肿瘤 2014 年 1 月第 34 卷第 1 期 TUMOR Vol. 34, January 2014 www.tumorsci.org 91 综述 Review DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2014.01. 015 Copyright 2014 by TUMOR 原发性肝癌系统性化疗的临床进展 杨葛亮, 翟笑枫第二军医大学长海医院中医系, 上海 200433 [ 摘要 ] 原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤 由于早期诊断率低, 大多数患者确诊时已至中晚期, 失去了手术根治机会 目前, 提倡综合治疗来改善患者预后, 延长生存期 近年来, 随着新一代化疗药物的上市及靶向治疗的推出, 系统性化疗已越来越受到重视 大量的临床试验结果表明, 系统性化疗治疗肝癌在延长患者生存期 控制疾病发展以及提高生存质量方面具有重要的实际意义 本文就目前原发性肝癌系统性化疗的临床治疗进展及存在问题等进行综述 [ 关键词 ] 肝肿瘤 ; 药物疗法, 联合 ; 肿瘤治疗方案 ; 靶向治疗 [ 中图分类号 ] R735.7 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1000-7431 (2014) 01-0091-06 Clinical advance in systemic chemotherapy for primary liver cancer YANG Ge-liang, ZHAI Xiao-feng Department of Traditional Chinese Medicine, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China [ABSTRACT] Primary liver cancer (PLC) is one kind of common malignant tumor. Due to its low rate of early diagnosis, most patients are preliminarily diagnosed of advanced cancer and have lost opportunities for radical surgery. Currently, the integrated treatment is applied to improve the prognosis of these patients and prolong the survival time. Recently, more attentions have been paid to systemic chemotherapy with the development of new generation of chemotherapeutic agents and the targeted therapy. A large number of clinical trials have revealed that systemic chemotherapy plays an important role in the treatment of PLC, including prolonging the survival time, controlling the development of cancer and improving the quality of life. This review summarizes the advance in systemic chemotherapy for PLC and the related issues. [KEY WORDS] Liver neoplasms; Drug therapy, combination; Antineoplastic protocols; Target therapy [TUMOR, 2014, 34 (01): 91-96] 原发性肝癌 (primary liver cancer,plc) 是常见恶性肿瘤, 包括肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,hcc) 肝内胆管细胞癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,icc) 和混合型等病理类型, 其中 HCC 占 90% 以上 [1] PLC 起病隐匿, 早期无症状或症状不明显, 但其进展迅速, 确诊时大多数患者已经到局部晚期或发生远处转移, 治疗困难, 预后很差 肝癌细胞存在原发性耐药, 且绝大多数的肝癌发生在已存在肝病如乙肝 丙肝和肝硬化的基础上, 肝功能已有损害, 使得药物的代谢吸收存在障碍 [1] 近年来, 随着新一代化疗药物的上市, 以及联合化疗方案和以索拉非尼为代表的靶向治疗的推出, 肝癌的系统性化疗已逐渐受到重视 多项临床研究结果均提示, 系统 [ 基金项目 ] 1. 