少白细胞血液成分 ——优点、制备、应用与必要性

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国戌和
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1 少 ( 去 ) 白细胞血液成分的临床应用优点制备应用与必要性广州血液中心汪传喜

2 内容提要概念血液或成分中白细胞的害处去白细胞输血的优点与临床应用去白细胞输血的国内外现状去白细胞的方法和质量标准去白细胞的成本过滤去白细胞的时机去白细胞输血的必要性和紧迫性小结

3 概念中华人民共和国国家标准 (GB ) 少 ( 去 ) 白细胞全血和血液成分 : 去白细胞全血 Whole blood leukocyte-reduced 去白细胞浓缩红细胞 Red blood cells leukocyte-reduced 去白细胞悬浮红细胞 Red blood cells in additive solution leukocyte-reduced 去白细胞单采血小板 Apheresis platelets leukocyte-reduced AABB, EU Standards (Leukoreduction Products, Leukocyte depletion Products, Leukoreduced, Leukocyte-reduced LR, Removal of white cells)

4 一血液或成分中白细胞的害处 -- 可引起许多输血不良反应 : * 如非溶血性发热性输血反应 (FNHTR), 占所有输血反应 50%+ * HLA 同种免疫, 包括血小板输注无效 * 输血相关移植物抗宿主病 (TA-GVHD) * 输血相关急性肺损伤 (TRALI) * 输血相关免疫抑制等 * 亲白细胞性病毒传播及潜伏病毒的激活

5 临床输血的风险可分为两大类 : 输血不良反应输血传播疾病合理输血, 可减少输血的风险去白细胞输血和病毒灭活可减少风险

6 输血事业的发展, 血液应用显著增加, 输血风险也随之上升因对输血传播疾病高度重视, 输血传播疾病风险已大大降低, 相对而言, 对输血不良反应的关注程度则远远不足, 因此, 输血反应时有发生输血反应以白细胞引起的最为突出

7 表 1 输血不良反应的分类即发反应迟发反应免发热反应溶血反应疫过敏反应移植物抗宿主病性溶血反应输血后紫癜反输血相关的血细胞或血浆蛋白应急性肺损伤同种异体免疫血小板输注无效细菌污染反应含铁血黄素沉着症或血色病非循环超负荷血栓性静脉炎免空气栓塞疫出血倾向输血传播的疾病 ( 输血传染病 ) 性枸橼酸中毒如 : 肝炎艾滋病等反非免疫性溶血反应应电解质紊乱肺微血管栓塞

8 表 2 各种血液成分的输血反应率 * 成分反应率 (%) 全血 1.06 白细胞 6.49 浓缩红细胞 0.88 洗涤或冰冻红细胞 0.47 血小板 0.40 血浆 0.44

9 表 3 血液及血液成分中白细胞含量血液成分白细胞含量 ( 个 /U*) 新鲜全血 10 9 浓缩红细胞 10 8 ~10 9 去白膜红细胞 10 8 洗涤红细胞 10 7 冰冻去甘油红细胞 10 6 ~10 7 手工采血小板 10 7 ~10 8 机采血小板 10 6 ~10 8 新鲜冰冻血浆 <10 4 *450ml 为 1U

10 二去除白细胞的优点与临床应用可有效降低或防止上述输血反应的发生输注未去白细胞的红细胞 FNHTR 约 0.5%~6% 血小板 FNHTR 约 20%~30%(Heddle 2011 年 ) 长期反复输注者, 血小板输注无效 81%~100%

11 表 4 少白细胞血液成分的临床适应证已确定的适应证 : 预防 FNHTR 预防或延缓对 HLA 的同种免疫, 特别是血小板输注无效预防高危人群的 CMV 传播可能有益的适应证 : 减少输血相关术后死亡率预防术后伤口感染预防受者潜伏 CMV 复活或 HIV 感染预防储存红细胞的细菌过度生长预防 TA~GVHD 预防血小板储存损伤潜在临床意义, 有理论依据和动物试验基础, 但无临床试验 (clinical trials) 依据预防白细胞抗体被动输入而致的 TRALI 预防病毒活化预防寄生虫或细菌感染预防 EBV HTLV~I/II 感染 ( 因存在的普遍性和低致病性 ) 不宜去白细胞的情况骨髓外周血脐血干细胞移植, 会降低疗效

12 三国内外现状 : 选择性去白细胞 (Targeted patients LR); special transfusion requirement 普遍去白细胞 (Universal Leukoreduction, ULR) 1966 年始用近十多年, 发达国家和地区普遍使用 (1998~2005 年加拿大, 多数欧洲国家 ), 美国约 75%ULR, 但 FDA 倾向于全部 ULR ULR 后输血反应显著降低, 输血反应谱明显变化部分国家基于性价比 (cost-to benefit ratio) 的考虑, 倾向于选择 LR 国内大部分省市应用 : 上海河南河北广东山东广西等

13 四过滤去白细胞的成本是唯一需要考虑的因素美国每年约 8 亿美元因方法和使用量而异, 国内多个厂家过滤器产品具有新产品注册证和生产许可证产品质量达国际水平 ( 过滤率高, 有效成分回收率高, 损害小 ) 含过滤器血袋 :20~60 元, 血站用接驳过滤器 : 35~80 元 ( 含接驳刀片 15 元 ), 医院用

14 五减除白细胞的方法和质量标准 : 冷藏储存过程中 ---- 冷藏储存过程中部分白细胞会破坏或失活, 在一定程度上可降低或防止输血反应灭活白细胞 ( 淋巴细胞 )---- 预防 TA-GVHD 理化方法减除白细胞 : 离心洗涤过滤预防白细胞引起的输血不良反应的最有效手段

