋巴细胞计数降到治疗前的基线水平 ( 或之下 ), 或持续低于 100 个 /mm 3, 均考虑发生了免疫学失败 通常情况下, 经过抗病毒治疗后, 在病毒被完全抑制的情况下,HIV 感染者的 CD4 + T 淋巴细胞计数会逐渐上升, 平均每年上升 50~150 个 /mm 3 CD4 + T 淋巴细胞计数增长速度通常在治疗后的前 3 个月里较快, 并在其后的时间里逐渐增长, 直至达到正常值 (>500 个 /mm 3 ) 并进入平台期 但是也有 15%~20% 的 HIV 感染者, 由于他们治疗前 CD4 + T 淋巴细胞计数水平较低 (<200 个 / mm 3 ), 因此即便是在病毒载量被完全抑制的情况下, 其 CD4 + T 淋巴细胞计数仍难以达到正常水平, 往往就在 CD4 + T 淋巴细胞计数较低的水平上进入平台期 持续低 CD4 + T 淋巴细胞计数水平增加 HIV 感染者合并罹患其他疾病以及死亡的风险 因此 CD4 + T 淋巴细胞计数在不能获得病毒载量检测的情况下, 可以作为监测抗病毒治疗效果的指标之一 ( 三 ) 临床失败有效进行抗病毒治疗 6 个月以后, 之前的机会性感染重新出现, 或者出现预示临床疾病进展的新的机会性感染或恶性肿瘤, 或者出现新发或复发的 WHO 临床分期 Ⅳ 期疾病, 可考虑发生了临床失败, 但需注意以下几点 : 1. 应与免疫重建综合征相区别免疫重建综合征的特征是艾滋病期有效的抗病毒治疗开始后几周出现机会性疾病的症状和体征, 是针对既往亚临床机会性感染出现的炎症反应, 这种免疫学重建也可能会导致一些机会性感染的非典型出现 2. 结核病的复发结核病的复发不一定表明 HIV 感染的进展, 因为还可能再次感染结核病 需要进行临床评估 二 治疗失败原因的鉴别病人出现治疗失败的原因有很多种, 而区分治疗失败的原因非常重要, 因为不同原因造成的治疗失败, 接下来的处理方式也有所不同 1. 依从性不良抗病毒治疗的依从性对病毒抑制的效果, 减少耐药发生, 提高生存率和生活质量有着重要的作用 有研究显示依从性不佳和药物不良反应能解释 28%~40% 的治疗失败及方案中断 影响依从性的因素有很多, 包括文化水平较低, 某些年龄相关因素 ( 如视力缺损 认知障碍 ) 社会心理因素( 如抑郁 无家可归 缺乏社会支持等 ) 社会歧视 正在吸毒 服药困难 ( 如药品吞咽困难 方案过于复杂 药片负担重 服药过于频繁 服药 30

31 时对食物的要求等 ) 药物不良反应等, 都有可能影响 HIV 感染者的依从性 因此对治疗失败的 HIV 感染者首先应评价其依从性 对于因依从性欠佳而导致治疗失败的 HIV 感染者, 应尽可能地找到其影响依从性的原因, 帮助其解决并加强依从性教育, 依从性提高后, 尚未出现耐药的 HIV 感染者的治疗失败可得到改善, 而对于因依从性问题已经导致耐药发生的 HIV 感染者, 必须在依从性得到纠正之后对其更换二线药物 2. 药物不良反应对治疗失败的 HIV 感染者应评价其对现用方案的耐受情况及不良反应的严重程度和时程, 需要注意, 即使很小的不良反应也有可能影响依从性而导致治疗失败 对于因不良反应而出现治疗失败但尚未出现耐药的 HIV 感染者, 处理原则包括 :1 对症处理 ( 如止吐 止泻 抗过敏等 );2 如果必要, 将引起不良反应的药物更换为其他药物 对于因不良反应而出现治疗失败且已经出现耐药的 HIV 感染者应更换为二线药物, 必要时对不良反应进行治疗处理 3. 药物代谢动力学问题对治疗失败的 HIV 感染者应回顾其所用药物服药时的食物要求 回顾其近期的胃肠道症状 ( 如呕吐 腹泻 ) 以评价短期吸收不良的可能性 回顾其所有合并用药及饮食构成评价可能的药物相互作用, 如果需要, 更换或避免使用产生相互作用的药物和食物 ( 具体见药物相互作用章节 ) 4. 耐药出现当怀疑 HIV 感染者已经出现耐药而导致整个治疗方案失败时, 应对 HIV 感染者进行耐药检测 由于耐药有累积的趋势, 因此评估 HIV 感染者的耐药程度时, 应考虑之前的所有治疗用药史和之前的耐药检测结果, 然后根据 HIV 感染者的耐药特点, 选择药物更换二线治疗方案 5. 治疗中应该注意鉴别可能导致治疗失败的原因一般来说, 由于药物不良反应引起的依从性不良, 只需要将引起不良反应的药物替换即可, 而治疗仍可以继续 这与因耐药而导致的治疗失败具有本质区别 表 4-1 总结了怀疑治疗失败时, 应该考虑的一些因素 药物不良反应 表 4-1 怀疑治疗失败时需要考虑的影响因素药物不良反应有可能影响 HIV 感染者接受抗病毒治疗的能力, 分析药物不良反应的类型以及严重程度, 并对症处理 ( 如应用抗呕吐药 抗腹泻药 ), 可考虑调整治疗方案以消除药物不良反应 依从性吸收不良药物相互作用 ( 药物动力学 ) 免疫重建综合征 HIV 感染者是否按正确的时间表和剂量服用药物,HIV 感染者是否遵从了服药对饮食的要求是否有提示 HIV 感染者对药物吸收不良的指征对 HIV 感染者服用过的所有药物, 包括中草药进行回顾, 寻找与抗病毒药物有潜在相互作用的药物, 尤其是可降低血药浓度的药物 ( 详见第六章 药物相互作用 ) 免疫重建综合征通常会以机会性感染形式出现, 如果在抗病毒治疗的最初 3 个月内出现症状, 要考虑免疫重建综合征的可能 三 HIV 耐药及其检测病毒的耐药性是指病毒因发生变异而对某种药物敏感性降低 耐药变异株的快速生成源于 HIV 的快速复制更新, 每天约 10 9 个新病毒产生, 且 HIV 反转录酶的错配率特别高, 导致高突变率和新病毒株的不断产生, 即使没有接受治疗也会产生耐药变异株 在抗病毒药物存在的情况下, 耐药毒株被药物选择成为优势株 原发耐药 (primary resistance) 指的是在抗病毒治疗之前就发生的耐药 ; 继发耐药 31

