中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!" && 应用于临床以来 不仅可以显著降低病人的病毒复制水平 还能够提高 * 淋巴细胞 简称 细胞 的数量 促进机体免疫重建 降低异常免疫激活 降低病人的死亡率 但是随着研究的深入及治疗时间的延长 发现约有 "

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1 中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!"!"# 论著 () 病人 (-! 后免疫重建相关影响因素分析 杜云玲 万钢! 吴焱! 闫会文! 伦文辉 北京大学地坛医院教学医院 北京 "! 首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗研究中心 北京 " 摘要 目的 回顾性分析接受高效抗反转录病毒治疗 &&! 个月以上的艾滋病病毒 感染者 艾滋病 &' 病人 简称 &' 病人 免疫重建功能及其影响因素 并通过受试者工作特征曲线 曲线 评价相关因素的影响程度 方法 在! 年 月至!! 年 月 于北京地坛医院接受 && 的 &' 病人治疗! 个月后病毒载量 拷贝 的 例中 根据 * 淋巴细胞 简称 细胞 水平 将 细胞!" 个 的 例病人作为免疫重建不良组 将剩余的 细胞!" 个 的病人按年龄进行分层随机抽样 选取年龄性别匹配的 例作为对照组 收集病人基本资料 基线及治疗 #!! 个月的临床数据 用单变量! 检验等 和多变量 -6 回归 方法 对两组病人的临床资料进行比较分析 筛选出有统计学意义的影响因素 建立 曲线 评价其影响程度 结果 影响免疫重建的 感染相关因素包括 && 时间及基线 细胞水平 根据以上因素建立 曲线 显示评价免疫重建的最佳治疗时间界值为 " 年 敏感性 ) 特异性 ) 影响免疫重建效果的基线 细胞计数界值是 #" 个 敏感度 #!) 特异性 #) 结论 免疫重建不良现象更容易发生在基线 细胞计数 #" 个 的病人 && 后 细胞计数的重建周期约 " 年左右 关键词 艾滋病病毒感染者 艾滋病病人 抗病毒治疗 免疫重建 影响因素 中图分类号 "! 文献标志码 & 文章编号 #!"##!!"#" 8$&'$""##.&$'"."#() "' "3!" &!'$!+!,!6 '(!"!'(!"&&"!*$(!" )*"+!,-...-2$ '&$*+$" / :6-5 :06/050-66/6- &'4606 : &&,'-:&'4606 =-0 = !"0. = :5--:&'4606 =6-506!-6 && / &'.-:4606 = : =60.-/6-506!" @ 00-54: #!!-6 :605&&= >560/ = /06-.8? :6-5 :06/050-66/ :08-:6-0:6-5 =050.8?0/ /50-'.' /.6 -= :6-5 :06/050-66/6-= /6 60/56--:&& 0-46./6-:./0: /6 = #" :#!) 40:68-:#)60/ /6-:./0:-5 /56--:&& = " :) 40:68-:) 60 /50 $.'"0/ =050:50</ &'4606= 收稿日期!" 修回日期!"! 基金项目 中医药延缓 感染者发病 促进免疫重建及降低耐药的临床研究!" '/ : :: /050-65/6-50/5/5060!" 作者简介 杜云玲 女 河北省承德市人 在读硕士 主要从事感染内科专业研究 通信作者 伦文辉../=0/#- 0.-/6.0 6#" : / /6"805 :605 && /0&'&'&&/050-66/ 艾滋病 &</50/-0: &' 是一种严重危害人类健康的致死性传染病 自高效抗反转录病毒治疗

