结直肠癌内科治疗规范 上海交大医学院附属新华医院 肿瘤科 郑磊贞 2012 年月 10 日
结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一 ➌ ➋ ➍ ➌ 在男性肿瘤发病率中居第 3 位, 女性中居第 2 位 每年新发病例超过 120 万, 死亡病例 60.87 万 发病率最高 : 澳大利亚 新西兰 欧洲和北美 ; 最低 : 非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性 Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. http://cajournal.org and http://cacancerjournal.org
2003-2007 年上海市恶性肿瘤 发病瘤谱 发病率 (1/10 万 ) 发病率 (1/10 万 ) 肺 29094 12471 85.51 37.01 结肠直肠 15296 14058 44.96 17779 10144 41.72 胃 52.25 14411 5770 30.11 肝乳腺 42.35 166 18937 17.13 胰腺 0.49 4742 3950 56.21 食管 13.94 5661 1963 11.72 脑 CNS 16.64 3174 3992 5.83 膀胱 9.33 4790 1434 11.85 前列腺 14.08 5791 0 4.26 17.02 30000 20000 10000 0 10000 20000 30000 例数 男性 女性
上海市恶性肿瘤现患瘤谱 合计 214 091 人 部位 病例数 % 部位 病例数 % 结肠直肠 16994 18.02 乳腺 34988 29.21 胃 14191 15.05 结肠直肠 16793 14.02 肺 10516 11.15 甲状腺 8592 7.17 膀胱 6461 6.85 胃 8246 6.88 前列腺 6250 6.63 肺 5516 4.61 肝脏 4547 4.82 子宫体 5499 4.59 肾 3893 4.13 脑 中枢神经 5421 4.53 脑 中枢神经 3338 3.54 卵巢 4805 4.01 鼻咽 2752 2.92 子宫颈 3377 2.82 淋巴瘤 2548 2.70 淋巴瘤 2119 1.77 所有部位 94314 1.37%* 所有部位 119777 1.75%* * 现患率
规范化治疗 规范化治疗 : 在综合多种因素情况下, 基于循证医学的治疗原则, 各相关科室医师通力协作, 病人及家属的配合, 正确有序地运用各种治疗手段, 以达到治疗的最佳效果 NCCN 指南是规范化治疗的重要依据 NCCN( 中国版 ),NICE,ESMO, 卫生部
多因素模式下的规范治疗 - 整体规划治疗 大肠外科 临床诊断 超声科 化疗科 新辅助化疗 手术 放射诊断 多学科综合治疗 放疗科 辅助化疗 一线化疗 二线化疗 病理科 内镜中心 核医学科 定期随访
结直肠癌的辅助化疗
术后辅助治疗减低最初 2 年复发风险 HR of DFS by Arm HR of RFS by Arm
辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益 18 个研究 20898 例结肠癌患者 ACCENT 8 年的随访 2009 最新结果 Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872-7.
辅助治疗可以使结肠癌患者获益 降低 复发风险 延长 生存期 患者获益
YT Lan, SH Yang, SC Chang..Analysis of the seventh edition of American Joint Committee on colon cancer staging Int J Colorectal Dis 2011 NCCN 2012 Colon Cancer V1 II III 期结肠癌患者约占 60% IV 期 23% I 期 14% II 期 31% III 期 32% 分期 I 期 II 期无高危 II 期伴高危 III 期 辅助化疗不需要观察或单药观察或单药或联合需要
Quah HM, et al. Identification of Patients with High-Risk Stage II Colon Cancer for Adjuvant Therapy Dis Colon Rectum. 2008; 51(5): 503-7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer v.2.2012 II 期高危因素患者应考虑辅助化疗 因素 单变量分析多变量分析指标 5Y DFS P 值 HR(95%CI) P 值 T 分期 T3 92% 0.0 T4 69% 4 2.7 (1.1-6.2) 0.02 术前 CEA (ng/ml) 5 93% 0.0 >5 87% 4 2.1 (1.1-4.1) 0.02 淋巴管 / 神经受侵 无 92% 0.0 有 80% 2 2.1 (1-4.4) 0.04 Ⅱ 期结肠癌复发高危因素 ( 此类患者应考虑按照 III 期进行辅助化疗 ) T4 (IIB,IIC 期 ) 分化程度差 (3/4 级, 不包括 MSI-H 者 ) 静脉或淋巴管 神经侵润 肠梗阻肿瘤穿孔 切缘阳性或可疑安全距离不足 淋巴结检测 <12 个