32 (secondary resistance) 指抗病毒治疗后, 在药物压力下诱导产生的耐药 越来越多的证据表明, 对 HIV 感染者进行耐药检测对于 HIV/AIDS 的处理有重要指导意义 HIV-1 耐药检测的方法可分为两大类, 分别为基因型检测法和表型检测法 目前衍生出一种虚拟表型, 是借助于基因型和表型耐药数据相匹配的大样本数据库 ( 如 :Virco NETTM 数据库 ), 对基因型检测模式进行表型耐药解释 HIV-1 耐药表型检测法基于体外培养技术, 通过检测抑制待检样本中病毒生长所需的药物半抑制浓度或 90% 抑制浓度 (IC 50 或 IC 90 ), 与敏感参考株的 (IC 50 或 IC 90 ) 进行比较, 得到耐药倍数 (fold change,fc), 进而判断待检测病毒的耐药程度 表型耐药检测方法有 Virco 公司的 AntivirogramTM Monogram Biosciences 公司的 PhenoSenseTM 和 Viralliance 公司的 PhenoscriptTM 等 HIV-1 耐药基因型检测法基于对耐药相关基因突变的检测, 检测病毒基因组的特定区域是否存在与特定抗病毒药物 ( 如蛋白酶抑制剂和反转录酶抑制剂 ) 的易感性降低相关的特定突变, 利用耐药基因型解释系统判断是否耐药以及耐药的程度 目前国内常用的基因型耐药检测包括实验室自建方法 (IN-house) 及获得 FDA 批准的 HIV-1 TrueGeneTM( 西门子公司 ) 和 ViroSeqTM(Celera Diagnostics/Abbott La-boratories 公司 ) 基因型检测方法 对于基因型耐药结果有多种不同的解释系统 常用的有美国斯坦福大学 (HIVDB, 国际 HIV 协会美国分会 (IAS-USA, 法国国家 HIV 研究署 (ANRS, 和比利时 Leuven 大学 Rega 医学研究所 (REGA, 等机构的解释方法 实验室自建方法建议使用斯坦福大学的耐药解释系统 商业化试剂盒则使用与试剂盒配套的 HIV-1 耐药基因型检测数据分析和解释系统 各种 HIV-1 耐药基因型解释系统对耐药程度的划分不同 : 斯坦福大学 HIVDB 系统分为敏感 (S) 潜在耐药(P) 低度耐药(L) 中度耐药(I) 和高度耐药 (H) 五个水平 ;Rega ANRS 和商品化试剂盒所采用的系统则分为敏感 (S) 可能耐药(I) 和显示耐药 (R) 三个水平 基因型耐药结果报告是分基因区报告耐药相关的基因突变, 如将蛋白酶 (PR) 和反转录酶 (RT) 两个基因区的基因突变分开报告 基因突变以 字母 - 数字 - 字母 的书写方式来表示, 第一个字母代表野生型病毒株特定密码子处的氨基酸, 第二个字母代表在特定密码子处替换了的氨基酸, 如 RT 区 M184V 突变表示在 RT 区第 184 位密码子处的氨基酸由甲硫氨酸 (M) 变成缬氨酸 (V) 某个突变产生时, 对不同的药物可能产生不同的效果, 如 M184V 突变单独出现时即可导致对拉米夫定 (3TC) 恩曲他滨(FTC) 的高度耐药, 对去羟肌苷 (DDI) 和阿巴卡韦 (ABC) 低度耐药, 对齐多夫定 (AZT) 司他夫定(d4T) 和替诺福韦 (TDF) 的敏感性增加 反转录酶抑制剂耐药相关突变位点见附录十二 病毒对不同药物产生耐药的基因屏障不同 所谓基因屏障是病毒通过发生逃逸突变而产生耐药难度的大小 病毒获得足够关键位点的突变而获得对特定药物的耐药 低基因屏障药物可能只需要 1 个关键突变即可以产生耐药, 如 NRTI 类药物中 3TC FTC ABC 和 NNRTI 类药物 高基因屏障药物相对较难产生耐药, 常需要几个关键位点产生突变, 如 NRTI 中的 AZT d4t 和 PI 类药物 32

33 基因型和表型耐药两种方法的不足之处是病毒载量必须达到一定数量才能进行耐药检测 在病毒载量低于 500~1000 拷贝 /ml 时, 常常无法进行耐药检测 目前常用的基因型检测方法只能检测 20%~30% 以上的循环 HIV-1 病毒株 因此, 基因型耐药检测在 HIVDB Rega 或 ANRS 系统中报告为 S 时, 不能完全排除耐药病毒的存在 要检测劣势耐药病毒株, 可采用更加敏感的检测方法 这种方法已经在我国研究成功, 正在对劣势耐药病毒株进行检测, 对于及早发现耐药有着重要意义 在有条件的地方, 建议在以下情况时进行基因型耐药检测 : (1) 建议对所有接受抗病毒治疗满 12 个月 病毒载量 >1000 拷贝 /ml 的 HIV 感染者, 在准备更换治疗方案前进行耐药检测 ; 对于治疗满 12 个月, 病毒载量在 500~1000 拷贝 /ml 之间的 HIV 感染者, 也可以考虑使用超敏方法检测耐药 注意对病毒学失败病人进行耐药检测, 要在病人仍在服药状态或停药 1 个月之内采集标本 (2) 建议对急性期 HIV 感染者进行耐药检测 (3) 对于已经开展了抗病毒治疗的妇女, 如果发现妊娠, 此时如果在血浆中检测到 HIV RNA, 建议进行耐药检测 ; 对于已经怀孕的妇女, 若发现 HIV 感染, 在准备进行抗病毒治疗前, 建议进行耐药检测 四 判断治疗失败的二线药物更换标准及方案 ( 一 ) 治疗失败换药病例入选标准已接受一线治疗的患者, 必须具备以下条件才能考虑更换新的治疗方案 : 1. 首先必须评估患者依从性, 确定患者具备良好的服药依从性, 更换二线治疗方案不是紧急措施 2. 患者连续接受过一线治疗方案至少 12 个月以上 ( 如果在治疗 12 个月内, 有耐药检测结果显示对某种药物耐药, 可根据临床情况酌情考虑换药 ) 3. 现根据各地检测能力不同, 制定相应换药时机标准 (1) 有条件进行耐药检测的地区 : 对于 VL>1000 拷贝 /ml 的患者, 耐药检测显示出现耐药突变时, 按耐药结果更换药物 (2) 没有条件进行耐药检测 : 可以进行病毒载量检测的地区, 对 VL>1000 拷贝 /ml 的患者, 建议在确认依从性良好 两次 VL>1000 拷贝 /ml 的情况下, 更换二线药物 (3) 不能及时得到病毒载量检测结果 : 当患者出现免疫学失败, 也可更换二线药物 ; 免疫学失败的标准如下 ( 至少满足下列标准之一 ): 1)CD4 + T 淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平 ( 连续 2 次, 间隔 3 个月以上 ) 2) 对于连续接受治疗超过一年以上 CD4 + T 淋巴细胞计数没有达到过 100 个 /mm 3 ( 建议确认服药依从性, 警惕免疫重建功能不良 ) 4. 鉴于药物更换时机的复杂性, 现有的临床分期 CD4 + T 淋巴细胞计数及 VL 尚不能完全准确地评估患者是否发生耐药, 故应尽量争取为患者进行耐药检测 ( 二 ) 成人和青少年二线药物治疗方案 必须重视对一线治疗方案及其依从性的支持, 因为目前国家免费提供的抗病毒药物种类非常有限 患者要理解首次一线治疗是获得治疗长期成功的最好机会 对患者的支持措施包括基于社区的医务人员和专业教育者 支持组织, 鼓励家庭成员或比较亲近的朋友帮助患者遵照医嘱服药 每次访视时都要进行依从性咨询和评估 早期发现各种原因引起的不遵照医 33

34 嘱情况并迅速进行干预, 能够显著减少病毒学失败和产生耐药机会 在更换为二线药物之前, 必须完成以下步骤 : (1) 检测病毒载量和 CD4 + T 淋巴细胞计数, 确定存在治疗失败 (2) 鉴别治疗失败是因为药物耐药或是不良反应 依从性不好等其他因素 (3) 如有条件作耐药检测, 建议根据检测结果选择有效的药物 (4) 咨询临床治疗专家组, 对每个怀疑治疗失败的患者进行具体分析, 把详细情况记录在案 临床治疗专家负责根据用药史, 尤其是既往应用抗病毒药物的情况, 为每位治疗失败患者选择二线药物 如果患者没有早期通过病毒载量检测到病毒学治疗失败, 而是在几个月后根据 CD4 + T 淋巴细胞下降或者出现临床疾病才判断治疗失败时, 患者有可能已经对多种 NNRTIs 药物产生了耐药 此时不能仅将 NNRTIs 更换为一种蛋白酶抑制剂, 而是要根据药物敏感检测结果为患者选择药物, 同时蛋白酶抑制剂应使用 RTV 增效 增效的 PI 包含小剂量的 RTV 和较大剂量的另一种 PI 两种蛋白酶组合具有较强的抗病毒效果, 与其他两个药物 ( 两个 NRTIs) 联合使用时, 甚至可以在已经出现一定程度耐药的情况下再次完全抑制 HIV 增效的 PI 代替 NVP 或 EFV, 是对治疗失败患者的一种新的有效的抗病毒药物组合, 与增效 PI 联合应用的另外两种 NRTIs 中需要至少有一种是全新的药物 具体的成人和青少年二线抗病毒治疗推荐方案见表 表 4-2 成人和青少年推荐的二线抗病毒治疗方案 目标人群原治疗方案二线推荐方案 成人和青少年 AZT/d4T+3TC+NVP/EFV TDF+3TC+LPV/r 23 TDF+ 3TC+ EFV/ NVP AZT+3TC+LPV/r AZT+TDF+3TC+LPV/r 5 (HIV/HBV 合并 感染 ) 1 此方案是在没有耐药检测的前提下, 根据经验推荐的换药方案 在有条件作耐药检测的地区, 应根据药敏的结果进行换药 当 HIV 感染者的耐药突变位点显示发生 M184V 位点突变时, 仍可继续使用 3TC 这种方案虽然本质上是二联疗法, 但是 M184V 突变时有可能使病毒致病性下降, 而且变异病毒株对其他的 NRTIs 更敏感, 也许对 HIV 感染者有利 ; 另外, 在二线药物方案中保留 3TC 的原因是该药为每日服用 1 次, 药片负荷较轻 如仅有 NNRTIs 突变, 而没有发生任何 NRTIs 突变的, 可以仅将 NNRTI 替换为 LPV/r; 如发生 NRTIs(AZT 和 d4t) 高度耐药, 虽然可能对 TDF 不敏感, 但是由于药物选择有限, 仍可更换为 TDF 由于耐药检测结果的解释比较复杂, 建议由有经验的临床专家完成 我国有部分以前已经更换成包括 IDV 方案的 HIV 感染者, 此时如果发生治疗失败, 符合更换二线治疗方案的标准, 可以直接将方案更换为 TDF+3TC+LPV/r 2 ABC 也可以作为 TDF 替代药, 组合成 ABC+3TC+LPV/r 方案 3 3TC 和 TDF 都有抗乙肝病毒 (HBV) 活性 合并肝炎的 HIV 感染者治疗时, 如果一线方案含有 TDF 和 ( 或 )3TC, 而二线方案中却不含有这两种药物时, 可能会出现肝炎病情的再发或加重 对于目前接受含有 TDF 和 ( 或 )3TC 方案的 HIV 感染者在更换新方案时应该保留 3TC 和 ( 或 )TDF, 同时使用其他有活性的抗病毒药物 五 其他注意事项 1. 药物不良反应监测决定使用 TDF 前, 应检测肾功能, 对于肾功能受损的 HIV 感 34