2 中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!" && 应用于临床以来 不仅可以显著降低病人的病毒复制水平 还能够提高 * 淋巴细胞 简称 细胞 的数量 促进机体免疫重建 降低异常免疫激活 降低病人的死亡率 但是随着研究的深入及治疗时间的延长 发现约有 ") ) 的病人接受 && 后在保证良好依从性的前提下 血浆病毒载量虽然能够长期控制在检测不出的 " 水平 但其免疫细胞数量并未有显著增长 此现象称为免疫功能重建不良 目前 && 产生的免疫学及病毒学的有效性已经得到证实 但对于影响这种免疫学重建的相关因素研究目前尚无统一定论 本研究回顾分析了两组接受 &&! 个月以上的艾滋病病毒 //00:085/ 感染者 &' 病人 简称 &' 病人 病毒完全抑制者影响免疫重建的相关因素 并在此基础上采用受试者工作特征曲线 曲线 评价有关因素对 &' 病人免疫重建的影响程度 对象与方法 1 对象! 年 月至!! 年 月 于北京地坛医院完成 &&! 个月以上 血浆病毒载量在检测下限以下 拷贝 的病人 共 例 按照治疗! 个月后的 细胞数目分为两组 将 细胞!" 个 的 例病人作为免疫重建不良组 将剩余的 细胞!" 个 的 例病人 选取年龄 性别匹配的 例为对照组 所有入选病人抗体初筛检测及确认实验均为 阳性 免疫重建不良是指接受 && 后 病毒得到抑制 但 细胞数量并未有显著增长 " 始终!" 个 的现象 1 方法 收集病人的基本资料包括性别 年龄 传播途径 治疗时间 初始治疗方案 抗病毒开始时的世界卫生组织 3 临床分期 乙型肝炎 乙肝 病毒及丙型肝炎 丙肝 病毒感染情况 既往和目前使用复方新诺明情况 预防卡氏肺孢子虫肺炎情况 曾经或正在进行美沙酮治疗情况 && 前 年是否患肺结核 是否接受抗结核治疗 && 前 个月是否有 &' 相关症状 && 开始后是否出现免疫重建综合征等相关症状或体征 以及启动抗病毒治疗基线 #!! 个月时的 细胞计数及血浆病毒载量 利用 ''' 软件进行统计处理 计量资料正态分布采用! 检验等 以 ;01' 表示 非正态分布变量采用非参数秩和检验 以 ;0 表示 计数资料采用卡方检验 多因素分析采用 -6 回归分析 " 认为差异有统计学意义! 结果 1 一般资料 免疫重建不良组的 例病人 平均年龄 岁! 岁 对照组 例病人 平均年龄 岁!!# 岁 两组间性别 年龄 传播途径 合并乙肝和丙肝 近一年是否患结核等的差异无统计学意义 但治疗时间 && 开始时临床分期 既往和目前使用复方新诺明 近 个月 &' 相关症状差异有统计学意义 详见表 项目 表 一般资料比较!#&"'&"&#" 合计 B! 重建不良组 B 对照组 B / /4 '666./0 性别 E005 7 男 ; 女 90.0!" 年龄 &0;01'6 "1 "1 "1 传播途径 05-/60-:65-7 同性 --0@/. "# ## 异性 @/.!" #" 输血 :/- #!! "" 不明确 >-= "" 治疗时间 ;0/56--:&&!!!!" #! 抗病毒开始时 3 分期 3 6=066&! 7!! "!! ##!!!!! "!!! 统计量 值

3 ! 中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!" 项目 60 续表 合计 B! -6. 重建不良组 B / 对照组 B /4 初始治疗方案 6.&&500 ""7 含!#! 统计量 '666 值./0 不含 "# # 合并乙肝丙肝 -/5506+:06- " "" # 7 " 既往使用复方新诺明情况 50-/ /0-:-65-@?-.0 "!!!! 7 目前复方新诺明服用情况 /5506.8/0-:-65-@?-.0!!!! 7 最近一年是否患肺结核 /.-58+=6805 是 20 #!! 否 $-6 ""!### 不明确 >-= "#!#!! "! 近三个月 &' 相关症状 =6-6 #! 7 是 20 "!" ""!! 否 $-6 "!" "" "" 不明确 >-=!! ""!! 注 606 检验 7!905 确切概率检验 非参数秩和检验 $ </ @ $ 免疫学指标比较 两组病人 && 后 细胞计数均有所增加 表! 整个队列平均增加 个 两组病人 细胞动态变化如图 两组病人间基线 #!! 个月时 细胞差异均有统计学 意义 并且与基线 细胞相比 两组抗病毒治疗后 #!! 个月的 细胞数升高 差异均有统计学意义 表 两组病人抗病毒治疗后 细胞变化情况! ' 5!$$.'0&.' 