错配修复基因 (MMR) 与辅助化疗的疗效 pmmr 患者辅助化疗获益明显 II 期 dmmr 患者不能从辅助化疗中获益, 甚至有害 未进行辅助化疗 (N=515) II 期 dmmr 患者 DFS III 期 dmmr 患者 DFS 进行辅助化疗 (N=512 II 期 pmmr 患者 DFS III 期 pmmr 患者 DFS dmmr, defective DNA mismatch repair; pmmr, proficient DNA mismatch repair DJ. Sargent, Smarsoni.. JCO 28: 3219-3226; 2010 Defective Mismatch Repair As a Predictive Marker for Lac of Efficacy of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy in Colon Cancer
微卫星不稳定与辅助化疗的疗效 微卫星稳定 (MSS) 和 低度微卫星不稳定 (MSI-L) 能从辅助化疗中获益 OS: MSS & MSI-L 高度微卫星不稳定 (MSI-H) 不能从辅助化疗中获益 Ribic et al.nejm. 2003;349:247-57 OS: MSI-H
基因表达与结肠癌辅助化疗 - 小结 MMR 蛋白表达缺失 (dmmr) 或 MSI-H 是 Ⅱ 期结肠癌预后良好的标志物 可能是 Ⅱ 期结肠癌患者接受氟尿嘧啶类单药辅 助化疗后疗效降低 ( 可能会受损 ) 的预测指标 Ⅲ 期结肠癌患者接受辅助化疗则未见生存受损 建议对拟行氟尿嘧啶类单药辅助化疗的 Ⅱ 期结肠癌患者 应考虑行 MMR 检测 MSI-H 在 II 期结肠癌中更常见, 期比例在 II, III,IV 期分别为 :22%,12% 和 3.5% 具有 MSI-H 肿瘤的 Ⅱ 期结肠癌患者,3/4 级分化 ( 低分化 ) 不再认为是高危因素 Sargent DJ, Hayes DF. J Clin Oncol. 2008; 26(12): 1922-3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer v.2.2012.
Ⅱ/Ⅲ 期结直肠癌的辅助化疗的发展 辅助治疗的作用尚未清楚 5-FU/ 左旋咪唑优于单纯手术 (NCCTG) 5-FU/ 甲酰四氢叶酸优于 5-FU/ 司莫司汀 / 长春新碱 HDLV = LDLV 5-FU/LV 优于 5-FU/Lev 6 个月疗程 = 12 个月疗程加入 Lev 无生存获益每周 = 每月 FOLFOX 优于 LV5FU2 (MOSAIC) FLOX 优于 5-FU/LV (NSABP C-07) 卡培他滨与 5-FU/LV 相当 (X-ACT) IFL 与 FL 相比无生存获益 (CALGB89803) XELOX 与 FOLFOX 相当 (NO16968) 1980 S 1989 年 1997 年 1998 年 2004 年 2005 年 2009 年 Surgical Oncology (2007) 16, S93 S96
含铂联合方案优于 5-FU/LV DFS OS DFS OS
卡培他滨单药辅助化疗优于 5-Fu/Lv 方案 X-ACT 研究结果 : 卡培他滨组的 DFS 显示出优势趋势 卡培他滨组显著减少 3 / 4 级血液学毒性 Seidman AD, Aapro M. Introduction [J]. The Oncologist, 2002, 7(suppl 6): 1-3. Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, et al. Capecitabine versus 5-FU/LV in stage Ⅲ colon cancer: Updated 5-year efficacy data from X-ACT trial and preliminary analysis of relationship between hand-foot syndrome (HFS) and efficacy [J]. American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium, 2008, 19(Suppl. 6): A274