35 染者可以在专家指导下根据肌酐清除率调整用量 ( 附录四 ), 使用 TDF 过程中也应每 3~6 个月都进行肾功能检测 目前 TDF 并没有被批准用于小于 18 周岁 HIV 感染者 HIV 感染者在使用 ABC 后应警惕超敏反应的发生, 一旦诊断超敏反应, 应禁止再次使用 ABC 使用 LPV/r 的 HIV 感染者应注意监测血脂 ( 包括甘油三酯及胆固醇等 ), 另外, 血友病 HIV 感染者使用 LPV/r 可能加重出血倾向, 因此要注意密切监测 具体不良反应及处理原则参考药物不良反应章节 2. 复方磺胺甲 ZAOZI001 唑的使用对于治疗失败,HIV 感染者 CD4 + T 淋巴细胞计数 <200 个 /mm 3 时, 需再次使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑预防性治疗, 待 CD4 + T 淋巴细胞计数 >200 个 /mm 3, 并稳定 3~6 个月时方可停用 3. 使用包含 LPV/r 方案时, 如 HIV 感染者发生结核, 因利福平减低 LPV/r AUC 超过 75%, 应与专家探讨, 选择采用利福布丁代替利福平 停止治疗或不使用含有利福平的方案等措施 4. 关于药物的停用对于合并 HBV 感染的 HIV 感染者停用包含 TDF 3TC 等药物时, 应警惕 HBV 病毒反弹问题 停用包含洛匹那韦 + 利托那韦 ( 克力芝 ) 的药物方案时, 可以同时停用所有药物 5. 如果对停药患者进行耐药检测, 必须在停药后 4 周内完成 六 抗病毒治疗的终止中途停药可能会导致病毒反弹, 耐药产生, 疾病进展, 因此抗病毒治疗遵循的是不间断原则 但是有许多原因需要暂停或长期停止抗病毒治疗, 此时无论是药物调整或治疗停止都必须在专业医师的指导下进行, 必须采取一种相对安全的方式,HIV 感染者不能擅自停止服用抗病毒药物 在治疗过程中, 如果出现严重的, 危及生命的药物副作用, 或者正在接受治疗的 HIV 感染者出现无法口服药物的严重情况, 经由专业医师的指导下, 可以同时停止所有抗病毒药物 我国目前拥有的抗病毒药物中有些药物的血清半衰期是不同的, 对进食的要求也不完全相同, 例如 NNRTIs 药物的血清半衰期是 25~55h, 而 NRTIs 药物 ( 如 TDF ABC d4t 3TC 和 AZT) 的血清半衰期是 1~7h 因此如果治疗方案中同时含有 NNRTI 和 NRTI 时, 当所有抗病毒药物同时停用,NNRTIs 药物将会在血中较长时间内保持有效浓度, 此时 HIV 感染者将有可能产生 NNRTIs 药物耐药病毒株 建议下列原则 : 先停用 NNRTIs 药物 (NVP 或 EFV), 1 周后再停用 NRTIs 药物 (AZT 3TC d4t TDF ABC), 从而保证停药期间 3 种药物的治疗浓度一致 治疗方案只包括 NRTIs 药物及 PIs 药物时, 两类药物可同时停用 停止抗病毒治疗后, 仍应密切监测 HIV 感染者 CD4 + T 淋巴细胞计数 重新启动抗病毒治疗时需要考虑新的药物组合 35

36 第五章特殊人群的抗病毒治疗 一 HIV 合并结核病的抗病毒治疗 ( 一 ) 结核病的诊断任何 CD4 + T 淋巴细胞计数水平的 HIV 感染者都可罹患结核病 HIV 感染者合并结核病的诊断需要结合临床表现 辅助检查 病理学以及影像学检查结果来进行综合判断, 尤其要注意发生于 HIV 感染者的结核病在临床表现以及诊断方面有其自身特点, 虽然抗酸染色涂片和培养目前仍是确诊结核病的主要方法, 但是对于 HIV 感染者不能仅简单根据抗酸染色涂片和培养的阳性结果来进行结核病的诊断 因此, 对于伴随结核病相关表现的, 如发热 咳嗽 盗汗 消瘦等表现的 HIV 感染者, 尤其应注意排除结核病的可能 同时, 在进行诊断时应注意 HIV 感染者的免疫功能状态 :CD4 + T 淋巴细胞计数较高的 HIV 感染者的表现与普通结核病 HIV 感染者类似, 而 CD4 + T 淋巴细胞计数较低的 HIV 感染者常表现为非典型的结核病的症状和体征, 肺外结核病也较多发 ( 二 ) 治疗时机与方案 1. 合并感染的治疗原则 : (1)HIV 感染者合并活动性结核病的抗结核治疗原则与 HIV 阴性的活动性结核病人相似 ; (2) 所有 HIV 感染者一旦发现活动性结核病都应立即开始抗结核治疗 ; (3) 所有 HIV 感染者合并有活动性结核病都均应接受抗病毒治疗 2. 合并感染的抗病毒治疗时机合并结核感染者应尽早启动抗病毒治疗 : 对 CD4 + T 淋巴细胞计数 <50 个 /mm 3 者应在抗结核治疗 2 周内开始 ART;CD4 + T 淋巴细胞计数在 50~200 个 /mm 3 之间者, 建议在抗病毒治疗后 2~4 周启动抗病毒治疗 CD4 + T 淋巴细胞计数在 200 个 /mm 3 以上者应在抗结核治疗 8 周内开始 ART; 治疗过程中要注意药物不良反应及药物相互作用, 必要时进行药物浓度检测 对于 HIV 孕妇合并活动性结核病, 推荐在开始抗结核治疗后尽早开始抗病毒治疗, 这样既有利于孕妇本身的健康也可以有效减低 HIV 的母婴传播 对于已经开始抗病毒治疗的 HIV 感染者如果诊断为活动性结核病, 则应该立即开始抗结核治疗, 并根据药物之间的配伍禁忌情况对抗病毒治疗方案进行相应调整 3. 合并感染的抗病毒治疗方案见表 5-1 HIV 感染者合并活动性结核病的抗病毒治疗方 案同成人和青少年一线抗病毒治疗方案 表 5-1 合并结核感染的抗病毒治疗方案推荐方案 :TDF/AZT 1 +3TC+EFV 2 备选方案 :AZT+3TC+ABC 3 TDF/AZT+3TC+NVP 4 注意 : (1) 抗病毒治疗前如果血红蛋白不小于 90g/L 可以考虑使用 AZT (2)EFV 与利福平配伍 :EFV 600mg 每日 1 次 对于育龄妇女, 要在有效的避孕措施下使用 EFV, 避免应用于怀孕前 3 个月 EFV 与利福布丁配伍, 则利福布丁剂量增加至 450mg/d (3) 备选的两种方案均可应用于 CD4 + T 淋巴细胞计数较高的和一些特殊情况 ( 如伴有乙型肝炎等 ) 的患者 ; 孕妇可使用 AZT+3TC+ABC 方案, 但是由于其抑制 HIV 病毒的作用弱于其他两种 36

