119 文 圖 楊絡勝梁金銅 台大醫院大腸直腸外科 大腸直腸神經內分泌腫瘤 (colorectal neuroendocrine tumor, NET) 乃相當罕見之黏膜下腸腫瘤 (1), 其盛行率約為每 10 萬人口 0.2 人 然而, 由於大腸鏡的普及和大腸癌篩檢的推行, 此疾病的盛行率卻在逐步提升 ( 每 10 萬人口 0.86 人 ) (2) 神經內分泌腫瘤可根據其病理組織之形態可分類為低惡性度 ( 分化良好 ), 和高惡性度 ( 分化不良 ), 而根據腫瘤之大小 淋巴侵犯 遠處轉移 (tumor-node-metastasis, TNM) 可分為四期, 其臨床處置和預後大相逕庭 (3) 回顧文獻指出低惡性度且臨床分期低 ( 腫瘤大小 <2cm) 的 NET 可以透過大腸內視鏡進行切除, 而且預後良好 ; 相反的, 高惡性度且臨床分期高的 NET 在治療策略上既需要手術治療也需要輔助性化療, 但目前現有的證據偏少 在本文中, 我們分析文獻和台大醫院過去 10 年經驗, 分析大腸直腸神經內分泌瘤的治療方針及其結果, 探討外科手術在治療大腸直腸神經內分泌瘤之角色 圖 1 電腦斷層攝影可見骨盆有一個約 10cm 的腫瘤, 疑似侵犯到膀胱 病人為 62 歲女性, 過去病史為西元 2000 年患左側口腔神經內分泌瘤, 在長庚醫院接受同步化療及放射線治療, 於追踪期間無任何腫瘤復發, 但也因治療造成牙關緊閉 病人本次入院的主訴為間歇性血便和便秘 3 個月, 並於 2016 年 1 月因上述症狀於地方診所求診, 而安排了大腸鏡檢查 結果發現離肛緣 40 公分處有一腫瘤, 並且做了病理切片檢查, 顯示該腫瘤為腺瘤 病人因而來台大醫院求診, 並於 2016 年 2 月 21 日住院 住院後接受胸 腹 骨盆電腦斷層 ( 圖 1), 發現於乙狀結腸有 8 公分腫瘤且疑似侵犯膀胱和子宮,cT4bN2aMX,stage IIIb 病人乃於 2016 年 02 月 23 日接受腹腔鏡式前位腸切除手術, 但因術中發現腫瘤已完全侵犯右輸尿管和膀胱, 手術改成開腹手術, 並完成了腫瘤 R0 切除和輸尿管及膀胱修補術 術後病人恢復狀況穩定, 而病理報告則顯示低分化度之神經內分泌瘤 (G3,pT4bN2a,stage IIIb)( 圖 2) 病人於 2016 年 3 月 7 日接受人工血管置放手術以便化學治療, 於 2016 年 3 月 8 日接受逆行性膀胱造影檢查, 其縫合處並無滲漏 病人尿管已拔出, 並於 2016 年 3 月 11 日出院, 出院後 3 個月發現肝轉移, 目前仍接受化學治療中 圖 2 手術標本顯示, 乙狀結腸腫瘤合併膀胱漿膜層侵犯, 將腸腔切開, 可見腫瘤主要位於黏膜下層而黏膜層有輕微發炎和潰瘍 病理免疫螢光染色細胞內可見腸道荷爾蒙 (chromogranin synaptophysin) 的堆積, 證實為神經內分泌瘤 大腸直腸癌在病理組織上超過 9 0 % 多為源自黏膜癌變的腺癌 (adeno c arcinoma), 黏膜下腫瘤相當罕見, 包括源自細胞間質之胃腸道基質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 源自腸胃道神經內分泌組織之神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumor, NET) 淋巴瘤等 (4) 源自大腸直腸之 NET 少有類癌 8
120 表 1 病人資料 Endoscopic Resection (n=19) Transanal Resection Radical surgery Non-Surgery (n=9) Total (n=50) Age (years) 48.6 53.5 56 64.3 54.1 Sex Male 14 7 7 5 33 Female 5 4 4 4 17 Symptom and sign Health exam 12 7 2 0 21 Bloody stool 7 2 1 0 10 Bowel habit change 0 2 4 1 7 Abdominal pain 0 0 4 4 8 Liver mass 0 0 0 4 4 Tumor size (mm) 7.61 10.45 38.1 N/A 16.33 Tumor location Rectum 16 11 6 5 38 Sigmoid 3 0 2 2 7 Descending 0 0 0 0 0 Transverse 0 0 2 0 2 Ascending 0 0 1 1 2 Unknown 0 0 0 1 1 Tumor grade G1 19 11 4 2 36 G2 0 0 2 1 3 G3 0 0 5 6 11 AJCC stage I 18 10 0 0 28 II 1 1 2 0 4 III 0 0 5 0 3 IV 0 0 4 9 15 Follow up (mon) 18.8 20.2 35.7 18.8 22.2 症候群 (carcinoid syndrome), 所以臨床表現多類似腺癌, 譬如便秘 血便 腹痛等 (5) 黏膜下之大腸直腸神經內分泌瘤較為罕見, 其分類和分期方式經過多年演變 2010 年, 歐洲神經內分泌腫瘤協會 (European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS) 和世界衛生組織 (WHO) 根據病理切片上細胞分化 分裂計數 (mitotic count) 和 Ki-67 指數將神經內分泌瘤分成 G1,G2 和 G3 在第 7 版美國癌症協會 (AJCC) 所發表之大腸直腸 NET TNM 分期, 則依據腫瘤大小是否超過 2 公分做出了明顯的分水嶺 小於 2 公分之腫瘤皆建議使用內視鏡方式或經肛門手術切除, 其預後良好, 但一旦腫瘤大小超過兩公分, 其遠處轉移的機率明顯增加, 也建議根除性手術治療 (5,6) 資料顯示一般大腸直腸 NET 之預後 5 年存活率為第一期 :90.6%, 第二期 :83.9%, 第三期 : 64.8%, 第四期 :24.9% (7,8) 對於預後良好的大腸直 9