上海市中医药事业发展三年行动计划重大研究项目 ( 编号 :ZYSNXD-CC-ZDYJ032) 2. 上海市科学技术委员会科研计划项目 ( 编号 :12401907800) Correspondence to: ZHAI Xiao-feng( 翟笑枫 ) E-mail: zhaixfch@163.com Received 2013-08-08 Accepted 2013-10-24 性化疗治疗肝癌的客观有效率有所提高, 能够在一定程度上控制病情发展, 减轻症状, 延长患者生存期 [1] 目前, 肝癌的系统性化疗主要适用于以下类型的患者 :(1) 肝外转移的晚期患者 ;(2) 虽为局部病变, 但不适合手术切除 射频或微波消融和介入治疗的肝癌患者, 或局部治疗失败而病情进展者 ;(3) 弥漫型肝癌 ;(4) 合并门静脉主干和 ( 或 ) 下腔静脉癌栓者 [2] 临床试验表明, 对于无禁忌证者, 系统性化 [3, 疗优于对症支持治疗 4] 但是, 有关靶向治疗和联合化疗的具体方案 疗效评价以及不良反应等情况仍存在较大争议 本文就常见肝癌系统性化疗方案做一论述, 供同行学习交流 1 靶向治疗 PLC 的分子生物学特性主要包括表皮生长因子过表达 细胞分裂信号转导通路过度激活和血管异常增生等 靶向治疗是以肿瘤发生和发展过程中过度表达的这些关键大分
92 杨葛亮, 等. 原发性肝癌系统性化疗的临床进展 子为靶点, 选择特异性的阻断剂, 阻断肿瘤细胞信号转导通路, 抑制肿瘤的生长 发展和转移, 从而发挥抗肿瘤作用 1.1 索拉非尼索拉非尼是目前唯一获得美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 和中国食品药品监督管理总局 (China Food and Drug Administration, SFDA) 批准治疗 HCC 的靶向药物, 是晚期 HCC 患者的标准一线用药 2008 年一项全球多中心 Ⅲ 期双盲随机对照研究 (SHARP 试验 ) [5] 中共有 602 例患者纳入试验, 结果显示相比安慰剂对照组, 索拉非尼可有效延长中位总生存期 (median overall survival,mos) 肿瘤中位进展时间 (median time to progression,mttp), 索拉非尼组和对照组的 mos 分别为 10.7 个月和 7.9 个月,mTTP 分别为 5.5 个月和 2.8 个月 2009 年在亚洲地区开展 Oriental 试验也取得了类似结果 [6] : 索拉非尼对比安慰剂组可显著延长晚期 HCC 患者的 mos 和 mttp 等 索拉非尼组和对照组的 mos 分别为 6.5 个月和 4.2 个月,mTTP 分别为 2.8 个月和 1.4 个月 几项最新研究表明 : 对于肝功能分级为 Child-Pugh B7 的患者, 可能很难从索拉非尼中获益,OS 和 TTP 均显著低于肝功能为 Child-Pugh A 的患者, 且 Child-Pugh B 级的患者更容易出现消化系统出血 贫血和肝性脑病等肝硬化并发症 [7-9] 此外, 根据 SPACE STAT 和 JOHNS HOPKINS 试验结果, 经动脉化疗栓塞 (transarterial chemoembolization, TACE) 联合索拉非尼治疗 HCC 可有效延长患者生存期, 且用药安全 耐受性好, 有望成为标准方案 另有 STORM 研究探索索拉非尼在早期肝癌辅助治疗中的作用, 该研究正在进行中 1.2 贝伐单抗 (bevacizumab) 贝伐单抗是一种血管内皮生长因子受体抑制剂, 目前已被批准用于结直肠癌 非小细胞肺癌及乳腺癌等的治疗 一项纳入 46 例晚期肝癌患者的 Ⅱ 期临床研究显示, 贝伐单抗治疗后, 部分缓解 (part remission,pr) 者 6 例, 中位无进展生存期 (median progression-free survival,mpfs) 为 6.9 个月,1 年总体生存率为 