XELOX 较 5-FU/LV 在辅助化疗中, DFS 和 OS 有显著优势 估计的生存概率 16968 研究显示 :XELOX 的 DFS 优势随观察时间延长而增加 (n=944 ) 估计的生存概率 16968 研究显示 :XELOX 方案显著提高患者 7 年总生存率 (n=942 3 年时的绝对差值 : 4.4% (p=0.0045) 4 年时的绝对差值 : 6.1% ) 5 年时的绝对差值 : 6.3% (p=0.0045) 7 年时的绝对差值 : 7% (p=0.0038) 月 5 年 OS 的绝对差值 : 3.4% (p=0.1486) 7 年 OS 的绝对差值 : 6% (p=0.0367) 月 3 年 DFS 4 年 DFS 5 年 DFS 7 年 DFS XELOX 70.9% 68.4% 66.1% 63% 5- FU/LV ITT 人群 66.5% 62.3% 59.8% 56% HR=0.80 (95% CI: 0.69 0.93) Haller et al. JCO 2011;29:1465 71 5 年 OS 7 年 OS XELOX 77.6% 73% 5-FU/LV 74.2% 67% HR 0.83 (95% CI 0.70 0.99)
16968 研究与 MOSAIC 研究交叉比较 : DFS 与 OS 曲线显示 XELOX 方案与 FOLFOX 疗效相当 月 月 3 年 DFS 5 年 DFS 7 年 DFS XELOX 70.9% 66.1% 63% FOLFOX 72.2% 66.4% 5 年 OS 6 年 OS 7 年 OS XELOX 77.6% - 73% FOLFOX - 72.9% 1. Haller et al. JCO 2011;29:1465 71 2. André T et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009,27,3109 16.
联合伊立替康的方案 : 均无生存获益 试验 DFS HR DFS (%) p OS HR OS (%) p CALGB 89803 NR NR 0.85 NR NR 0.74 PETACC-3 0.90 2.4 0.11 NR 2.3 0.09 ACCORD-2 0.89 3.1 0.44 1.09 1 0.69 结论 : 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗 Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009 NR = not reported
联合分子靶向治疗的方案 : 均无生存获益 研究患者类型入组数方案主要终点结果 NSABP C08 II 期 24.9% III 期 75.1% n=1338 mfolfox6 x 12 n=1334 mfolfox6 x 12 + Bev 1yrs DFS HR=0.89, P=0.15* NCCTG N0147 III 期 KRAS wt n=902 mfolfox6 x 12 n=945 mfolfox6 x 12 + 西妥昔单抗 qw, 24w 3 年 DFS HR=1.2, P=0.22 结论 : 不推荐分子靶向药物用于术后辅助治疗 * 中位随访 36 月
结直肠癌辅助化疗 - 小结 指南推荐方案 卡培他滨 5-FU/LV 不推荐方案 含伊利替康 含分子靶向 XELOX FOLFOX/ FLOX 结直肠癌术后辅助化疗, 卡培他滨单药与单药 5FU 疗效相当, 但副反应较低 XELOX/FOLFOX 用于 Ⅲ 期和高危 Ⅱ 期结肠癌术后辅助化疗, 两者疗效相似,XELOX 副反应较低, 患者依从性更好
晚期结直肠癌化疗
结直肠癌治疗药物的发展历程 2000 2005 2008 2009 2010 靶向治疗 5-FU 伊立替康 卡培他滨奥沙利铂 西妥昔单抗贝伐单抗 帕尼单抗 KRAS 氟尿嘧啶类 伊立替康 奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物
OS (mo) mcrc 患者总体生存率不断提高 转移性结直肠癌一线治疗 : Ⅲ 期临床试验 总体生存率 de Gramont Douillard Saltz N9741 a Tournigand NO16966 MACRO 30 25 20 15 14.7 16.2 14.1 b 17.4 12.6 b 14.8 15.0 17.4 19.5 20.6 21.5 21.4 21.2 21.7 23.4 10 5 0 de Gramont et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938; Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041; Goldberg et al. J Clin Oncol. 2004;22:23; Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:905; Sanoff et al. ASCO, 2007. Abstract 4067; Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229.