121 表 2 內視鏡黏膜下剝離術組 vs. 經肛門切除術組表 3 手術治療組 vs. 非手術治療組 大腸鏡切除 (n=19) 經肛門局部切除 P value 手術時間 (min) 31.1 24.3 >0.05 醫院日數 (day) 3.4 3.5 >0.05 併發症 Nil 18(94%) 11(100%) >0.05 Bleeding 0 0 Perforation 1 0 切除邊緣狀況 Complete 13(68.4%) 7(63.6%) >0.05 Focally involved 5 2 Deep margin involved 1 2 追蹤月數 (mon) 18.8 20.2 >0.05 局部復發 0 0 >0.05 腸 NET 第一期和第二期的病人, 即使內視鏡黏膜下剝離術完整切除率介於 65.5%-83%, 整體的腫瘤復發率甚低 (0-14%) (9-11) 相反的, 第三期的病人, 其預後較差, 因此其中所建議之手術治療的必要性亦有待商榷 部分研究指出對於第三期之病人應積極進行根治性的手術治療, 其存活率可高達 52-82%, 可是這些研究包含了非大腸直腸之 NET 病人 (12,13) 另一方面, 是否有遠處轉移可預期其生存率較差 ( 指第四期之病人 ), 積極的手術治療並不會增加其存活率 (14), 但確實數據仍然偏少 在病例報告中, 我們在臨床上以手術為主 化療為輔的方式治療 1 名證實為低分化 第三期 NET 之病人 文獻提出分化差的 NET 易在短期內有遠處轉移, 並提及若 1. 無遠處轉移 2. 腫瘤有腺癌組成 3. 對化療反應良好, 病人的預後相對較好 (14) 在已知事實中, 我們推測個案可能符合上述前二條件, 且會在接續的治療中, 接受輔助性化療 對於 NET 之化療處方選擇, 目前乃根據其病理 生物特性和肺小細胞癌類似, 選擇白金類的化療處方, 如 cisplatin/carboplatin+ etoposide 另外, 我們以回溯性方式檢閱 2005 年 5 月到 2014 年 12 月期間, 共 60 名在本院被診斷大腸直腸 NET 之病人, 回顧台大醫院處理 NET 之經驗 其中 10 名因資料 術式 根治性手術 非手術療法 (n=9) LAR/APR 7 0 Left hemicolectomy 1 0 Right hemicolectomy 3 0 Endoscopic biopsy 0 6 Endoscopic EMR 0 2 Nil 0 1 手術時間 (min) 299.2 N/A 住院日數 (day) 20.1 N/A 併發症 Anastomosis leakage 2 N/A Urine retention 1 N/A Nil 8 N/A 初始疾病狀況 Localized 7 0 Metastatic (Liver) 4 9 追蹤轉移狀況 Liver 1 N/A Bone 1 N/A Liver + Bone 1 N/A Liver + Bone + Lung 1 N/A 局部復發 Yes 2 N/A No 9 N/A 肝轉移的治療 TAE 1 2 RFA 3 1 R/T 0 1 None 3 5 化學治療 Yes 5 5 No 6 4 追蹤月數 35.7 18.8 Localized 36.9 N/A Metastatic 33.8 18.8 10
122 為 36.9 個月 利用 Kaplan-Meier curves 和 log rank test 檢視 ( 圖 3) 手術治療之二組的整體存活期並無顯著差異 (p=0.299); 在已知轉移的病人比較手術治療和無手術治療, 二者的整體體存活期無顯著差異 (p=0.394) 圖 3 各種治療存活率 Kaplan-Meier curves 針對大腸直腸神經內分泌瘤的治療方針及其結果, 對於預後良好的第一期和第二期病人, 無論是內視鏡的方式或外科經肛門切除手術都是治療的標準, 兩者完整切除率 腫瘤復發率都無顯著差異 因此, 即使病人在接受內視鏡方式切除腫瘤, 沒達到完整切除, 也無需急迫於安排外科手術, 而建議規律追蹤 至於晚期的轉移性神經內分泌症, 則手術後的存活率相當不良, 而化學治療反應率亦不高, 由此可見早期診斷早期治療的重要 不齊或失去追踪, 而被排除 ( 表 1) 以病人特徵而言, 男性病人居多, 而腫瘤大小較小者多以血便作為表現或由健檢發現, 腫瘤較大者則多以腹痛 便秘為主訴 在腫瘤大小 2cm 之組別中 ( 表 2),19 名病人接受了經內視鏡黏膜下剝離術 (endoscopic submucosal dissection, ESD),11 名病人接受了經肛門腫瘤切除術 (transanal tumor resection) 之治療 此組別腫瘤平均大小為 7.61mm vs.10.45mm 結果顯示二者治療在手術時間 住院天數 併發症 腫瘤完整切除率 (68.4% vs.63.6%) 腫瘤復發率 (0% vs. 0%) 都無顯著差異 ( 圖 3 表 3) 在腫瘤大於 2cm 或已有遠處轉移之組別 (advanced diseases group),11 名病人接受了手術治療 ( 根除性腸切除 + 淋巴摘除 ),9 名病人接受非手術治療 ( 化學 標靶治療 ) 接受手術治療組別的病人, 腫瘤平均大小為 38.1mm 其中發生 2 例吻合處滲漏和尿滯留, 其一滲漏案例併發敗血症造成死亡, 統計手術併發症 27.3%, 手術死亡率 9.1% 4 名接受手術治療者, 在手術前已知有肝臟轉移, 其中 2 名 (50%) 在一年內死亡 其餘 7 名病人,4 人在追踪年限內發生遠處轉移 (57.1%), 但只有 1 人在一年內死亡 非手術組中,5 人 (56%) 在一年內死亡 非手術組平均追踪期限為 18.8 個月, 已知肝轉移但接受手術治療組平均追踪期限為 33.8 個月, 而非轉移且接受手術治療組平均追踪期限 1. Modlin IM, Oberg K, Chung C, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9:61 72. 2. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al.: Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26:5660. 3. Edge B, Byrd R, Compton C: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed, New York, 2010;143. 4. Pickhardt PJ, Kim DH, Menias CO, et al.: Evaluation of submucosal lesions of the large intestine. Radiographics 2007:27; 1681-1692. 5. Caplin M, Sundin A, Nillson O, et al.: ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology 2012; 95:88. 6. Anthony LB, Stroburg JR, Klimstra DS, et al.: The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors (nets): welldifferentiated nets of the distal colon and rectum. Pancreas 2010 ; 39:767-774. 7. Schindl M1, Niederle B, Häfner M, et al.: Stage-dependent therapy of rectal carcinoid tumors. World J Surg 1998; 22:628-633. 8. Chagpar R, Chiang YJ, Xing Y, et al.: Neuroendocrine 11
123 tumors of the colon and rectum: prognostic relevance and comparative performance of current staging systems. Ann Surg Oncol 2013; 20:1170-1178. 9. Sung HY, Kim SW, Kang WK et al.: Long-term prognosis of an endoscopically treated rectal neuroendocrine tumor: 10- year experience in a single institution. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24:978-983. 10. Kobayashi K, Katsumata T, Yoshizawa S, et al.: Indications of endoscopic polypectomy for rectal carcinoid tumors and clinical usefulness of endoscopic ultrasonography. Dis Colon Rectum 2005; 48:285-291. 11. Moon SH1, Hwang JH, Sohn DK, et al.: Endoscopic submucosal dissection for rectal neuroendocrine (carcinoid) tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2011 ; 21:695-659. 12. Norton JA, Warren RS, Kelly MG, et al.: Aggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors. Surgery 2003; 134:1057-1063. 13. Boudreaux JP, Putty B, Frey DJ, et al.: Surgical treatment of advanced-stage carcinoid tumors: lessons learned. Ann Surg 2005;241:839-845. 14. Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, et al.: A Retrospective Review of 126 High-Grade Neuroendocrine Carcinomas of the Colon and Rectum. Ann Surg Oncol 2014;21:2956-2962. 12