肿瘤药学 2016 年 8 月第 6 卷第 4 期 Anti-tumor Pharmacy, August 2016, Vol. 6, No. 4-241 - 综 述 BMI-1 基因与肿瘤发生发展关系的研究进展 许国定 *, 张智, 黄海 ( 广西医科大学附属南宁市第一人民医院肝胆外科, 广西南宁,530022) 摘要 :B 细胞特异莫洛尼鼠白血病病毒插入位点 -1 基因 (BMI-1) 是多梳基因 (PCG) 家族主要成员之一, 与肿瘤的发生密切相关, 参与调控肿瘤细胞的增殖 分化与侵袭 近年来,BMI-1 基因是肿瘤研究领域的一个热点 本文就该基因的分子结构 功能作用 分子机制与肿瘤发生发展的相关研究进展做一综述 关键词 :BMI-1 基因 ; 侵袭转移 ; 恶性肿瘤中图分类号 :R730.3 文献标识码 :A 文章编号 :2095-1264(2016)04-0241-06 doi:10.3969/j.issn.2095-1264.2016.04.01 Research Advances of the Relationship between BMI-1 Gene and Tumorigenesis XU Guoding *, ZHANG Zhi, HUANG Hai (Department of hepatobiliary surgery, Nanning First People s Hospital, Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning, Guangxi, 530022, China) Abstract: BMI-1 (B-lymphoma Moloney murine leukemia virus insertion region-1) gene is one of the main members of the Polycomb group (PcG). It is closely associated with the genesis and development of cancer. And it plays an important role in the regulation of tumor cell proliferation, differentiation and invasion. Recently, BMI-1 gene has become a hot spot in the field of cancer research. In this article, we mainly reviewed the molecular structure, function and molecular mechanism of BMI-1 gene, as well as its relationship with the development of cancer. Key words: BMI-1 gene; Invasion and metastasis;malignant tumor 前言多梳基因 (Polycomb group genes,pcg) 家族是果蝇发育时维持同源异形基因稳定表现的重要因子, 其表达蛋白由 PRC1 和 PRC2 两个核心蛋白复合构成, 参与染色质的表观遗传学修饰, 影响胚胎发育 肿瘤发生和干细胞的维持 B 细胞特异莫洛尼鼠白血病病毒插入位点 -1 基因 (B-cell specific moloney murine leukemiavirus insertion site-1,bmi-1) 作为 PCG 家族中第 1 个功能基因,1993 年在逆转录病毒引起的小鼠淋巴瘤中被发现 本文就 BMI-1 基因与恶性肿瘤发生发展的关系作一综述 1 BMI-1 基因的结构及功能人类 BMI-1 基因位于第 10 号染色体短臂的 13 区, 其 mrna 约为 3199 bp, 包括 10 个外显子, 其序列在人和小鼠之间具有高度同源性 BMI-1 蛋白是 PRC1 复合体的重要成员, 除了 BMI-1,PRC1 还包括环指蛋白 RING1B Ph 和染色盒同源物 (CBX) 等 PRC1 通过 CBX 蛋白的染色质域识别三甲基化的 H3K27, 从而实现与染色质的结合 PRC1 通过对组蛋白的修饰可调控多种基因的转录, 如肿瘤抑制基因 p16 和 p14 BMI-1 蛋白是 PRC1 中的关键成员, 本身不抑制基因 p16 和 p14, 不具有酶活性, 但其可促进 RING1b 的酶活性, 借助多种通路参与 基金项目 : 广西壮族自治区自筹课题 (Z2015268), 南宁市科学研究与技术开发项目 (20153012) 作者简介 : 许国定, 男, 副主任医师, 研究方向 : 腹部恶性肿瘤的诊治,E-mail:2453142753@qq.com
