慢性 C 型肝炎治療的新進展 佛教大林慈濟醫院 肝膽腸胃科曾志偉醫師
C 型肝炎病毒簡介
C 型肝炎病毒 分類 : 黃病毒科 (Flaviviridae) 單股 RNA 病毒學 9400 nt, 3010-3033 aa 每日病毒產生量 > 10 12 病毒 / 天 以 RNA 為模版之 RNA 聚合酶 高突變率且無 校對 (proofreading) 功能 造成 HCV 變種 ( 類種 quasispecies) 突變速度快, 故難以製作出疫苗 Neumann A. Science 1998
HCV 的遺傳異質性 (Genetic Heterogeneity) 六個主要的基因型 序列相同性 < 60% 台灣人口群 基因型 1 50-60% 基因型 2 & 3 40-50% 治療結果之預測 常見的基因型中 1 型最不容易治療,2,3 型相對療效較佳 Alter MJ N Engl J Med 1999;341:556 (NHANES III, 1988 1994).
C 型肝炎的傳染途徑
HCV 感染的特性 潛伏期 : 平均 :6-7 星期範圍 :2-26 星期 急性病症 ( 黃疸 ): 輕度 (20%-30%) 持續性感染 : 75%-85% 慢性肝炎 : 50%-80% 免疫 : 未發現保護性抗體反應 資料來源 : 疾病控制與預防中心 (CDC and Prevention)
效價 / 量 C 肝急性感染 20% 自行清除病毒 20% patients 症狀 +/- Anti-HCV ( C 肝抗體 ) HCV RNA ALT 值 正常 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 年月 急性感染後的時間點
效價 / 量 感染後 80% 轉變為慢性肝炎 80% patients 症狀 +/- Anti-HCV ( C 肝抗體 ) HCV RNA ALT 值 正常 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 年月 急性感染後的時間點
HCV 感染的自然史 痊癒 暴露 ( 急性期 ) 15% 85% 病情穩定 慢性 80% 緩慢惡化 20% 肝硬化 75% HIV 與酒精 25% 肝細胞癌 (HCC) 移植死亡 10 Alter MJ Semin Liver Dis 1995; 15: NIH Consensus Statement 1997; March 24-26:15(3).
C 型肝炎病毒治療目標
病毒的根除 C 型肝炎的治療目標 治療之後 24 星期當中, 持續偵測不到血漿中的 HCV-RNA ( sustained virologic response, SVR ) 組織學的與臨床的結果 延緩纖維化與肝硬化的進展 預防肝臟的代償失調 (Decompensation) 與肝細胞癌 (Hepatocellular Carcinoma)
目前 C 型肝炎的標準治療組合
PegInterferon 長效干擾素 + Ribavirin 雷巴威靈 Genotype 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 1000 mg if 75 kg 1200 mg if > 75 kg 800 mg if 65 kg 1000 mg if > 65 to 85 kg 1200 mg if > 85 to 105 kg 1400 mg if >105 kg Planned duration 48 wks 48 wks Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dose (weekly) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (daily) 800 mg 800 mg Planned duration 24 wks 24 wks 16 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
干擾素作用
Serum IFN- Levels (U/mL) Optimising IFN- Pharmacokinetics: Pegylated Interferon alfa Higher dose conventional IFN- Pegylated IFN 長效干擾素 Optimised PK Conventional IFN- One week Time
Ribavirin (RBV) 雷巴威靈 Ribavirin 可能的作用機轉 ( 抑制病毒複製 ) Ribavirin 在細胞內形成磷酸化, 產生之代謝物進而耗盡細胞內眝存的病毒製造原料. Ribavirin 的代謝物嵌入病毒的 DNA, 進而中斷病 mrna 的合成. 直接抑制病毒 RNA 聚合, 而阻止病毒合成 19 單獨使用 Ribavirin 對於治療 C 型肝炎並無效果
治療前影響 SVR 的因子
SVR (%) 基因型決定治療時間 80 Peg-IFN -2a 180 mcg/w + RBV 100 24-LD 84% 81% 79% 80% 24-SD 48-LD 48-SD 60 52% 40 29% 42% 41% 20 0 LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000 1200 mg/day n= 101 118 250 271 Genotype 1 96 144 99 153 Genotype 2/3 Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 Strader et al. Hepatology 2004
病患達到 SVR 的比例 (%) 病患達到 SVR 的比例 (%) 病毒量高低與治療時間長短第一型療效相關高 24w Low Dose 24w Standard Dose 48w Low Dose 48w Standard Dose 100 100 80 60 40 20 29 42 41 52 41 52 55 65 16 26 36 47 80 60 40 20 84 81 79 80 85 83 88 77 84 80 74 82 0 N =101 118 250 271 51 71 60 85 50 47 190 186 All Patients Low HCV RNA Genotype 1 High HCV RNA 0 N = 96 144 99 153 34 47 33 48 62 97 66 105 All Patients Low HCV RNA Genotype 2/3 High HCV RNA 22 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Permission granted by the American College of Physicians. 2009.