不同的患者群体, 不同的治疗策略 提高切除率, 创造治愈可能性 仅有肝 (± 肺 ) 转移 有可能切除 临床表现参数治疗模式目标 ± 有限的 / 局限的其他部位转移 可接受大手术 ( 年龄, 心 / 肺功能 ) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法 最大程度缩小肿瘤 ( 治愈?) 快速缩小肿瘤, 控制症状 多发转移 快速进展 肿瘤相关症状 / 快速恶化的风险 伴发病允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第 3 类群体 缓解率? 不增加毒性! 预防疾病进展 临床使用的多数有效方法 肿瘤缩小, 至少是可控制的 ( 很少治愈 ) 延缓进展, ( 以单药为主 ) 多发转移 ( 而且 ) 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或 严重伴发病 ( 不能耐受手术和 / 或强烈化疗 ) PFS 没有毒性 序贯治疗 长期稳定, 慢性疾病 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105 107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010
晚期肠癌治疗药物选择的问题 进展后的选择维持治疗 vs. 化疗间歇 卡培他滨 vs. 5-FU 临床医生的抉择靶向药物的化疗配伍 奥沙利铂 vs. 伊立替康联合方案 vs. 序贯治疗
XELOX vs FOLFOX6: 法国 III 期研究 一线 mcrc n=306 随机分组 n=156 n=150 XELOX 卡培他滨 1 000 mg/m 2 bid d1~14 奥沙利铂 130 mg/m 2 d1 q3w FOLFOX6 5-FU 400 mg/m 2 推注 d1 + 2 400~3 000 mg/m 2 ci d1, 2 LV 400 mg/m 2 d1 奥沙利铂 100 mg/m 2 d1 q2w 研究终点 : 在 RR 及 PFS 中为非低效性 Bennouna J et al. Proc ASCO GI 2007 (Absts 272, 273)
XELOX vs FOLFOX6:PFS 无差异 PFS 估计值 1.0 0.8 0.6 XELOX RR 42% (n=156) FOLFOX6 RR 46% (n=150) HR=0.95(95% CI: 0.77~1.18) 0.4 0.2 0.0 0 意向治疗人群 9.1 9.7 8 16 24 月 32 40 Bennouna J et al. Proc ASCO GI 2007 (Abst 272)
NO16966 研究 : 转移性结直肠癌一线治疗 XELOX ± 贝伐单抗 vs. FOLFOX ± 贝伐单抗 招募患者 2003 年 6 月 2004 年 5 月 招募患者 2004 年 2 月 2005 年 2 月 XELOX n=317 FOLFOX4 n=317 XELOX + 安慰剂 n=350 FOLFOX4 + 安慰剂 n=351 XELOX + 贝伐单抗 n=350 FOLFOX4 + 贝伐单抗 n=349 初始为两组开放性研究 (n=1 000) 贝伐单抗的 III 期试验结果提示治疗有效后, 试验方案被修订为 2x2 安慰剂对照设计 (n=1 400) 主要研究终点 : PFS 次要研究终点 : OS,ORR Cassidy J, Clarke S, Dı az-rubio E, et al. Randomized Phase Ⅲ Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer [J]. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006-12.
XELOX 方案总体疗效与 FOLFOX 相当 Cassidy J, Clarke S, Dı az-rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[j]. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012.
XELOX 方案不良反应较少, 患者依从性更好 Cassidy J, Clarke S, Dı az-rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer[j]. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-iii study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102(1): 59-67.
二线治疗 NO16967: XELOX vs FOLFOX 二线治疗 mcrc 疗效相似 XELOX vs FOLFOX 无进展期 (PFS) 相同 XELOX vs FOLFOX 总生存期 (OS) 相同 意向治疗人群 (ITT 人群 ) Rothenberg et al. ECCO 2007
XELOX 显著降低血液学毒性和静脉血栓栓塞 (VTEs ) 的发生 3 4 级不良反应 (%) XELOX* (n=655) NO16966 1 NO16967 2 FOLFOX XELOX (n=649) (n=311) FOLFOX (n=308) 中性粒细胞减少症 6 43 5 35 中性粒细胞减少性发热 <1 5 <1 3 静脉血栓栓塞 (VTEs) 2 5 2 5 腹泻 (3 级 ) 19 11 19 5 腹泻 (4 级 ) 1 <1 <1 <1 恶心 / 呕吐 10 9 7 6 口腔炎 1 2 <1 1 手足综合症 HFS (3 级 ) 6 1 4 <1 感觉神经异常 12 11 13 9 1.Cassidy et al. ASCO GI 2008 2. Rothenberg et al. ASCO 2007
XELOX vs. FOLFOX 结论 XELOX 和 FOLFOX 方案无论一线或二线治疗对进 展期结直肠癌均有肯定疗效 XELOX 方案疗效与 FOLFOX 方案相当 XELOX 比 FOLFOX 方案的耐受性良好, 不良反应的 发生率低于 FOLFOX 方案 XELOX 方案患者依从性好, 为患者提供更好的生 存质量
GERCOR C97-3: 含 5-FU 联合化疗的比较 Previously untreated mcrc WHO PS 0-2 R A N D O M I Z A T I O N n=109 n=111 FOLFIRI FOLFOX6 PD PD FOLFOX6 FOLFIRI Primary end point: TTP on second-line therapy Secondary end points: ORR, OS, PFS, and safety Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229.