37 方案, 因此对于合并结核病的患者应该慎用 (4)NVP 只能在没有其他药物可以选择的情况下使用, 尤其不能用于治疗前基线 CD4 + T 淋巴 细胞计数 400 个 /mm 3 的男性患者和 CD4 + T 淋巴细胞计数 250 个 /mm 3 的女性患者, 如确需使 用含有 NVP 的方案时, 可以考虑推迟至 CD4 + T 淋巴细胞计数下降至 <400 个 /mm 3 ( 男性 ) 和 < 250 个 /mm 3 ( 女性 ) 再开始治疗 不推荐 NVP 与利福平配伍,NVP 与利福布丁 克拉霉素按常规 剂量使用 (5) 与某些抗病毒药物合用时, 应注意抗病毒药物与抗结核药物之间的相互作用, 在某些抗病 毒治疗方案中, 抗病毒药物的剂量可能需要进行调整 ( 三 ) 艾滋病合并结核病治疗说明 1. 抗病毒药物的选择对艾滋病合并结核病患者的处理是非常复杂的, 主要表现在 :1 抗 HIV 药物与抗结核药物存在着相互作用, 如利福平与非核苷类反转录酶抑制剂之间的相互作用, 会使后者的有效血药浓度降低 ;2 抗病毒治疗和抗结核治疗同时进行可能会减低治疗的依从性, 加大药物的不良反应 ;3 两种疾病同时治疗使患者的药物负担增加 艾滋病合并结核病的一线抗病毒治疗推荐方案为 TDF/AZT+3TC+EFV 在两种疾病同时治疗时, 若使用了含有利福平的抗结核治疗方案, 强烈推荐使用含有 EFV 的抗病毒治疗方案 ABC(300mg, 每日 2 次 ) 可作为 EFV 的替代药, 推荐方案为 AZT+3TC+ABC, 但是合并结核病患者使用 3 种核苷类反转录酶抑制剂的疗效目前支持的数据非常有限 NVP 仅仅在其他药物不能选择的情况下才能使用, 因为 NVP 具有导致严重甚至致死性肝损害的危险, 同时在与利福平合用时该药的血药浓度会明显下降, 使抗病毒治疗失败的机会加大 如果使用 NVP, 建议应用常规剂量 2. 艾滋病合并结核病治疗中结核病治疗需要注意的事项 (1) 我国属于结核的高负担国家, 所有的 HIV 感染者应定期进行结核筛查 对于免疫功能低下的 HIV 感染者, 仅仅通过痰检和胸片检查来诊断结核往往相对困难, 因此临床医师应提高对结核相关症状的警惕性, 注意询问 HIV 感染者是否有发热 咳嗽 盗汗 体重下降等症状, 家庭成员是否有人感染结核, 这些对 HIV 合并结核病 HIV 感染者的诊断至关重要 (2) 活动性肺结核患者要与普通的 HIV 感染者进行隔离 ( 包括单独就诊室 单独病房等 ), 直到出现以下 3 种情况之一时为止 :1 隔天连续 3 次的痰涂片阴性 ;2 接受抗结核治疗至少两周, 并且最好是在 DOT 下完成治疗 ;3 结核临床症状有明显改善 (3) 对有开放性肺结核密切接触史的患者应及时进行活动性结核病的评估 应与国家结核病防治项目相结合 (4) 有些患者可能会在抗病毒治疗期间, 尤其是在抗病毒治疗初期出现新的结核病症状 如果在开始抗病毒治疗 3 个月内出现结核感染, 临床医师应高度怀疑结核性免疫重建综合征的可能 如果在抗病毒治疗开始后 3 个月患者被诊断为结核病, 应启动结核治疗, 并转诊到上级医师重新评估是免疫重建还是治疗失败 ( 详见第四章 治疗失败的确定与二线治疗方案的更换 ) (5) 抗结核治疗通常为使用 INH+RIF+PZA+EMB 强化治疗 2 个月 ( 强化期 ), 使用 INH+RIF 维持治疗 4 个月 ( 维持期 ) 推荐强化期每日进行治疗并使用 DOT 策略, 维持期使用至少每周 3 次的治疗方法, 辅助以 DOT 策略 艾滋病合并结核病患者的抗结核治疗疗程目前还存在争议, 美国疾病预防控制中心推荐 : 大多数艾滋病合并结核病患者在标准抗结核疗程 (6 个月 ) 都能取得良好的治疗效果, 但是对于晚期艾滋病合并结核病患者的疗效目 37

38 前还不是很清楚 建议如果胸片提示有空洞或者在抗结核治疗两个月后仍有临床症状或者细菌学检查 ( 痰涂片 / 痰培养 ) 阳性者, 抗结核治疗疗程可延长至 9 个月 (6) 临床医师应根据艾滋病合并结核病患者的临床表现 细菌学 实验室检测以及影像学检查结果来评价抗结核疗效 对于肺结核患者, 每月至少进行 1 次痰涂片和培养, 直至连续 2 次痰培养转阴 抗结核治疗 3 个月后痰培养仍为阳性者, 则应再次进行结核杆菌药敏检测 抗结核治疗 4 个月后痰培养仍为阳性者, 则考虑为抗结核治疗失败, 需要作相应处理 ( 如进行药敏检测 根据药敏换药等 ) (7) 对于已经服用 ARV 药物的患者, 如果诊断出结核, 可以立即开始抗结核治疗, 并评估原有抗病毒的治疗方案, 改用含有 EFV 的治疗方案 (8) 每月应对患者服用抗结核药物的耐受性和依从性进行评估 3.HIV 合并非结核分枝杆菌病的抗病毒治疗 (1) 非结核分枝杆菌病的诊断依据 :HIV 感染者可并发非结核分枝杆菌感染, 其中主要为鸟分枝杆菌 (MAC) 感染, 但国内有研究表明我国 HIV 感染者中临床分离的非结核分枝杆菌主要以戈登分枝杆菌 MAC 和堪萨斯分枝杆菌为主 MAC 感染的临床症状同活动性结核病相似, 但全身播散性病变更为常见, 可累及多脏器, 表现为贫血 肝脾肿大及全身淋巴结肿大 确诊有赖于从血液 淋巴结 骨髓以及其他无菌组织或体液中培养出非结核分枝杆菌, 并通过 DNA 探针 高效液相色谱或生化反应进行菌种鉴定 胶体金可用于临床非结核分枝杆菌的初步鉴定, 采用 PCR 加基因测序的方法可对临床分离的常见分枝杆菌进行鉴定 粪便或活检组织的抗酸染色涂片与培养以及影像学检查等可协助诊断 (2) 治疗时机与方案 1) 治疗时机通常应在治疗非结核分枝杆菌病两周后才开始 ART, 以减少药物之间相互作用 HIV 感染者药物负担以及免疫重建炎性综合征 (IRIS) 发生率 如果 HIV 感染者已经接受了 ART, 则需继续进行 ART, 并依据药物敏感性给予抗非结核分枝杆菌病治疗, 疗程可适当延长 注意调整和优化抗病毒治疗方案以减少药物之间的相互作用 2) ART 方案 : 与普通 HIV 感染者的抗病毒治疗方案类似, 但应注意药物间相互作用 药物敏感性, 必要时调整抗病毒药物或抗非结核分枝杆菌药物的剂量 治疗过程中要注意药物毒副作用, 必要时进行药物浓度监测 二 婴幼儿和儿童的抗病毒治疗 ( 一 ) 婴幼儿和儿童抗病毒治疗入选标准 1. 婴幼儿和儿童 HIV 感染诊断在发展中国家, 在不治疗情况下, 超过一半的 HIV 感染婴幼儿在 2 岁之前发病或死亡 因此尽早对 HIV 感染的婴幼儿和儿童进行检测和诊断, 并及时治疗可以有效减低 HIV 感染儿童尤其是婴幼儿的死亡率 由于母体 HIV 抗体可以在儿童体内持续存在 15~18 个月, 因此 18 个月龄以内的婴幼儿不能使用 HIV 抗体来进行诊断, 只能通过病毒学检测进行 HIV 感染的确认 ( 如 HIVDNA 检测 ) 所有艾滋病感染孕产妇所生婴儿在其出生后 6 周及以后尽早采集干血斑样本进行艾滋病感染早期诊断, 具体检测流程和诊断标准参见 预防艾滋病 梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案 (2015 年版 ) 中的相关内容 2.HIV 感染婴幼儿和儿童抗病毒治疗标准所有 HIV 感染的婴幼儿和儿童, 无论 WHO 临 38