组别 例数 治疗前 抗病毒治疗时间 月 06-&&66--6 E5-/4 0 +0:-50&& #!! 重建不良 / !!"!"## "! "! #!!# 对照组 /4 ""!#"!!!""""!!!!#! 注 数值以中位数 上四分位数 下四分位数 表示 $-60./0 = /4405</56.0.-=05</56.0 完成了病毒载量检测 "" 例低于检测下限 病毒完全抑制率为 #) 两组差异无统计学意义 19"'"$ 回归多因素分析结果 将单因素分析有统计学意义的因素 进一步应用 -6 回归分析 建立免疫学应答反应多因素影响模型 并对影响免疫学应答反应的混杂因素等有关因素进行校正 得出免疫重建功能的影响因素模型 表 最终进入影响模型的危险因素为 && 时间和基线 细胞水平 其中治疗时间 基线 细胞水平相对 图 () 病人异性性传播方式随年份变化趋势图 8"2!&&'.&'#"'"# 0"&$' 1 病毒学指标比较 在 && 后 # 个月时 免疫重建不良组有 ## 例检测了病毒载量 "# 例低于检测下限 病毒完全抑制率为 ) 对照组有 #" 例 为 #" 是促进机体恢复免疫重建的保护因素 " 根据治疗时间和基线 细胞建立 曲线 图! 治疗时间预测免疫重建效果的 曲线下的面积 &> 为 #" 曲线下面积的 ") 可信区间为 "# 差异有统计学意义 " 取曲线最左上方的点即灵敏度与特异度的和

4 中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!" 表 研究预后的多因素 9"'"$ 回归分析!,."9"'"$&&'"'"'&'"$$&' 变量及水平 <!< "*! = " "#!!!" 治疗时间 /56--:&&!" #""# 基线 细胞水平 /6 #! # 最大为最佳临界点 治疗时间的临界值为 " 年 敏感性 ) 特异性 ) 基线 细胞预测免疫重建效果的 &> 为 " 曲线下面积的 ") 可信区间为 #!# 差异有统计学意义 " 基线 细胞的临界值为 #" 敏感性为 #!) 特异性为 #) 提示治疗时间和基线 细胞是免疫重建不良的重要影响因素 讨论 图 -* 曲线 8"1!&$"&&"$&$&"'"$$.& 免疫学无应答或免疫功能重建不良是 && 过程中经常遇到的现象 目前虽然相关的研究很多 但是对于最终影响免疫重建的因素以及定义免疫无应答的时间还不是十分明确 大多数学者将 &&! 年作为免疫重建不良研究的时间节点 而影响机体免疫功能重建的不利因素众多 有男性 年龄大 基线高病毒载量 基线 细胞水平低 病 # 毒学反弹 骨髓和胸腺的功能不全等 国内也有一 些结论类似的研究 本研究通过回顾性分析 将接受 &&! 年 细胞计数!" 个 的病人进行整体抽样作为观察组 并依照观察组的年龄 性别 在所有 细胞计数!" 个 的病人中进行分层随机抽样作为对照组 以消除年龄 性别等非艾滋病相关因素对结果的影响 对所有 感染及治疗相关因素进行采集和 -6 多因素分析 结 果也显示 治疗基线 细胞水平以及抗病毒治疗时间是影响 &' 病人 && 过程中免疫重建功能的重要独立因素 年龄作为非 &' 病人相关因素 对免疫重建的影响尚未有定论 但大多研究认为 免疫重建 不良的现象更容易出现在老年 &' 病人 其原因一方面可能与胸腺功能有关 胸腺可以为 细胞的分化和发育提供相应的微环境 保证 细胞的数量以及功能的改善 对 细胞的再生起决定 性作用 另一方面老年病人体内的内环境更容易引起免疫异常激活 因此 年龄可能与免疫功能重建不良有关 本研究中两组病人按年龄分层抽取样本 平衡了两组间年龄因素的影响 性别差异也无统计学意义 以便进一步分析 感染相关因素以及治疗状况对免疫重建的影响 根据 E59 等研究 病人接受 && 后 在病毒持续抑制状态下 细胞变化的长期趋势显示 大多数治疗前 细胞! 个 的病人 在 && 后无法达到良好的免疫重建状态 而 '6 等的一项研究显示 在开始 && 时 较严重的免疫抑制 细胞 个 似乎对长期免疫重建没有影响 认为免疫重建与基线 细胞计数无关 本研究通过 -6 回归分析显示 基线 细胞是影响免疫重建应答的一个独立因素 同时采用 曲线确定最佳临床界值是 #" 个 提示当基线 细胞 #" 个时 获得良好免疫重建的概率增加!# 倍 与 E59 等研究一致 本研究显示 && 时间在单因素和多因素 -6 回归分析中均有统计学意义 是与免疫重建相关的独立因素 并且 曲线分析发现 免疫重建 && 时间的最佳临界值为 " 年 即当治疗的时间 " 年时 是判断病人能否获得良好免疫重建的最佳观察时间节点 这可能提示 基线 细胞是免疫重建的重要影响因素 在抗病毒治疗后的 " 年之内 一些低 细胞的病人 细胞计数水平还有持续增长的潜能 本研究存在一定局限性 由于较多入选者基线病 下转第 " 页