GERCOR C97-3: 疗效数据 End Point FOLFIRI FOLFOX P- value OS RR 56 54.26 TTP 8.5 8.0.26 OS 21.5 20.6.99 FOLFOX FOLFIRI 疗效 毒性 FOLFOX: 神经毒性 嗜中性粒细胞减少 FOLFIRI: 消化道毒性 脱发 Tournigand C, et al. J Clin Oncol 2004; 22: 229-237
联合奥沙利铂和伊利替康有何区别? Study Year Patient numbers FOLFIRI Median PFS/TTP Median OS Weighted PFS average Weighted OS average Douillard 2000 199 6.7 mo 17.4 mo 7.6 mo 18.9 mo Tournigand 2004 113 8.5 mo 20.9 mo Colucci 2005 164 7.0 mo 14.0 mo Kohne 2005 214 8.5 mo 20.1 mo Fuchs (BICC) 2007 144 7.6 mo 23.1 mo FOLFOX/XELOX de Gramont 2000 210 9.0 mo 16.2 mo 8.2 mo 18.2 mo Goldberg 2004 267 8.7 mo 19.5 mo Tournigand 2004 111 8.0 mo 21.5 mo Colucci 2005 172 7.0 mo 15.0 mo Cassidy FOLFOX 2006 317 7.7 mo 17.7 mo Cassidy XELOX 2006 317 7.3 mo 18.8 mo Ducreux FOLFOX 2007 150 9.7 mo 18.4 mo Ducreux XELOX 2007 150 9.3 mo 19.9 mo
一 二线化疗 : 我们知道了什么 1. 氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石 2. 奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当, 可互为一 二线治疗 3. 对于晚期患者, 在能够耐受的情况下, 首先考虑选择联合化疗方案
中位 OS( 月 ) 三药治疗 的概念 :11 项 III 期研究, 22 21 20 19 18 17 16 15 5768 例患者 OS ( 月 ) = 13.2 + ( 三药 % x 0.1), R 2 =0.85 一线治疗 静脉输注 5-FU/LV + 开普拓静脉输注 5-FU/LV + 奥沙利铂静脉推注 5-FU/LV + 开普拓开普拓 + 奥沙利铂静脉推注 5-FU/LV 14 13 p=0.0001 LV5FU2 12 0 10 20 30 40 50 60 70 80 接受三药治疗的患者 (%) FOLFOXIRI CAIRO 2007 Grothey A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:1209-1214.