- 242 - 肿瘤药学 2016 年 8 月第 6 卷第 4 期 BMI-1 可直接结合于上皮性钙黏素 CDH1 调节细胞的增殖和分化 PRC1 可通过其 RING1B 的 E3 连接酶 介导组 1 Anti-tumor Pharmacy, August 2016, Vol. 6, No. 4 基因的启动子区而调节上皮细胞 - 间充质转化 蛋白 H2A 的单泛素化 从而抑制靶基因的表达 Epithelial-Mesenchymal Transition EMT 也可以 PRC1 募集 DMAMT1 使相关基因的 CPG 岛发生甲 通过抑制 PTEN 的表达或上调 auroraa 的表达而诱 2 基化而抑制特定基因的表达 其靶基因有同源合 导 EMT 9 肿瘤细胞的 EMT 表现为丧失细胞极性 HOX 同源合转录因子 DLX 及配对合 PAX 家族 和接触抑制 细胞骨架肌动蛋白重建以及获得间 的多个成员 这些基因在神经造血系统早期发育中 质细胞特性 EMT 可使肿瘤干细胞中多种基因表 发挥重要调节作用 见图 1 达上调 从而参与肿瘤的进展和恶化 BMI-1 通 过激活抗氧化反应基因 AOR 下调 P53 表达 进一 步抑制活性氧 ROS 产生 调节维持细胞线粒体氧 化还原平衡 从而抑制细胞凋亡 10 致化疗耐药发 生 BMI-1 参与 PRC1 介导组蛋白 H2AX 泛素化形 成γ-H2AX 完成 DNA 损伤修复 有抗辐射损伤作 用 致放射治疗不敏感 11 BMI-1 接受多种基因 注 A BMI-1相关的分子机制图 B BMI-1蛋白结构 图 Note A The BMI-1 relevant molecular mechanisms B Graphic of BMI-1 protein structure. 图1 BMI-1功能和蛋白质结构 1 Fig.1 BMI-1 function and protein structure 在成熟细胞中 PCG 的靶基因是 P16 和 P14 3 的 Ink4 基因位点 转录和转录后的调控 如 N-myc 和 c-myc 可增加 BMI-1 的表达 而 KLF4 和 Mel-18 则抑制 BMI-1 转 录水平 N-Myc 和 c-myc 蛋白上调 BMI-1 mrna 表达的机制可能和 c-myc 结合 BMI-1 启动子区的 增强盒序列有关 而 KLF4 则通过与 BMI-1 的锌指 蛋白结合抑制 BMI-1 的表达 12 13 BMI-1 还受到 研究表明 BMI-1 在细胞周期 mirna 的调控 研究表明在黑色素瘤中 mir-203 的调控中起重要作用 主要通过调控 P16INK4A 和 可明显抑制 BMI-1 表达 其机制可能是 mir-320a P14ARF 的表达影响细胞周期和细胞自我更新 4 直接靶向作用于 BMI-1 基因 14 BMI-1 通过抑制 Ink4a/Arf 位点激活 CDK4 促进 p16ink4a 和 p19arf 表达 进一步抑制 CDK6 的活 性 导致 P53 表达增加 促进肿瘤发生发展 5 见 图 2 BMI-1 还协同同源框蛋白 HOX 与张力蛋 白同源的磷酸酶基因 PTEN 含 WW 结构域的氧 化还原酶 WWOX 等调节 P16 的表达 HOX 蛋白 参与正常细胞和恶性干细胞的自我更新 BMI-1 可直接结合于 PTEN 基因的启动子区而抑制其表 达 随后激活磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B PI3/ AKT 通路 进而增强上皮细胞的增殖能力和侵袭 性 此外 Kimura 等 6 在肝癌细胞中发现肿瘤抑 制因子 WWOX 也是 BMI-1 的靶基因 BMI-1 和 图2 BMI-1通过Ink4a/Arf 信号通路调控细胞周期 1 Fig.2 Role of BMI-1 in the Ink4a/Arf signaling pathway E-cadberin 的复合物还可通过募集组蛋白去乙酰化 酶 HDAC 下调相关基因启动子区的乙酰化水平 从而导致靶基因的表达沉默 7 BMI-1 还可通过上 调细胞周期蛋白依赖激酶 CDK2 CDK4 和细胞周 8 期蛋白 D1 的表达而影响细胞周期 2 BMI-1 基因与恶性肿瘤的相关性 肿瘤发生发展是多因素 多步骤 多阶段的复 杂过程 往往和原癌基因的激活或者抑癌基因的失