39 床分期或 CD4 水平, 均应启动抗病毒治疗 针对以下情况, 抗病毒治疗应该更加优先提供, 包括 : 所有 2 岁以内的婴幼儿 ;WHO 分期 Ⅲ Ⅳ 期疾病 ;CD4 细胞 750 个 /mm 3 或 CD4 + T 淋巴细胞百分比 <25%(2~5 岁 ) CD4 细胞 350 个 /mm 3 (5 岁以上 ) 婴幼儿和儿童抗病毒治疗总体标准参见表 5-2 表 5-2 无论 WHO 临床分期或 CD4 水平, 全部治疗 其中, 优先尽快启动治疗的情况包括 : 1. 2 岁所有婴儿 ; HIV 感染婴幼儿和儿童抗病毒治疗标准 2. 2~5 岁,WHO 临床分期 III IV 期或 CD4 + T 淋巴细胞计数 750 个 /mm 3 或 CD4 + T 淋巴细胞百分比 <25%; 3. 5 岁及以上,WHO 临床分期 III IV 期或 CD4 + T 淋巴细胞计数 350 个 /mm 3 * 虽然在低龄儿童中很早启动治疗可能存在耐药风险 依从性低以及药物供应差等问题, 但早期治疗可以降低病死率及 促进其它可预防的致死性疾病的治疗, 所带来的益处超过潜在的风险 但在疾病管理中, 医务人员务必须重视向儿童及 监护人提供正确的咨询和长期的支持, 以保证其能够接受长期治疗, 降低中断治疗风险 3. 婴幼儿和儿童 WHO HIV 感染临床分期体系 ( 表 5-3) 表 5-3 婴幼儿和儿童 WHO HIV 感染临床分期体系临床分期 Ⅰ 期 无症状期 持续性全身浅表淋巴结肿大综合征临床分期 Ⅱ 期 不明原因的持续性肝脾大 反复或慢性上呼吸道感染 ( 中耳炎 鼻窦炎 扁桃体炎等 ) 带状疱疹 线形牙龈红斑 口角炎 瘙痒性丘疹 复发性口腔溃疡 指 ( 趾 ) 甲真菌感染 泛发性疣病毒感染 泛发性传染性软疣 不明原因持续性腮腺肿大临床分期 Ⅲ 期 原因不明的中度营养不良或消瘦, 对标准治疗反应不良 原因不明的持续性腹泻 (14 天或以上 ) 原因不明的持续性发热 ( 体温间歇或连续性大于 37.5 超过 1 个月 ) 持续性口腔念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 感染 (6~8 周龄婴幼儿除外 ) 口腔毛状白斑 (OHL) 急性坏死性溃疡性牙龈炎 / 牙周炎 淋巴结结核 39

40 肺结核 严重的复发性细菌性肺炎 急性坏死性溃疡性齿龈炎 口腔炎或牙周组织炎 有症状的淋巴细胞间质性肺炎 (LIP) 慢性 HIV 相关性肺病, 包括支气管扩张 原因不明的贫血 (Hb<80g/L) 中性粒细胞减少症(< /L) 或者慢性血小板减少症 (< /L) 临床分期 Ⅳ 期 原因不明的严重消瘦, 发育迟缓或营养不良, 对标准治疗反应不良 肺孢子菌肺炎 复发性严重的细菌性感染 ( 如脓肿 化脓性肌炎, 骨或者关节感染, 脑膜炎, 肺炎除外 ) 慢性单纯性疱疹感染 ( 口腔, 或皮肤感染, 或任何内脏器官感染持续时间超过 1 个月 ) 食管念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 病 ( 或气管 支气管 肺念珠菌病 ) 肺外结核 卡波西肉瘤 巨细胞病毒 (CMV) 感染 ( 视网膜炎或其他脏器感染,1 个月龄以上的儿童和婴幼儿 ) 中枢神经系统弓形虫病 ( 新生儿除外 ) HIV 脑病 肺外隐球菌感染 ( 包括脑膜炎 ) 播散性肺结核分枝杆菌感染 进行性多灶性白质脑病 慢性隐孢子虫病 ( 伴腹泻 ) 慢性等孢子球虫病 播散性地方性真菌病 ( 肺外组织浆菌病, 球孢子菌病, 青霉病 ) 脑部淋巴瘤或 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 HIV 相关肾病或心肌病 ( 二 ) 婴幼儿和儿童的一线方案 ( 见表 5-4) 表 5-4 HIV 感染婴幼儿和儿童推荐的一线抗病毒药物治疗方案 * 核苷类药物 非核苷类或蛋白酶类药物 选择其中之一 : NVP 未曾暴露于 NNRTI 抗病毒药 AZT+3TC EFV 物的婴幼儿或儿童可以使用 ABC+3TC LPV/r NVP 或 EFV 或 LPV/r, 曾暴 露于 NNRTI 抗病毒药物的婴 幼儿或儿童选择 KLC; 3 岁或体重 10kg, 根据情况选 择 NVP 或 KLC * EFV 不适用于体重小于 10kg 或年龄小于 3 岁的儿童 剂量 : ABC: 每次 8mg/kg, 每日 2 次 ( 最大不能超过每次 300mg) AZT:180~240mg/m 2 体表面积,12 小时 1 次 (6 周以上的婴儿 ) 3TC:4mg/kg, 每日 2 次 (30 日以上的婴儿 ) NVP:160~200mg/m 2 体表面积, 每日 1 次, 连用 14 天, 然后 12 小时 1 次 40

41 EFV:15mg/kg, 每日临睡前一次 已经在使用 d4t 的儿童 HIV 感染者, 剂量为 1mg/kg,12 小时 1 次 ( 最大不能超过 30mg/ 次 ), 但应逐渐用 ABC 或 AZT 替换 d4t 注 : 详细剂量要求详见婴幼儿和儿童抗病毒治疗药物剂量表 ( 见附录十三 ) ( 三 ) 婴幼儿和儿童合并结核时首选的一线抗病毒治疗方案 结核是影响 HIV 感染婴幼儿和儿童的最为常见的机会性感染 能够与结核治疗同时开展的抗病毒治疗方案的选择十分重要 利福平与 LPV/r 或 NVP 的相互作用使 3 岁以下儿童的合并治疗面临很大挑战 对于感染 HIV 的 3 岁以下婴儿, 如在使用含奈韦拉平或 LPV/r 的治疗方案时出现结核病, 建议选择齐多夫定 + 拉米夫定 + 阿巴卡韦 (AZT+3TC+ABC) 方案 一旦完成结核病治疗, 即应停止该方案, 并恢复最初的用药方案 表 5-5 首选的一线抗病毒治疗方案合并结核抗病毒治疗方案在抗结核治疗的 3 岁的儿童 NVP*+2NRTIs; 或 3NRTIs(AZT+3TC+ABC) 在抗结核治疗的 >3 岁的儿童或青少年首选 EFV+2NRTIs; 替代 3NRTIs(AZT+3TC+ABC)** * 合并结核且 3 岁的儿童使用 NVP 时, 不需要 2 周诱导期, 从开始服药即按照每 12 小时 1 次的方式服用 ; 如有必要, 请咨询 HIV 合并结核病治疗专家 ** 建议三联 NRTI 用药仅用于抗结核治疗期间 利福平治疗结束时, 应当更新 PI 或 NNRTI 方案 ( 四 ) 婴幼儿和儿童抗病毒治疗需要注意事项 1. 所有的药物应当使用适当的剂型 儿童应尽量避免使用大剂量的口服液 在可以耐受的情况下, 尽早让儿童使用片剂或者胶囊 2. 某些抗病毒药物片剂是可以被分半掰开的, 但是不能进一步掰开以避免药物的不稳定以及剂量的不准确, 而且不足半片的部分不能再服用 药片上有凹槽的药片可以比较容易地分半掰开服用, 但是也有很多药物掰开是非常困难的,WHO 推荐如果有可能尽量在专业药房中由药剂师使用适宜的工具分割药片 3. 婴儿和儿童的剂量计算要比成人复杂得多, 必须根据儿童的体重或体表面积进行计算, 以防止发生剂量不足而产生耐药 尽量使婴儿和儿童治疗方案与父母的方案相一致, 可能有助于提高患儿治疗依从性 婴幼儿和儿童体表面积计算公式 : 体重不足 ( )30kg 者, 体表面积 (m 2 )= 体重 体重超过 (>)30kg 者, 体表面积 (m 2 )=( 体重 -30) 婴幼儿和儿童抗病毒治疗的临床和实验室评估婴幼儿和儿童抗病毒治疗效果明显的临床表现包括 :1 原来生长停滞婴幼儿和儿童的生长发育得到改善 ;2 原来神经系统的发育停滞状况得到改善 ;3 感染的发生率降低, 如细菌感染 鹅口疮和 ( 或 ) 其他机会性感染 相对于成人的临床疗效评估, 婴幼儿和儿童抗病毒治疗的临床监测还应增加以下内容 :1 营养状况 ;2 体重与身高的增长 ;3 发育过程中重要 41