15 方法 : 1 离心去白膜法二次离心法可去除 65%~88% 的白细胞 FNHTR 发生率, 但不足以预防 HLA 同种免疫红细胞有损失, 回收率约 83%~92% 此法国外趋向淘汰 2 洗涤法白细胞 80~90%, 优于去白膜法, 红细胞回收率仅 70~80% 3 冰冻去甘油法去除多数白细胞, 同时几乎可除尽血浆蛋白

16 4 过滤法为迄今最有效最常用的清除白细胞的方法特点是清除率高 ( 白细胞清除率达 >99.9%) 残留白细胞少 (<5x106) 有效成分回收率高操作简便价格适宜可有效预防 FNHTR HLA 同种免疫及亲白细胞病毒传播四代过滤器 : 1960s 第一代网状微聚体过滤器, 孔径 170~260um 1970s 第二代过滤器, 有孔径 20~40um 1980s 第三代新型聚酯纤维高效过滤器, 可除 99% 白细胞通过机械阻滞和生物吸附原理去除白细胞 1990s 第四代过滤器称为除尽过滤器, 可清除白细胞 % 以上, 残留白细胞 <5x10 4

17 白细胞过滤器去除白细胞原理 : 机械阻滞生物吸附

18 滤器

19 5 机采血小板 : 少白细胞血小板表 5 不同分离机机采血小板之白细胞残留量比较分离机类型白细胞含量 / 机采白细胞 <5x10 6 机采比例 CS~3000 Plus 5 x 10 6~7 65%~95% Cobe Spectra 5 x 10 6~7 65%~95% Cobe LRS < 1 x 10 6 MCS Plus 5 x 10 6~8 10% ~ 30% Amicus < 1 x % Trima < 1 x %

20 质量标准 : 引起输血不良反应的白细胞残留量 : 触发 FNHTR 的白细胞阈值为 5x10 8 / 次输注 ; 诱发 HLA 同种免疫的白细胞阈值 1~5x10 6 / 次输注诱发 TA-GVHD 的 LC 阈值至少为 10 7 LC/Kg.BW 清除白细胞的标准 : 欧洲残留白细胞 <1x10 6 美国 AABB,FDA 要求 (2011,27 th edition): 全血红细胞机采血小板残留白细胞 <5x10 6 /U 红细胞成分有效回收率 85% 以上, 手工血小板 <0.83x106/U x6(5x10 6 )pooled, 在汇聚前后过滤均可但 FDA 提议残留白细胞 <1x10 6 中国全血, 红细胞 200~400ml (2.5,3.8,5.0) x10 6 血小板 : 机采 5x10 6; 浓缩血小板无要求

21 六过滤时机三个时机储存前 ( 血站 ) 储存后 ( 血库 ) 床边过滤

22 一次性使用滤除白细胞输血器主要用于滤除全血红细胞制剂血小板制剂中的白细胞 ; -RC 类产品有床边型血库型血站型 ( 保存前过滤 ) 三种 -PL 产品有床边型血库型两种

23 储存前过滤 : 血袋内置过滤器 (In~line leukoreduction filter) 采血后即过滤,FDA 建议采血后 72 小时内过滤, 但理论上应越快越好优点 : # 可防止在血液成分储存过程中白细胞破坏成碎片, 白细胞碎片可逃逸过滤器而输入受者 ; 储存过程中残留白细胞释放 IL 致发热反应 ; 白细胞破坏可释放细菌或 / 和病毒到血浆致疾病传播 # 同时, 储存前过滤白细胞容易操作, 仅 15~20min 即可完成, 也易于标准化和质控 # 可显著降低白细胞引起的输血不良反应, 是理想过滤时机, 标准方法, 也是发展趋势

24 储存后发血前过滤 : 在血库发出前过滤, 效果与床边过滤相似, 在血库操作, 易于规范化标准化和质控缺点是白细胞碎片和释放的细胞因子不能滤除, 特别对血小板不利, 而且耽误发血时间, 不能及时输注污染风险

25 床边过滤 : 使用床边型过滤器, 可较有效地预防 FNHTR, 但不能预防同种免疫无法质控唯一优点是选择性使用, 降低成本

26 七去白细胞输血的必要性和紧迫性去白细胞输血预防 FNHTR 同种免疫和病毒传播效果明确显著更可预防许多输血潜在风险一旦这些不良反应和潜在风险发生, 其处理费用远远超过使用白细胞过滤器的代价

27 八小结过去 10 多年间, 少白细胞的血液成分应用迅速增加, 因白细胞输注引起的不良反应大大降低高效 WBC 滤器和少 WBC 单采设备应用使少 WBC 成分普遍应用随着过滤器成本的降低, 其应用将日趋广泛, 广泛的应用反过来会导致成本的进一步降低建议血液或成分在血站进行储存前过滤

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<4D F736F F F696E74202D20CAE4D1AA2DD2BDD1A7D4BABDB2BFCE205BBCE6C8DDC4A3CABD5D> 临床输血浙江大学血液病研究所浙江大学医学院附属一院血液科钱文斌成分输血的优点高纯度高浓度高浓度容量小容量小针对性强针对性强疗效显著 : 如要提高患者血小板 3 10 11 /L 需输机采血小板 1 人份约 250ml 左右, 如用全血需 3000ml 以上安全 : 限制不必要的成分的输入量, 尤其是限制白细胞和血浆的输入量有利于保存血液的各种有效成分 : 如 PC 于 22 水平震荡可保持