肿瘤药学 2016 年 8 月第 6 卷第 4 期 Anti-tumor Pharmacy, August 2016, Vol. 6, No. 4-243 - 活相关 已有大量研究显示 BMI-1 作为原癌基因 在胚胎干细胞 胎盘 胸腺 心脏 睾丸 乳腺 肺 脏 前列腺和脑肿瘤中均表达异常, 并且其表达水 平与肿瘤的恶性程度 侵袭转移及预后紧密相关, 有望作为肿瘤临床诊断和预后的指标 [15] 2.1 BMI-1 基因与头颈部肿瘤 Yang 等研究 发现头颈部肿瘤中 TWIST1 和 BMI-1 表达水平的 增加与 E-cadherin 和 P16INK4A 正相关, 是预后不 良的生物标志物 其可能机制是 BMI-1 基因通过 作用于 β-catenin/tcf4 复合物, 介导 AURKA 基因 编码有丝分裂激酶上调, 诱导肿瘤发生 [16] Hayry [17] 等发现 BMI-1 基因在所有类型的神经胶质瘤中 均有表达 在胶质母细胞瘤中沉默该基因可增强 化疗敏感性 [18],miR128 对 BMI-1 的表达负调控可 抑制脑胶质瘤细胞的自我更新 [19] 近年来, 关于 BMI-1 表达与鼻咽癌的研究不断 [20] 增多 Yip 等利用细胞实验分离培养正常人鼻咽 上皮细胞, 通过慢病毒转染的方法将 EB 病毒感染 至正常鼻咽细胞, 使其永生化 结果显示 BMI-1 基 因表达与正常鼻咽上皮细胞永生化速度有关, 还与 人端粒酶反转录酶相互作用抑制 p16 表达 影响鼻 咽上皮细胞永生化有关 喉癌治疗失败的主要原 因是区域淋巴结转移及有无远处转移 BMI-1 基因 通过调控 PENT/Akt/GSK-3β 信号通路抑制上皮细 胞钙黏蛋白的表达, 诱导上皮细胞发生上皮间质转 化, 从而增强鼻咽癌细胞侵袭增殖能力 [9] [21] Qi 等 发现 BMI-1 是 mir-320a 的靶基因,miR-320a 过表 达可抑制 BMI-1 诱导的鼻咽癌细胞侵袭转移和增 殖, 其可能机制是 mir-320a 与该基因的 3, -UTR 结 [22] 构域结合发挥生物学功能 Allegra 等通过免疫 组化实验检测 64 例喉癌术后颈部淋巴结标本, 超 声 BMI-1 细胞核表达阳性率为 50 %(32 例 ), 细胞 质阳性率为 34.4 %(22 例 ), 阴性表达率为 15.6 % (10 例 ) 进一步通过多因素分析发现 BMI-1 表达 与患者年龄 病理组织学分级 TNM 分期 肿瘤原 发部位呈正相关, 可作为评估淋巴结转移风险的独 [23] 立预后因素 Li 等研究发现 BMI-1 基因在舌癌 组织过表达, 并且和颈淋巴结转移正相关, 可作为 舌癌新的诊断和预后生物标记物 [24] 2.2 BMI-1 基因与消化道肿瘤 He 等通过 RT-PCR 和免疫组化实验检测食管鳞癌标本, 结果 显示, 与正常组织相比, 食管鳞癌组织中 BMI-1 基 因和蛋白表达明显增高, 且与肿瘤分化等级呈负相 关 :Ⅰ / Ⅱ 期 BMI-1 基因含量明显低于 Ⅲ / Ⅳ 期, 无 淋巴结转移者明显低于已有淋巴结转移者, 但与患 者性别 年龄 病理类型无关 该研究提示 BMI-1 基因与食管鳞癌的发生发展关系密切, 具有一定 [25] 的临床诊疗价值 Dong Q 等对 KYSE-150R 细 胞进行 sirnabmi-1 处理, 可明显增加其对放疗的 敏感性, 抑制食管癌细胞的存活并诱导凋亡, 其机 制可能与该基因抑制 DNA 修复 诱导细胞阻滞于 G 2 /M 期及 ROS 的产生有关 此外,KYSE-150R 细 胞株出现抗辐射性, 可能机制为 BMI-1 基因的过表 达抑制细胞凋亡和衰老 [26] [27] Liu 等通过免疫组化法检测 146 例胃癌患者 BMI-1 基因的表达, 结果显示 99 例患者 BMI-1 呈 高表达, 其表达与临床病理分期 肿瘤大小 淋巴结 转移和 NM 分级关系密切 结合 WB 和 RT-PCR 实 验检测 20 