三药联合使用显著提高疗效但副作用明显增加 G.O.N.O. Trial FOLFIRI (122 pts) FOLFOXRI (122pts) CR 6% 7% PCR 28% 53% R0 切除率 34% 60% P<0.0001 12% 36% P=0.017 A.Falcone, et al. ASCO, 2007
三药联合治疗的适用人群 使用三药联合方案的适合人群 KPS 评分 潜在可切除的转化治疗 经济状况不允许使用靶向药物 使用三药联合方案的注意事项 不良反应的监测 及时评价疗效
晚期结直肠癌靶向治疗
目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点 TGFα 配体 EGF 帕尼单抗 西妥昔单抗 阻断 EGFR 二聚化 贝伐珠单抗 血管生成 如 VEGF 基因转录细胞周期进程 转移 存活 增殖 * 帕尼单抗在我国尚未上市
贝伐珠单抗在一线治疗中的应用 一线治疗的生存获益 (III 期研究 ) 生存获益在临床实践中得以验证 1.Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3.Guan, et al. WCGC 2010; 4. Charles S, et al. JCO. 2007 1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009; 3. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 4. Prausova, et al. WCGC 2009; 5. Cohn, et al. ASCO 2010
西妥昔单抗在一线治疗中的应用 KRAS 野生型者一线治疗疗效确切 如何与化疗方案配伍还需探索 Van Cutsem E, et al. ASCO 2010; Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010; Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. Lancet Oncol. 2011 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. ASCO 2011
晚期或者转移性 CRC 初始治疗 - 不再推荐联用 FOLFOX+ 西妥昔单抗
晚期结直肠癌治疗选择 - 小结 XELOX FOLFOX 与 FOLFIRI 均为推荐一线治疗方案 XELOX 方案和 FOLFOX 方案疗效相似, 不良反应低, 使 mcrc 患者拥有更优生活质量 奥沙利铂为基础方案与伊立替康为基础方案可以互为一 二线 根据患者状况 治疗意愿等决定 三药联合使用显著提高疗效 但不良反应较大, 应谨慎使用 靶向药物和化疗联合使用可进一步提高疗效, 且不良反应没有明显增加 目前一线治疗不推荐西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的方案 KRAS 状态为西妥昔单抗疗效预测指标 但贝伐珠单抗尚无明确预测指标
晚期肠癌一 二线治疗患者获益后, 怎么办? 持续使用原化疗方案? 停止治疗, 等待疾病进展? 进行单药维持治疗?
晚期结直肠癌维持治疗
OPTIMOX-1 维持治疗与持续治疗疗效相当 FOLFOX 4 直至治疗失败 FOLFOX 7 FOLFOX 7 slv5fu2 维持治疗 N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0 P=0.89 309 10.6 21.2 8.7 疗效相同 不良反应减少 Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):394-400 Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5727-33
OPTIMOX-2 维持治疗至疾病进展优于无治疗 mfolfox 7 PD mfolfox 7 N DDC(m) OS(m) PFS(m) slv5fu2 维持治疗 mfolfox 7 PD mfolfox 7 无治疗 98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6 P=0.0017 DDC PFS OS Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):394-400 Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5727-33
NCCN 指南明确指出维持治疗的价值 若 FOLFOX 或 CapeOX 治疗后出现严重的神经毒性 (>3 度 ), 则应在 治疗 3 个月或更早些时候积极考虑停用奥沙利铂 并以其他药物 ( 氟尿嘧啶类 ± 贝伐单抗 ) 维持, 直至肿瘤进展 若之前停药是因神经毒性而非疾病进展, 那肿瘤进展后可以重新启用 奥沙利铂
维持治疗的目标 延长无进展生存期延长总生存期 患者获益 提高生活质量
XelQuali 研究 : XELOX 序贯卡培他滨单药治疗 治疗方案 D1 静脉奥沙利铂 130mg/m 2 卡培他滨 1000mg/m 2, 一天 2 次 每 21 天为一个周期 接受 4 个周期治疗 患者获得至少 SD 的疗效, 继续使用卡培他滨 1250mg/m 2 一天两次, 直至肿瘤进展 主要终点 PFS 次要终点 有效率 顺应性 总生存时间 Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase Ⅱ study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111-7.
维持治疗让晚期结直肠癌患者进一步获益 Waddell T, Gollins S,Soe W, et al. Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study. Cancer Chemother Pharmcol. 2011; 67(5): 1111-7.
XELOX 方案序贯卡培他滨维持治疗, 无严重不良反应发生 卡培他滨单药序贯治疗阶段, 不良反应发生率明显下降药物对患者的神经毒性 消化道反应 血液学毒性进一步降低 Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase Ⅱ study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111-7.