5 " 中国艾滋病性病!" 年 # 月第! 卷第 # 期,&''-.!$-#,/0!" 滋病母婴传播指南中提出 如果人工喂养方式是可接受 可行 可支付 可持续和安全的 推荐人工喂养方式 若达不到上述要求 则推荐纯母乳喂养方式 并明确了在母亲继续抗病毒用药并延长婴儿抗病毒用药的基础上 可选择母乳喂养 在经济欠发达国家 缩短母乳喂养的时间 # 个月 并强调单纯母乳喂养 虽然母乳喂养可增加艾滋病母婴传播的危险 但乳汁中的免疫因子可以中和分娩过程中感染的 从而降低分娩引起 的传播 母乳中多种生长因子可以促进肠道上皮屏障的成熟 有利于阻挡病 毒的入侵 有研究提示 在怀孕和哺乳期间 使用抗病毒治疗可以显著地降低患者血浆中的游离病毒载量 还可以降低乳汁中的游离病毒载量 艾滋病母婴传播率未见明显的增高 本次研究中 ") 感染孕产妇所分娩婴儿都采取了母乳喂养的方式 母婴传播发生率 ) 同上述李燕所描述的 ) ") 的母婴传播概率接近 通过研究发现 规范服用 "& 方案 安全分娩和人工喂养的情况下 艾滋病母婴传播率仅为 ) 说明提早发现 规范用药 安全分娩 人工喂养是降低母婴传播率的最佳途径 综合预防艾滋病母婴传播 才能有效降低艾滋病母婴传播水平 本研究存在 感染孕产妇所生婴幼儿死亡及失访情 况 无法了解这部分儿童的 感染状况 有待继续观察 深入分析 参考文献 王临虹 预防艾滋病母婴传播 ; 北京 人民卫生出版社!#! 王晓锋 王启林 杨霞 高效抗逆转录病毒治疗对云南省艾滋病病人生命质量影响研究, 现代预防医学!!#! 39 3 A2 '6/8-60</.68-:.:0 &' &60& &&,; ;00!!#! 王临虹 方利文 王前 等 我国不同的预防艾滋病母婴传播措施的效果研究, 中国艾滋病性病!""!"" 3933A!" : /6- -:: : : : &', &''!" "!"" 957=5!"0;.=/0.0: :.50/.6 ;;.=;658-: 0.6;.=! " 刘利容 刘民 母婴传播的研究进展, 中国艾滋病性病!" #D 05;'-= 5. / : ,-65 ;0,!#! 李燕 艾滋病母婴传播预防进展, 昆明医科大学学报!! 上接第 页 ,.:06! 毒载量数据缺失 有可能最终导致研究因素中的基线 # #5-&0630'6 3!" & 病毒载量差异无统计学意义 :/6-5605?07-05-=-::060 参考文献 '/7D6.!" :/ /6-: ,06 "#!##!.005'9-. +';/7!"/ : =-5-4 / 58, &'0 / 065-5/0!!!"# +/?- ;,; 0. ;.750,;!" /08 50: :6--: &&/ /706, $6 ;0!## #" /.6&-.-69!" ; = : 0. * : = / ,,:06!" ## "D0.089D60;/63!" * 0.-/ : /706 =6.-= * 0.-/ /4450 -/5 &&,.:06!#!! 苏俊威 俞晓波 吴南屏 等 抗逆转录病毒治疗后免疫重建的挑战与机遇, 国际流行病学传染病学杂志!"" ;0.-/+050/05,+0.-,;!" $060:./00 -:0- * : : =6 0050/-0:0 8,,:06!"#!# 5,;-5-:6&0&!":./00-: //-0:085/: :5-60 /5-'& 6/8,,:06!!! E590??5. ;!" -605 * * 0.-/6,, &</5/00:'85!#!! /6300 'E-5/0?+!" -6/00. -/6500 :060/.6 0@ : 5. / , &'! "

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