例胃癌及癌旁组织中 BMI-1 的表达情况, 结果显示与正常组织相比, 癌组织中 BMI-1 基因和 蛋白表达水平均明显增高, 提示 BMI-1 基因在转录 和翻译水平均呈现表达上调, 与胃癌发生发展关系 密切 此外, 多变量分析结果也提示 BMI-1 基因是 [28] 胃癌的独立预后因子 Xiao 等利用 sirna 沉默 胃癌 AGS 细胞 BMI-1 基因后, 结果显示与正常胃癌 AGS 细胞相比, 沉默 BMI-1 基因后可诱导胃癌 AGS 细胞凋亡, 并将细胞周期阻滞于 G 1 期, 明显抑制细 [29] 胞的侵袭能力和克隆形成能力 Lu 等通过 RT- PCR 实验发现肠上皮化生细胞 胃炎组织和胃癌组 织中 BMI-1 基因和蛋白表达水平明显增高, 表达 量与肿瘤大小 浸润程度和淋巴结转移呈正相关, BMI-1 基因高表达是预后较差的指标之一 [30] Kim 等通过 RT-PCR 实验分析 41 例结直 肠癌及癌旁组织中 BMI-1 基因的表达, 发现与正 常组织相比, 直肠癌中 BMI-1 基因表达明显增 高 此外, 作者还通过免疫组织化学方法检测了 46 例结直肠癌及癌旁组织中 BMI-1 的表达, 结果 显示结直肠癌中 BMI-1 染色呈中至强, 阳性率约 为 65 %,BMI-1 表达往往伴有 INK4a 位点编码的 两种蛋白 (p16ink4a 和 p14arf) 表达下调 (P <0.05),
- 244 - 肿瘤药学 2016 年 8 月第 6 卷第 4 期 Anti-tumor Pharmacy, August 2016, Vol. 6, No. 4 说明 BMI-1 基因可能通过调控 p16ink4a/p14arf 蛋 [31] 白参与结肠癌的发生发展 LI 等通过免疫组化 实验检测了 203 例结肠癌患者组织标本, 结果显 示肿瘤组织中 BMI-1 表达阳性率约为 66.5 %, 且 BMI-1 高表达的患者 5 年生存率 (P<0.001) 和生存 数 (P<0.001) 明显降低, 提示 BMI-1 基因与结直肠 癌发生发展关系密切, 有望作为结直肠癌预后的分 子生物学指标之一 BMI-1 基因通过作用蛋白泛 素化, 对原代人结肠癌细胞的增殖起重要作用 [32] [33] Kreso 等发现沉默 BMI-1 基因可以抑制结肠癌细 胞自我更新功能, 使用 BMI-1 基因抑制剂可以抑制 结肠癌的侵袭和转移 [34] 2.3 BMI-1 基因与呼吸系统肿瘤 Dovey 等研 究发现 BMI-1 基因是上皮干细胞和支气管干细胞 自我更新所必需的, 体内实验证实敲除 BMI-1 基因 的小鼠将失去对 Clara 细胞损伤的修复能力 刘顺 [35] 林等用免疫组织化学方法检测肺癌组织 (48 例 ) 癌旁肺组织 (29 例 ) 及肺正常组织 (13 例 ), 与正常组 织相比, 非小细胞肺癌组织中 BMI-1 表达显著增 高 (P<0.05), 低分化肺癌显著高于中分化 高分化 肺癌,Ⅲ Ⅴ 期肺癌显著高于 Ⅰ Ⅱ 期肺癌, 有淋巴 结转移者显著高于无淋巴结转移者 (P<0.05) 表 明 BMI-1 基因有望作为评估肺癌患者病变范围和 [36] 预后的标志物 Zhang 等利用免疫组织化学法检 测 178 例肺腺癌患者的组织标本, 发现 BMI-1 基因 表达阴性患者的 5 年生存率高达 50.7%, 而 BMI-1 基因表达阳性患者的 5 年生存率为 31.2%, 多因素 分析提示 BMI-1 基因表达量与临床病理分期可作 为独立预后因素, 是评估肺腺癌预后的重要因素 之一 2.4 BMI-1 基因与乳腺及生殖泌尿系统肿瘤 BMI-1 基因的表达与乳腺癌发生密切相关, 并且 是预后不良的生物标志物 BMI-1 基因通过介导 Akt/GSK-3b/Snail 通路, 诱导 EMT, 促进乳腺癌侵 袭和转移 [37], 此外,BMI-1 基因和 H-RAS 协同促进 乳腺癌发生肝脏 脾和脑的转移 [38] [39] Zhang 等通 过定量 PCR 方法检测发现,BMI-1 基因在宫颈癌 (UCC) 呈过表达, 其表达量与临床分期和不良预后 密切相关 Kaplan-Meier 分析表明循环中 BMI-1 的 mrna 表达水平上调与无病生存率 (DFS) 和总生 存率 (OS) 呈正相关 因此, 循环中 BMI-1 mrna 可 能是 UCC 非侵入性诊断和预后的潜在分子标记物 [40] Bhattacharya 等发现 BMI-1 基因在卵巢上皮癌组 织中高表达, 与 UCC 类似, 其表达水平与组织学和 临床分级相关 在卵巢细胞系和卵巢组织中 mir- 15a 和 mir-16 的表达与 BMI-1 蛋白水平呈正相 关, 并且可以与 BMI-1 基因的 3, -UTR 结构域结合, 抑制卵巢癌细胞增殖和克隆生长 阻断 Shh 信号通 路, 下调 BMI-1 的蛋白表达水平可抑制卵巢癌细胞 增殖, 增加其化疗敏感性 [41] 前列腺癌中 BMI-1 的表达与 Gleason 评分呈正 相关, 并且是预测前列腺癌复发的特异性抗原 [42] 可能机制为 BMI-1 通过与前列腺细胞 FGF10 结 合, 促进 PTEN 基因的表达, 进而诱发肿瘤的发生 发展 [43] [44] 2.5 BMI-1 基因与血液系统肿瘤 Nishida Y 等 研究表明利用 BMI-1 基因抑制剂可以治疗急性髓 系白血病 (AML),BMI-1 高表达的患者总生存期更 短 过表达 BMI-1 的儿童髓母细胞瘤增殖能力明 显增加, 并通过介导调控 Shh 信号通路促进肿瘤发 生, 而且该基因的表达与 hedgehog 表达浓度呈正相 关 [45] [8] 2.6 BMI-1 基因与皮肤癌 Lee 等研究发现 BMI-1 基因对促进基底角质形成细胞的增殖起重 要作用 此外, 在永生化 基底层转化的表皮来源 的细胞系和表皮鳞状细胞癌中,BMI-1 基因的表达 水平均明显升高 3 展望 BMI-1 作为原癌基因, 位于细胞分化调节的源 头, 在干细胞及多种恶性肿瘤中均呈高表达, 对肿 瘤细胞的增殖 衰老 细胞周期和细胞凋亡 染色体 稳定性的调节和自我更新能力起着关键作用 目 前发现其与头颈部 消化系统 血液系统 呼吸系 统 乳腺 生殖泌尿系统 皮肤等组织器官发生恶性 肿瘤相关, 与肿瘤临床分期 病理分型 淋巴结转移 等恶性程度呈正相关, 其他未提及组织和器官的恶 性肿瘤是否有相同规律值得深入研究, 揭开其机制 将为恶性肿瘤治疗提供依据
肿瘤药学 2016 年 8 月第 6 卷第 4 期 Anti-tumor Pharmacy, August 2016, Vol. 6, No. 4-245 - 参考文献 (References) [1] Bhattacharya R, Mustafi SB, Street M, et al. BMI-1: At the crossroads of physiological and pathological biology [J]. Genes Dis, 2015, 2(3): 225-239. [2] Cao R, Tsukada Y, Zhang Y Role of BMI-1 and Ring1A in H2A ubiquitylation and Hox gene silencing [J]. Mol Cell, 2005, 20(6): 845-854. [3] Meng S, Luo M, Sun H, et al. Identification and characterization of BMI-1-responding element within the human p16 promoter [J]. J Biol Chem, 2010, 285(43): 33219-33229. doi: 10. 1074/jbc. M110. 133686. [4] Park IK, Morrison SJ, Clarke MF. BMI1, stem cells, and senescence regulation [J]. J Clin Invest, 2004, 113(2): 175-179. [5] Jacobs JJ, Kieboom K, Marino S, The oncogene and Polycomb-group gene bmi-1 regulates cell proliferation and senescence through the ink4a locus [J]. Nature, 1999, 397(6715): 164-168. [6] Kimura M, Takenobu H, Akita N, et al. 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