53% [10] 另有贝伐单抗联合吉西他滨(gemcitabine) 等静脉化疗药物的几项 Ⅱ 期临床研究也取得了一定的疗效, [11, 但不良反应较大 12] 总之, 有关贝伐单抗的临床研究开展不多, 仅有的研究也未能设立对照组, 其临床疗效及不良反应有待进一步验证 1.3 Brivanib Brivanib 是一种成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子信号的双重抑制剂 体外实验表明, Brivanib 可以抑制 HCC 的生长 [13] Brivanib 治疗 HCC 的 Ⅱ 期研究显示 : 一线治疗的 mttp 为 2.7 个月,mOS 为 10 个月 [14] ; 二线治疗的 mttp 为 1.4 个月,mOS 为 9.5 个月 [15] 2013 年, 一项有关 brivanib 治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期 HCC 患者的 Ⅲ 期研究结果显示, 与安慰剂组相比, 不能显著改善 OS, 但 TTP 等有所改善 [16], 即未能 达到主要终点 除此以外,brivanib 与索拉非尼治疗晚期 HCC 的一线多中心的随机双盲 Ⅲ 期研究以及针对不能切除肿瘤的 HCC 患者应用 brivanib 与安慰剂作为 TACE 辅助治疗的多中心的随机双盲 Ⅲ 期研究也尚在进行中 1.4 舒尼替尼 (sunitinib) 舒尼替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂 2009 年, 一项舒尼替尼 (50 mg/d) 治疗晚期 HCC 患者的 Ⅱ 期研究因出现了明显不良反应, 而没能到达主要终点 [17] 另有一项舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期肝癌的多中心的随机双盲 Ⅲ 期研究因其严重不良反应的发生率较高, 于 2010 年 5 月终止 目前, 尚无 Ⅲ 期研究证实舒尼替尼可用于晚期肝癌的治疗, 索拉非尼仍是公认的晚期肝癌的标准治疗用药 1.5 其他近来有报道, 一项关于 linifanib 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期临床研究结果显示, 入组 44 例患者的 mos 为 9.7 个月 [18] ; 但随后开展的 Ⅲ 期研究因故于 2012 年被终止 另外, 厄洛替尼 吉非替尼和西妥昔单抗等治疗晚期肝癌的研究均有报道, 但均未能取得阳性结果, 能否用于治疗肝癌仍需进一步研究 除此以外, 根据美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 2013 年会议报道, 目前尚有 regorafenib 的二线治疗 Nintedanib 对索拉非尼的头对头临床试验以及 tivantinib 的 Ⅲ 期临床试验均在进行中 2 静脉化疗 大多数传统化疗药物都曾用于治疗肝癌, 但一般单药有效率 < 20% [2] 20 世纪 70 年代以来, 多柔比星 (doxorubicin) 曾一度是肝癌化疗的标准用药, 但不良反应和化疗相关性死亡率高, 难以在临床上推广 目前认为, HCC 是对含奥沙利铂 (oxaliplatin) 等的新型化疗方案具有一定敏感性的肿瘤 对于没有禁忌证的晚期 HCC 患者, 系统化疗明显优于支持治疗, 不失为一种可以选择的治疗方法 [1] [19] 2.1 FOLFOX 方案 2005 年, 国内秦叔逵等报道了 FOLFOX 4 方案 ( 四氢叶酸 + 氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 ) 治疗晚期肝癌的探索性单臂临床研究 : 共纳入患者 10 例,8 例可评价 ;3 周期化疗后获得 PR 1 例, 疾病稳定 (stable disease,sd)4 例, 疾病进展 (progressive disease,pd)3 例, 缓解率 (remission rate,rr) 为 12.5%, 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 62.5%;mTTP 为 2.4 个月 在此基础上, 该研究团队还开展了一项 FOLFOX 4 方案治疗晚期肝癌的开放 单臂 国内多中心的 Ⅱ 期临床研究 [20] : 自 2004 年 7 月 2005 年 9 月,4 家中心共纳入晚期患者 27 例, 26 例可以评价 ; 采用 FOLFOX 4 方案,2 周 1 次 ; 治疗 3 周期后, 获得完全缓解 (complete remission,cr)l 例, PR 4 例和 SD 10 例,RR 为 19.2%,DCR 为 57.7%