MACRO 研究 : 安维汀单药维持治疗疗效上不劣于 XELOX + 安维汀持续治疗至进展 既往未曾治疗的转移性结直肠癌 随机 Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab X6 周期, q3w Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab X6 周期, q3w Capecitabine Oxaliplatin Bevacizumab 直至进展 Bevacizumab 直至进展 主要终点 : PFS 非劣效性 进展次要终点 : OS, ORR 和安全性 PFS OS J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
MACRO 研究 : 疗效与安全性 mcrc 一线治疗中 XELOX+ 安维汀诱导治疗后, 继以安维汀单药维持治疗至进展, 疗效上不劣于 XELOX+ 安维汀持续治疗至进展, 且不良反应发生率下降 疗效 A 组 (n=239) B 组 (n=241) p 值 HR/OR (95% CI) mpfs, 月 10.4 9.7 0.59 HR: 1.07 (0.84-1.36) mos, 月 23.4 21.7 0.63 HR: 1.07 (0.81-1.32) ORR, % 46 49 0.51 OR: 0.89 转移灶切除, % 10 8.3 0.51 OR: 1.23 (0.66-2.32) 不良事件, % A 组 (n=239) B 组 (n=241) 3/4 级腹泻 11 13 手足综合症 12 6 神经毒性 24 7 J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
全球转移性结直肠癌维持治疗研究盘点 Dream MACRO Stop and go trial ML 18147 AIO0207 Nordic ACT CAIRO3 一线维持治疗研究 多线治疗研究 :
维持治疗药物的选择的考虑因素 考虑因素 5-FU 卡培他滨 靶向药物 生活质量? 疗效? 安全 方便 价格 依据指南推荐, 氟尿嘧啶类与靶向药物可作为维持治疗的选择
维持治疗小结 间歇化疗安全性优于持续给药方法, 且疗效相似 维持治疗直至疾病进展能进一步提高患者生存获益 卡培他滨维持治疗作用肯定, 患者生活质量不受影响 是维持治疗药物的理想选择 维持治疗药物的剂量与给药方式需要进一步摸索 靶向药物维持治疗需要更多证据
标准治疗进展后治疗的选择 Results of a phase III randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc) who have progressed after standard therapies 标准治疗进展后的转移性结直肠癌患者接受瑞戈非尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗的随机双盲安慰剂对照的多中心 Ⅲ 期实验 (CORRECT) 结果 Presenter:Axel Grothey,MD 2012 ASCO GI Abstract LBA385
Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011. 瑞戈非尼的作用机制 (BAY 73-4506) 瑞戈非尼抑制多重细胞信号传导激酶 血管生成 VEGFR1 3, TIE2 间质 PDGFR-β, FGFR 致癌 KIT, PDGFR, RET 人体 T1/2: 约 26-28 个小时 两个主要的代谢产物 (M2, M5) 具有药理活性
CORRECT 研究设计 标准治疗后的 mcrc 患者 随机化 2:1 瑞戈非尼 +BSC 160mg 口服 1 次 / 日连用 3w 休 1w 安慰剂 + BSC 主要终点 :OS 90% 把握度 增加 33% 获益 (HR=0.75) 单侧检验 连用 3w 休 1w α=0.025 多中心 随机 双盲 安慰剂对照 Ⅲ 期 2:1 随机化分层因素 : 先前的抗 VEGF 治疗 诊断 mcrc 的时间 地区差异 全球实验 :16 个国家,114 个中心 10 个月内,1,052 例患者接受筛查,760 例接受随机 主要终点 :OS 次要终点 :PFS, ORR, DCR 三级终点 : 疾病应答 / 稳定时间, QOL, 药效, 生物标记物
总生存 ( 主要终点 ) CORRECT 研究结果 无进展生存 ( 次要终点 ) Abstract LBA385
发生率超过 10% 的任何等级的药物相关急性不良反应 Abstract LBA385
结论 CORRECT 显示 : 难治性 CRC 是发展药物的一个现实的领域 对比安慰剂, 瑞戈非尼增加了标准治疗后进展的 mcrc 患者的总生存 我们能根据需要在特定患者中进行安慰剂对照实验 Abstract LBA385
总结 治疗晚期肠癌应针对不同的人群提供个体化整体综合治疗方案 氟尿嘧啶类药物是晚期肠癌化疗的基石药物 XELOX 方案在一, 二线化疗方案中疗效确切, 安全性好, 为晚期结直肠癌患者提供更优的生活质量 奥沙利铂和伊立替康可以互为一 二线治疗, 生存获益相当 维持治疗能够提高患者的生活质量, 不影响 PFS&OS, 卡培他滨是维持治疗的优选药物