42 的表现 ( 例如行走 说话的年龄 ) 和学习成绩 ;4 神经系统症状 对婴幼儿和儿童抗病毒治疗的实验室评估与成人的评估方法相同 5. 应将学龄儿童的 HIV 感染状况告知其本人 父母或监护人 ; 学龄前儿童 HIV 感染状况的告知要循序渐进, 待其认知能力 情绪逐渐成熟, 可以应对告知 HIV 感染状况之后再进行 6. 对于符合适应症的婴幼儿和儿童, 应该使用复方磺胺甲唑 ( 复方新诺明 ) 预防肺孢子菌肺炎, 详情请见第九章 预防性使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑 ( 五 ) 婴幼儿和儿童 HIV 感染者治疗方案的调整 1. 调整治疗方案的原因 :1 治疗失败 ;2 药物不良反应 治疗方案的调整原则与成人的相似 如果患儿治疗效果很好并可以明确不良反应是由某一种药物引起, 则可以仅将该药物替换为另一个没有类似不良反应的药物 ( 详见第七章 抗病毒治疗的不良反应及其处理 ) 2. 婴幼儿和儿童治疗失败的定义与成人相似, 分别从病毒学 免疫学和临床三方面进行判断 (1) 病毒学失败 : 婴幼儿和儿童与成人和青少年的定义相同 ( 详见第四章 治疗失败的确定与二线治疗方案的更换 中的相关内容 ) (2) 免疫学失败 : 对于 5 岁以上的儿童, 可以使用 CD4 + T 淋巴细胞计数持续低于 100 个 /mm 3 作为判定免疫学失败的界定标准, 而对于 5 岁以下的婴幼儿, 则需要使用 CD4 + T 淋巴细胞计数持续低于 200 个 /mm 3 或 CD4% 持续低于 10% 来作为判定标准 (3) 临床失败 : 有效进行抗病毒治疗 6 个月以后, 出现了以下情况之一, 可考虑发生了临床失败 :1 原来对治疗有反应的婴幼儿和儿童开始出现生长减慢或停滞迹象 ;2 原来对治疗有反应的婴幼儿和儿童开始出现生长率下降 ; 3 神经发育停滞或发生脑病 ;4 感染反复发作, 如反复出现口腔念珠菌 ( 假丝酵母菌 ) 感染 ;5 出现或再次发生 WHO 临床分期 Ⅲ 期或 Ⅳ 期事件 3. 婴幼儿和儿童 HIV 感染者治疗方案的调整的注意事项 : (1) 在判断婴幼儿和儿童治疗失败前, 应首先考虑药物剂量是否准确及是否按正确方法服用 必要时, 加强家庭有关依从性和服用技巧方面的咨询和教育 (2) 如果患儿接受抗病毒治疗时间不足 6 个月, 不能仅依靠临床表现作出抗病毒治疗方案失败的结论 应当与免疫重建综合征相鉴别, 后者大多出现在开始 ART 治疗的前 6 个月, 并不意味着治疗失败 (3) 出现病毒学治疗失败时是否需要更换药物治疗方案应根据条件而定, 比如是否存在有效的 可更换的药物 如果没有更好的替换方案, 也应考虑到持续应用已经失败的治疗方案仍可以使 HIV 感染者继续获得临床和免疫学等方面的改善 ( 六 ) 婴幼儿和儿童二线抗病毒治疗流程及方案婴幼儿和儿童治疗失败更换二线方案的流程与成人基本相同,( 详见第四章 治疗失败的确定与二线治疗方案的更换 中的相关内容 ) 尽量依据耐药性和病毒载量进行判断 (1) 对于 VL>1000 拷贝 /ml 的患儿, 建议开展依从性评估和教育的同时, 进行耐药检测 耐药检测显示出现耐药突变时, 按耐药结果更换药物 (2) 不能进行耐药检测时, 治疗一年以上, 病毒载量 >5000 拷贝 /ml, 在确认依从性良好的情况下, 更换二线药物 (3) 不能及时得到病毒载量检测结果时, 当出现免疫学失败, 也可更换二线药物 ; 儿 42

43 童治疗免疫学失败的标准如下 ( 至少满足下列标准之一 ):1CD4 + T 淋巴细胞计数或百分比降至治疗前的基线水平 ( 连续 2 次, 间隔 3 个月以上 );2 连续接受治疗超过 1 年以上,CD4 + T 淋巴细胞计数 100 个 /mm 3 (5 岁以上患者 ), 或 CD4 + T 淋巴细胞计数 200 个 /mm 3 或 CD4 百分比 10%(5 岁以下患者 ) 同时, 咨询当地临床治疗专家组成员, 根据 HIV 感染婴幼儿和儿童的具体情况为其选择合适的二线治疗方案 表 5-6 列出了目前我国推荐的 HIV 感染婴幼儿和儿童的二线药物方案 表 5-6 推荐婴幼儿和儿童更换的二线药物方案 原一线方案 AZT/d4T+3TC+NVP/EFV AZT/d4T+3TC+LPV/r ABC+3TC+EFV/NVP ABC+3TC+LPV/r 更换的二线药物方案 ABC+3TC+LPV/r ABC+3TC+EFV/NVP AZT+3TC+LPV/r AZT+3TC+EFV/NVP ( 七 ) 婴幼儿和儿童 HIV 感染者的疫苗接种 HIV 暴露或感染的婴幼儿也应接受常规计划免疫接种 注意活疫苗在严重免疫抑制者中 的应用可能导致较高风险, 应避免接种 ; 灭活疫苗可进行常规接种 三 HIV 合并 HBV 感染的抗病毒治疗免疫正常成人感染 HBV 后有 2%~5% 可能发展为慢性肝炎, 而 HIV 感染者其风险可增加 5 倍 HIV/HBV 合并感染者,HBsAg 的自发清除能力下降,HBV 复制增加, 慢性乙肝的疾病进展要比单纯 HBV 感染者进展快, 发生肝硬化的风险增加, 其肝脏相关的死亡率也显著增加达 15 倍左右 随着 HIV 相关死亡率的下降, 肝脏相关死亡率的增加逐渐显现 HIV 导致细胞免疫功能损伤的同时也减轻肝细胞的损伤 尽管感染初期 HBV 病毒复制增加,HIV/HBVHIV 感染者临床表现通常相对较轻, 转氨酶水平大多只是轻度增加, 而 HBVDNA 水平则较免疫功能正常 HIV 感染者显著增高 因此虽然肝脏炎症活动下降, 但肝纤维化和肝硬化仍很常见 机体免疫抑制的程度与 HBV 复制的控制直接相关, 即使 HBV 已处于恢复期 ( 抗 -HBe 血清转换,HBV DNA 阴性 ), 如果免疫系统功能恶化也可能导致 HBV 感染复发 ;ART 后的免疫重建则可能激活 HIV 感染者对 HBV 的免疫反应, 导致肝脏免疫损伤 同时 HBV 与 HIV 的抗病毒药物间存在交叉作用 因此对 HIV/HBV 合并感染 HIV 感染者适时合理的治疗是保证最大限度地抑制 HIV 及 HBV 减轻肝脏炎症 延缓病程, 以及改善 HIV 感染者生活质量的重要环节 ( 一 ) 治疗原则对所有 HIV/HBV 合并感染的 HIV 感染者, 如果需要 HIV 或 HBV 抗病毒治疗, 应同时开始抗 HIV 及抗 HBV 治疗 ( 二 ) 治疗时机所有 HIV/HBV 合并感染的 HIV 感染者, 当慢性活动性肝炎或肝硬化需要用核苷类药物抗乙肝病毒治疗时, 应同时开始 ART 治疗 ( 三 ) 治疗方案推荐使用两种对 HBV 同样有效的 NRTIs 组成 ART 骨干药物, 即包含 TDF+3TC 的 ART 治疗方案, 见表