杨葛亮, 等. 原发性肝癌系统性化疗的临床进展 93 鉴于上述 2 项研究的样本量较少,2007 年秦叔逵的研究团队又开展了一项国际多中心的开放 随机对照的 Ⅲ 期研究 (EACH), 即 FOLFOX 4 与多柔比星对比用于晚期 HCC 患者的姑息性化疗 [21] 该研究共入组 371 例患者,FOLFOX 4 组的 mos 为 6.47 个月,mPFS 为 2.97 个月, RR 为 8.7%,DCR 为 54.26%; 而多柔比星组的 mos 为 4.9 个月,mPFS 为 1.8 个月,RR 为 2.76%,DCR 为 32.62% 与对照组比较,FOLFOX 4 方案的各类终点指标均具有明显的优势, 且耐受性和安全性较好 2013 年, 秦叔逵带领的团队报道了一项 77 例中晚期肝癌患者接受 FOLFOX 4 方案的单臂研究, 最终获得 PR 3 例,SD 37 例,PD 32 例,RR 为 4.2%,DCR 为 55.6%, mttp 为 2.7 个月,mOS 为 6.1 个月 [22] 到目前为止, 在 FOLFOX 系列方案中,FOLFOX 4 方案开展的研究最多, 但除 EACH 研究外, 其余多为单臂研究, 缺乏对照和随机化, 研究尚不够规范, 入组标准不够一致或描述不清, 同时并不是所有研究都将生存率这一肿瘤治疗的 金指标 作为第一终点, 且各个研究结果存在不小的差距 从结果来看,FOLFOX 4 方案的临床疗效较好, 安全性高, 且不良反应较轻 但 FOLFOX 4 的研究仅限于亚洲患者, 欧美地区肝癌多发生于丙肝肝硬化基础上, 尚需全球范围内的大样本随机对照研究来证实 FOLFOX 4 方案对于欧美肝癌患者的临床治疗效果 [23] 2.2 XELOX 方案 2005 年 Boige 等在 ASCO 年会上报道了奥沙利铂联合卡培他滨 (capecitabine) 治疗晚期 HCC 的多中心 Ⅱ 期临床试验的初步结果,2007 年又公布了最终结果 [24] :50 例患者共完成 295 个周期化疗,41 例可评价, 获得 PR 3 例,SD 29 例,ORR 为 7.3%,DCR 为 72%;mPFS 为 4.1 个月,mOS 为 9.3 个月 该研究显示出 XELOX 方案具有不错的抗肿瘤作用, 尤其是 DCR 较高, 而且不良反应可控 [25] 2006 年, 王芳等报道了 XELOX 方案治疗 12 例晚期 HCC 患者的研究结果, 最终获得 PR 者 2 例,SD 者 5 例, PD 者 5 例, 客观缓解率 (objective response rate,orr) [26] 为 16.7%,DCR 为 58.4% 2011 年, 龚新雷等报道 1 例晚期 HCC 患者经 XELOX 方案治疗后获得临床治愈, 即化疗 2 周期后血清甲胎蛋白降为正常, 评价为 SD,4 周期后评价为 PR,5 周期后评价为 CR; 共化疗 6 个周期, 此后定期复查维持 CR, 截止到 2011 年 1 月 30 日, 该患者 PFS 为 5 年 6 个月 总之, 多项临床研究显示出 XELOX 方案治疗晚期肝癌患者可取得较好的 DCR 和 RR 等, 甚至有一则临床治愈病例的个案报道 提示该方案不良反应尚可, 有利于门诊推广治疗 但所涉及试验均为单臂研究, 且样本量较小, 需要进一步验证 [27] 2.3 GEMOX 方案 2007 年,Louafi 等报道了 GEMOX 方案 ( 吉西他滨 + 奥沙利铂 ) 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期单臂 临床试验的初步结果 :32 例患者共完成 323 个周期的治疗, 获得 ORR 为 18%,DCR 为 76%,mPFS 为 6.3 个月, mos 为 11.5 个月 该研究提示,GEMOX 方案用于初治的晚期 HCC 患者时, 其活性较高, 耐受良好, 尤其适用于无酒精性肝硬化的患者 [28] 2007 年, 李荔霞等在国内首先报道了 GEMOX 方案治疗晚期 HCC 患者的研究结果, 共 10 例患者入组, 获 [29] 得 PR 者 2 例,SD 者 5 例,PD 者 3 例 随后, 左小东等 [30] 和田思源等均取得类似的阳性结果, 