SVR (%) 台灣人治療效果明顯較佳之謎 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Western Countries or International Trials Korea Taiwan 87% 84% 50% Reference 1-5 65% 6-8 79% 100 9 77% 110 HCV-1/4: 48 weeks 93% 28 10 1-5 6-8 12 95% 100 11 HCV-2/3: 24 weeks 23 1. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 2. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346; 3. Ferenci P, et al. J Hepatol 2006; 44: 275; 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250; 5. Von Wagner M, et al.. Gastroenterology 2005; 129: 522; 6. Lee H, et al. Korean J Hepatol 2006;12:31-40. 7. Kim KT, et al. Korean J Hepatol 2008;14:36-453. 8. Lee HJ, et al. Korean J Hepatol 2008;14:46-57. 9. Yu ML, Hepatology 2008. 10. Liu CJ et al. Gastroenterol, in press. 11. Yu ML et al. Gut 2007;56:553.12. Lee SD, Yu ML et al, J Viral Hepatitis 2005
IL28B 基因多型性在決定基因型第 1 型 SVR 比率 Genome-wide association study more than 1,600 patients in IDEAL study IL-28B (IFN-λ-3) gene polymorphism: chromosome 19, rs12979860 Ge D, et al. Nature 2009;461:399-401
亞洲有較好的 IL28B 基因多型性 Ge D, et al. Nature 2009;461:399-401
治療前各種可能影響 SVR 的因子 主要預測因子 [1-3,5] 病毒基因型 ( 第 2/3 型 ) 宿主 IL-28B 基因多型性 (CC Allele) 相對次要預測因子 [1,2,4] 干擾素劑量 (1.5 vs 0.5 µg/kg/wk) 雷巴威林 (> 10.6 mg/kg) 女性年輕族群 (younger than 40 yrs) 非黑人 起始病毒量 ( 400,000 IU/mL) 低體重 ( 75 kg) 無胰島素抗性較高的肝功能指數 (3 x ULN) 無肝纖維化或肝硬化 26 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 3. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. 4. Nguyen MH, et al. Am J Gastroenterol. 2008;103:1131-1135. 5. Journal of Hepatology 2014 vol. 60 p 392 420
治療中病毒學反應影響 SVR
HCV RNA (log 10 IU/mL) 病毒學反應 8 7 6 5 HCV Treatment No EVR ( 應停止治療 ) 無治療反應 4 3 pevr ( 下降 >2 log ) 2 DVR Limit of detection, <50 IU/ml 1 cevr RVR 0 SVR -6 0 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Yu ML & Chuang WL. J Gastoenterol Hepatol 2009 Weeks RVR, rapid virological response EVR, early virological response cevr, complete EVR pevr, partial EVR
PegIFN/RBV 病毒學反應與 SVR 的關係 Journal of Hepatology 2014 vol. 60 p 392 420
HCV genotype 1 接受 PegIFN/RBV 治療策略 Journal of Hepatology 2014 vol. 60 p 392 420
HCV genotype 2 and 3 HCV 接受 PegIFN/RBV 治療策略 Journal of Hepatology 2014 vol. 60 p 392 420
治療中常見副作用
Severity 常見干擾素副作用時間點 類似感冒症狀 倦怠 憂鬱 / 焦慮 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IFN Treatment (Weeks)
干擾素合併雷巴威林療法的副作用 類似感冒症狀 頭痛, 倦怠, 肌肉關節痛, 發燒 血液學的副作用 貧血 白血球或血小板降低 精神上的副作用 焦慮, 憂鬱, 失眠 消化道症狀 食慾差, 噁心, 嘔吐 腹痛 呼吸道症狀 咳嗽, 氣喘, 咽喉炎 皮膚 禿頭, 掉髮 紅斑 甲狀腺功能異常 : 1-6 % 視網膜病變
AASLD 不建議治療的族群 病情尚未控制的憂鬱症 大部分的器官移植病人 ( 心臟, 肺臟, 腎臟移植等等 ) 自體免疫型肝炎或其他任何已知會因干擾素及雷巴威林治療而惡化的免疫疾病 未治療的甲狀腺疾病 懷孕或是不願意避孕的病患 正在進行中的其他嚴重疾病 ( 重度高血壓, 心臟衰竭, 未控制的糖尿病, 慢性阻塞性肺病等等 ) 兩歲以下的幼兒 對現行治療藥物過敏的病人 36 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Reprinted with permission from the American Association for the Study of Liver Diseases. Copyright 2009
治療的新進展 DAA - Direct Acting Antivirals