44 表 5-7 HIV/HBV 合并感染的抗病毒治疗方案一线方案备注首选治疗方案定期监测肝功能 妊娠妇女孕 3 个月内禁用 TDF+3TC+EFV EFV 次选治疗方案 NVP 不用于中重度肝损伤 HIV 感染者 ( 肝硬 TDF+3TC+NVP 化 Child-Pugh B 或 C), 仅用于 CD4 + T 淋巴细胞计数 < 250 个 /mm 3 的女性 HIV 感染者, CD4 + T 淋巴细胞计数 < 400 个 /mm 3 的男性 HIV 感染者二线方案 AZT+TDF+3TC+LPV/r ART 治疗失败,TDF 及 3TC 仍用于抗 HBV 表 5-8 肝硬化 Child-Pugh 分级标准 临床生化指标 分数 肝性脑病 ( 级 ) 无 1~2 3~4 腹腔积液 无 轻 中度及以上 血清胆红素 ( μ <34 34~51 >51 mol/l) 血清白蛋白 (g/l) >35 28~35 <28 凝血酶原时间较正常延长 ( 秒 ) 1~3 4~6 >6 总分 :A 级 6 分 ;B 级 7~9 分 ;C 级 10 分 ( 四 ) 特殊情况处理 1. 抗 HIV 治疗前存在肝功能异常 (1) 如果抗病毒治疗前基线肝功能显示 1~2 级异常 (ALT<200U/L 或者 TBIL<2.5mg/dl), 且肝功能较稳定时, 可以在保肝治疗的基础上考虑抗病毒治疗 (2) 如果抗病毒治疗前基线肝功能显示 3~4 级异常 (ALT 200U/L 或者 TBIL 2.5mg/dl) 时, 应咨询上级临床专家 ( 表 5-9) 表 5-9 肝功能异常分级 肝功能异常分级 1 级 ( 轻度 ) 2 级 ( 中度 ) 3 级 ( 重度 ) 4 级 ( 潜在生命威胁 ) ALT 或 AST( 正 1~ ~5 5~10 >10 常值上限的倍数 ) TBIL( 正常值上限的倍数 ) 1~ ~ ~5 >5 2. 如果因为肾脏原因无法选用 TDF, 则可在充分有效的 ART 基础上考虑使用恩替卡韦, 或选用阿德福韦酯 +3TC/ 替比夫定, 也可使用 peg- 干扰素 α 治疗 HBV 3. 目前抗 HBV 治疗疗程尚不确定, 干扰素疗程不少于 24 周, 核苷类似物疗程不少于 48 周 获得 HBeAg 血清转换, 并完成足够的巩固治疗时间, 才可考虑停用抗 HBV 治疗 四 HIV 合并 HCV 感染的抗病毒治疗 44

45 由于 HIV 和丙型肝炎病毒 (HCV) 传播途径相同, 两者合并感染率高, 特别是在静脉药瘾者 (IDU) 既往卖血 血友病等人群中 因此, 建议对所有 HIV 阳性人群筛查 HCV 随着高效抗反转录病毒治疗 (HAART) 的推广, 艾滋病 (AIDS) 相关疾病的发生率和死亡率都在明显下降 但欧美国家的报告显示 HAART 之后终末期肝病 (ESLD) 成为主要的死亡原因,HIV/HCV 合并感染者这种趋势更为明显 伴随 HAART 之后的免疫重建会发生有临床症状的丙型肝炎发作 如果不抗 HCV 治疗,20 年内大约有 1/3 的患者会发展为肝硬化 由于合并 HIV 感染能加速丙肝的进程, 而丙肝可增加 HAART 治疗的肝脏毒性和影响患者的免疫重建 治愈 HCV 不仅降低 HIV/HCV 合并感染者的死亡率, 同时能够提高患者对 ART 的耐受性和依从性, 有助于免疫重建 即使部分患者不能治愈, 但仍然能从抗 HCV 治疗中获得组织学改善 所以建议每个确诊 HIV/HCV 合并感染的患者都应考虑抗 HCV 治疗 本 手册 仅从合并症治疗技术角度介绍, 不涉及丙肝治疗相关费用问题 ( 一 ) 治疗原则 1.HAART 药物宜选择肝脏毒性小的药物, 尤其当 HCV RNA 阳性时 HCV 感染能够加重某些 HAART 方案的肝脏毒性 有大约 10% 的患者由于严重的肝脏毒性而不得不中断 HAART 这一风险尤其易发生于使用 d4t 和 NVP 的患者 因此, 应尽量避免使用这些药物 2. 尽量避免同时抗 HCV 和抗 HIV, 如确需同时治疗需要考虑两种治疗方案药物间毒副作用的累加以及药物代谢的相互影响 AZT 和 d4t 也应尽可能地避免使用, 以防止累加的毒副作用 (AZT 致贫血和白细胞减少 ;d4t 致线粒体毒性 ) 3. 抗 HCV 治疗期间 HAART 方案首选为 :TDF+3TC+EFV(LPV/r) ( 二 ) 检测和监测 1.HCV 的诊断 HCV 抗体检测阳性仅能证明曾经感染 HCV 处于免疫抑制状态的患者, 其 HCV 抗体有可能出现假阴性 慢性丙型肝炎可通过检测 HCV 病毒核酸 (HCV RNA) 定性或定量方法来诊断, 尽量选择敏感性高的方法 2. 每 6~12 个月进行一次 α- 甲胎球蛋白和肝脏超声波检查, 以便及早发现肝细胞癌 (HCC) 3.HAART 的前 3 个月建议每个月做 1 次肝功能检测, 以后每 3 个月做 1 次 治疗过程中发生 3 级 ( 重度 ) 或以上的肝毒性时应该考虑短期停用 ARV 药物 4. 建议检测 HCV 基因型 因其在预测抗 HCV 疗效 预后评估和选择直接抗病毒药物 (DAAs) 方面具有非常重要的作用 5. 肝脏纤维化程度检查可用于预后评估 治疗时机选择和抗 HCV 疗效判断 可供选择的检查包括 : 肝组织活检 FibroScan 和血清标志物 ( APRI, FIB-4) 等 ( 三 ) 抗 HCV 治疗 1. 尽管 HIV/HCV 合并感染者使用干扰素加利巴韦林方案抗 HCV 疗效不如单纯 HCV 患者, 但无论合并急性或慢性 HCV 感染, 均要进行抗 HCV 治疗 2. 一般根据患者的 CD4 + T 淋巴细胞水平决定先抗 HIV 或是先抗 HCV 治疗 对于 HCV-1 型 肝脏纤维化程度 2 级以上的患者建议采取更积极的抗 HCV 治疗 : CD4 + T 淋巴细胞数 >350/mm 3 可先抗 HCV 治疗 ; CD4 + T 淋巴细胞数<200/mm 3, 推荐先抗 HIV 治疗, 待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗 HCV 治疗 ; 当 CD4 + T 淋巴细胞数 200~350 个 /mm 3 时, 如肝功能异常或转氨酶升高 ( >2ULM) 的患者宜在开始 HAART 前先抗 HCV 治疗, 以降低免疫重建后肝脏疾病恶化的危险 如果使用不含干扰素的 DAAs 方案抗 HCV 治疗, 治疗时机选择可以不参照 CD4 + T 淋巴细胞数 3. 抗 HCV 治疗方案和疗程与单独 HCV 感染相同 4. 国际上已经大量使用不含干扰素的 DAAs 方案抗 HCV 治疗, 而且 HIV/HCV 合并感染的 45

46 疗效与单独 HCV 感染相似 但长效干扰素 (Peg-IFN) 加利巴韦林仍然是我国现有的主要治疗方案, 特别是对于 HCV- 非 1 型患者 在 DAAs 不能获得的情况下, 应该尽快使用长效干扰素加利巴韦林抗 HCV 治疗, 而不是无谓地等待 不能耐受长效干扰素的患者也可以考虑使用普通干扰素加利巴韦林方案 5.DAAs 药物根据其抗病毒作用位点有以下几类 :NS3 蛋白酶抑制剂 NS5B 聚合酶抑制剂 NS5A 抑制剂 6. 有证据显示 HAART 能够延缓 HIV/HCV 合并感染患者肝脏纤维化进展 如果因为各种原因暂时不考虑抗 HCV, 可以尽快开始 HAART, 无论其 CD4 + T 淋巴细胞计数水平多少 五 HIV 感染孕妇的抗病毒治疗目前推荐对所有 HIV 感染的孕妇, 一旦诊断 ( 具体检测方法和流程, 参见 预防 HIV 梅毒和乙肝母婴传播 (2015 年版 ) 的相关内容), 无论病毒载量高低和 CD4 水平如何, 均应立即进行抗病毒治疗 对于已经开展抗病毒治疗的育龄妇女, 一旦发现怀孕, 需要根据情况决定是否调整已有的抗病毒治疗方案 HIV 专家需要和妇幼保健部门密切合作来达到对感染 HIV 女性孕期的最佳管理和预防新生儿感染 无论感染 HIV 的女性处在疾病的哪一阶段, 在妊娠期 分娩期及哺乳期均推荐抗病毒治疗, 这种方法既发挥了抗病毒的作用, 保护了孕妇的健康, 同时又兼顾了在妊娠期 分娩期和哺乳期预防 HIV 通过母婴途径传播 抗病毒治疗, 将使采用母乳喂养者发生 HIV 母婴传播的风险从原有感染率的 35% 降低到 5% 以下, 同时确保提高母婴存活率和生活质量 在用药前和用药过程中, 要进行 CD4 + T 淋巴细胞计数 病毒载量和其他相关检测, 在用药前和用药期间要持续给予用药依从性的咨询指导 ( 一 ) 孕产妇抗病毒治疗不论 CD4 + T 淋巴细胞计数水平及临床分期, 应即刻给予抗病毒治疗 治疗方案 : 齐多夫定 (AZT) 或替诺福韦 (TDF)*+ 拉米夫定 (3TC)+ 洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 或依非韦伦 (EFV)** 具体治疗方案可根据实际情况进行调整 * 如果孕妇出现 Hb 90g/L, 或者基线时中性粒细胞低于 /L, 建议不选或停用 AZT 可使用 TDF 替换 AZT, 使用 TDF 的 HIV 感染者应注意监测肾功能 ** 获得 LPV/RTV 有困难时, 可以考虑应用 EFV, 但妊娠 3 个月内避免使用 EFV ( 二 ) 孕产妇抗病毒治疗的监测孕产妇抗病毒用药前 用药过程中应进行相关的检测 检测内容与成人和青少年抗病毒治疗要求类似, 但是更全面, 同时也需要结合临床症状对孕产妇感染状况进行评估, 以便调整用药方案和监测治疗效果 1. 用药前, 进行 CD4 + T 淋巴细胞计数 病毒载量检测及其他相关检测 ( 包括血常规 尿常规 肝功能 肾功能 血脂 血糖等 ) 2. 孕晚期, 进行 1 次病毒载量检测, 并在分娩前获得检测结果 ( 三 ) 提供适宜的安全助产服务 1. 各级医疗保健机构应为 HIV 感染孕产妇及其家人提供充分的咨询, 告知住院分娩对保护母婴安全和实施预防 HIV 母婴传播措施的重要作用, 帮助其及早确定分娩医院, 尽早到医院待产 医疗保健机构应为 HIV 感染孕产妇提供安全的助产服务, 尽量避免可能增加 HIV 母婴传播危险的损伤性操作, 如会阴侧切 人工破膜 使用胎头吸 46

47 引器或产钳助产 宫内胎儿头皮监测等, 减少在分娩过程中传播 HIV 的几率 2. HIV 感染不作为实施剖宫产的指征 对于孕早 中期已经开始抗病毒治疗 规律服用药物 没有 HIV 临床症状, 或孕晚期病毒载量 <1000 拷贝数 /ml, 或已经临产的孕产妇, 不建议施行剖宫产 详细操作规范请参见 预防 HIV 梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案 (2015 年版 ), 并请产科专家会诊 ( 四 ) 哺乳应提倡 HIV 感染孕产妇对分娩新生儿采取人工喂养, 避免母乳喂养, 有明确的证据表明, 混合喂养的 HIV 感染率显著高于母乳喂养, 应杜绝混合喂养 对于具备人工喂养条件者应尽量提供人工喂养, 并给予指导和支持 ; 对于因不具备人工喂养条件而选择母乳喂养的感染产妇及其家人, 要做好充分的咨询, 指导其坚持正确的纯母乳喂养, 喂养时间最好不超过 6 个月, 同时积极创造条件, 尽早改为人工喂养 参见 预防 HIV 梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案 (2015 年版 ), 并请儿科专家会诊 ( 五 ) 孕妇抗病毒治疗的注意事项 1. HIV 感染的孕妇的抗病毒治疗必须使用三联抗病毒治疗方案 孕妇在任何 CD4 + T 淋巴细胞水平时, 都有可能将 HIV 传染给胎儿, 因此, 孕妇一旦发现 HIV 感染, 无论其是否进行 CD4 + T 淋巴细胞计数和病毒载量检测, 也无论其检测结果如何, 需要立即启用的抗病毒治疗 2. 已经开始抗病毒治疗的女性通常可以在整个妊娠期间继续使用当前的治疗方案 ( 包括妊娠前 3 个月 ) 妊娠前 3 个月避免使用 EFV, 如果已经使用 EFV 方案治疗, 妊娠 3 个月后才发现怀孕, 可不更换 EFV 3. TDF 虽然在孕妇中使用的安全性资料有限, 但是已有的研究表明,TDF 在孕期使用是安全的, 并且世界卫生组织的相关指南中也将 TDF 推荐为 HIV 感染孕妇的首选药物之一 因此在孕妇对 AZT 不耐受时,TDF 可以用于 HIV 感染孕妇 同时对于 HIV 和 HBV 双重感染孕妇,TDF 将是首选的核苷类逆转录酶抑制剂之一, 与 3TC 合用 4. 在分娩结束后, 无论采用何种婴儿喂养方式, 产妇均无需停药 5. 妊娠期间尤其在妊娠的前 3 个月通常出现的恶心 呕吐, 可能会影响抗病毒治疗的依从性, 有发生药物耐药的风险 因此, 进行抗病毒治疗的女性应该接受对症处理和饮食调节以减少恶心和呕吐症状的发生 如果持续呕吐影响抗病毒药物应用, 请咨询 HIV 治疗专家 6. 复方磺胺 ZAOZI001 唑的预防性治疗原则同其他 HIV 感染者使用复方磺胺甲 ZAOZI001 唑的原则一致 ( 六 ) HIV 感染育龄女性的抗病毒治疗 1.HIV 感染育龄女性在开始抗病毒治疗之前应该得到关于避孕和感染 HIV 后妊娠方面的建议 必须告知所有开始服用含有 EFV 的抗病毒药物方案的女性, 应该采用有效的避孕措施, 避免非意愿妊娠 2. 进行抗病毒治疗的女性没有妊娠意愿时应该采取适当的避孕措施 许多抗病毒药物 ( 尤其是 NVP EFV 和 PIs) 和激素类避孕药物之间有潜在的交互作用 ( 见第六章 药物相互作用 ) 这可能会影响到激素类避孕药物和抗病毒药物两者的安全性和有效性 为此, 通常不推荐激素类避孕药物与抗病毒药物一起使用, 应该提倡安全套作为避孕的有效措施 47