HCV 生活史及 DAAs 的目標 受體結合及胞吞作用 運輸及釋放 融合和脫殼 (+) RNA 病毒粒子裝配 NS3/4 Translation and protease polyprotein Inhibitors processing 轉譯蛋白質 轉譯蛋白質 Membranous web NS5B polymerase inhibitors RNA Nucleos(t)ide replication 病毒 RNA 複製 Non-nucleoside 病毒 RNA 複製 NS5A inhibitors 複製及裝配 Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
FDA approve: Telaprevir, Boceprevir (2011/5) Simeprevir (2013/11), Sofosbuvir (2013/12)
治療選項 IFN-containing regimens IFN+ ribavirin + DAA(Telaprevir, Boceprevir, simeprevir ) IFN All-oral, IFN-free regimens Sofosbuvir + ribavirin Sofosbuvir + DAA ± ribavirin 3 DAAs ± ribavirin
Boceprevir (VICTRELIS) 200 mg 維取力 台灣已經上市 (2014/3) 不能單獨服用, 而是除了原有的干擾素與雷巴威林外, 再加上 boceprevir C 肝治癒率可再提高 2 到 3 成 劑量為 800 毫克 ( 四顆 200 毫克膠囊 ) 每日三次 ( 每隔 7 至 9 小時一次 ) 與食物 [ 正餐或輕食點心 ] 併服 CYP450 代謝有許多 Drug drug interation 目前治療副作用仍在 增加新的副作用 : 貧血和味覺改變
Triple therapy comprising PegIFN/RBV and BOC Journal of Hepatology 2014 vol. 60 p 392 420
DDIs Many with both agents to common drugs (Statin, SSRI, Sildenafil)
Sofosbuvir (SOF, GS 7977) HCV specific uridine nucleotide NS5B polymerase inhibitor (chain terminator) 針對所有基因型 不易產生抗藥性 一天一次, 口服, 400 mg tablet 臨床藥物動力學優點 食物因素不影響 腎臟清除 非肝臟 CYP450 代謝 藥物交互作用少 目前臨床試驗顯示安全性高且耐受性好 (>5000 patients)
Sofosbuvir + Ribavirin HCV genotypes 2 HCV genotypes 2 HCV genotypes 3(treatment-naive ) HCV genotypes 3(treatment-experienced ) Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003) Copyright 2014 AGA Institute Terms and Conditions
Sofosbuvir + DAA ± ribavirin in HCV genotype 1 Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003) Copyright 2014 AGA Institute Terms and Conditions
HCV genotype 1 received 3DAAs ± ribavirin Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003) Copyright 2014 AGA Institute Terms and Conditions
DAA 時代下的治療策略
2014 AASLD IDSA HCV Guideline Genotype 1,4,5,6 naive http://www.hcvguidelines.org/
2014 AASLD IDSA HCV Guideline http://www.hcvguidelines.org/
2014 AASLD IDSA HCV Guideline Genotype 2,3 http://www.hcvguidelines.org/
New Standard of Care for HCV in 2013/2014 Standard Interferon Interferon + Ribavirin 1991 1998 2001 Peginterferon / Ribavirin Boceprevir or Telaprevir + P/R GT1 GT2/3 Simeprevir or Sofosbuvir + P/R 2011 2013 2013 Sofosbuvir + Ribavirin FDA approve: Telaprevir, Boceprevir (2011/5) Simeprevir (2013/11), Sofosbuvir (2013/12)
未來挑戰 未解的問題 特殊族群 Ribavirin 的角色 治療失敗後 HCV resistance 的問題 治療策略的選擇
未來兩年的治療選項 Gastroenterology 2014 146, 1176-1192DOI: (10.1053/j.gastro.2014.03.003)
HCV Therapy: Future Hope NR NR NR 20% Discontinue 20% Relapse 20-30% SVR Bridging the gap with responseguided therapies Discontinue Relapse SVR 70+% IL28-B The Future DAAs Discontinue Relapse SVR 90+% 40% Past Present Future
Take home message C 型肝炎的治療長效型干擾素加雷巴威靈能仍療目前主流 Boceprevir 已經上市針對治療失敗或困難病患 (genotype 1) 準備迎接 interferon free 時代來臨
Thank you!