获得 mttp 为 5 ~ 8 个月,mOS 为 10 ~ 13 个月 目前, 国内外开展的 GEMOX 方案治疗晚期肝癌患者的研究较多, 患者的 mos 有所提升, 且不良反应可耐受 但是, 围绕 GEMOX 方案开展的临床试验均为单臂研究 从现有的研究结果看, 中位生存时间甚至超过了比较公认的氟尿嘧啶为基础的方案 因此, 如果这些研究不是入选病例存在很大差异, 那么该方法值得进一步探讨 2.4 以顺铂 (cisplatin,ddp) 为基础的联合方案传统的联合化疗方案多以 DDP 为基础, 目前 DDP 联合多柔比星 氟尿嘧啶 吉西他滨 卡培他滨 表柔比星 (epirubicin) 和依托泊甙 (etoposid) 等方案均有相关临床报道 [31-38] [37] 2008 年,Yuan 等开展的一项单臂研究入组例数较多, 采用 EAPFL 方案治疗 66 例未经局部介入治疗的晚期 HCC 患者, 获得 CR 1 例,PR 13 例,RR 为 21%, mos 为 8.9 个月,mTTP 为 3.3 个月 以 DDP 为基础的联合化疗方案较多 其中, 以 GP 方案 ( 吉西他滨 + DDP) 开展的研究最多, 且取得了不错的临床有效率, 化疗不良反应也较小 而部分 FP( 氟尿嘧啶 + DDP) 和 ECF 方案 ( 表柔比星 + DDP + 氟尿嘧啶 ) 未能取得理想结果 总的来看, 以 DDP 为基础的联合化疗在设计上仍以单臂研究为主, 未能设立对照, 且所涉及的联合化疗方案纷繁多样, 多以单中心临床试验为主, 部分联合方案尚存在不良反应较大等问题 2.5 其他目前, 以吉西他滨为基础的联合化疗方案已有较多的报道 [39-41] [40] 其中, 何琼华等开展了吉西他滨 氟尿嘧啶 四氢叶酸联合羟喜树碱 (camptothecin) 治疗晚期肝癌的对照研究, 具有一定的代表性 该研究的对照组给予对症支持治疗 最终试验组获得 CR 4 例,PR 15 例, RR 为 32.76%,mOS 为 11.5 个月 ; 而对照组无 CR 和 PR, mos 为 7.8 个月 [42] 2012 年,Ang 等报道了一项采用伊立替康联合 flavopiridol 治疗晚期 HCC 的 Ⅱ 期非随机临床试验, 但未能达到预期的主要终点 国内外还曾报道过奥沙利铂 + 多西紫杉醇 [43] 奥沙利铂 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶 [44] 表柔比星 + 依托泊甙 [45] 奥沙利铂 + 吡柔比星 (pirarubicin)+ [46] 氟尿嘧啶等方案, 具有一定疗效, 但存在不同程度的不良反应, 且均为单中心 单臂研究, 研究例数较少, 缺乏实际的临床指导意义
94 杨葛亮, 等. 原发性肝癌系统性化疗的临床进展 3 中医药治疗 中医药治疗是肝癌综合治疗的重要组成部分, 是提高综合疗效的重要途径 中医药治疗在预防肝癌发生 减少复发 减轻肿瘤本身及治疗引起的相关症状 提高生存质量和延长生存期等方面有着独特的优势 [47] 除了采用传统的辨证论治及服用汤药之外, 以华蟾素 榄香烯 康莱特 ( 薏米仁 ) 消癌平 ( 乌骨藤 ) 和三氧化二砷等为代表的中药提取物被广泛应用于治疗肝癌, 并取得了一定的临床疗效 [48-51] 但是, 中医药治疗肝癌缺乏有力的高级别循证医学证据来支持其临床疗效, 需要进一步探索研究 4 小结 随着化疗新药及靶向治疗药物的广泛使用和临床研究水平的不断提高, 肝癌不适合系统性化疗的传统观点正受到巨大冲击 EACH 试验改变了晚期肝癌系统性静脉化疗缺乏有效方案的现状, 是晚期肝癌治疗领域的新的重大突破 目前,FOLFOX 4 方案已被证实可以延长晚期肝癌患者生存期,XELOX 和 GEMOX 等方案也被证明具有不错的临床治疗效果 此外, 以索拉非尼为代表的分子靶向治疗是目前临床实践及研究的前沿和热点 靶向治疗特异性强, 不良反应小, 逐渐将成为晚期肝癌最具潜力的有效治疗手段 多项针对晚期肝癌治疗的新型靶向药物的临床试验也正在开展 目前, 肝癌的系统性静脉化疗并未在临床上广泛开展, 大多是作为科研开展, 反映出不少问题 :(1) 晚期肿瘤患者存在一定的化疗禁忌证, 相比于大多数其他实体肿瘤, 肝癌化疗的临床疗效较差 ;(2) 缺乏标准的肝癌化疗方案可供选择 ;(3) 化疗后存在一定的不良反应, 肝癌患者大多合并肝硬化和脾功能亢进, 无法耐受多个疗程的联合化疗 ;(4) 对于未经治疗的晚期肝癌患者, 肝内原发灶未经局部治疗, 化疗的疗效可能较差 靶向治疗药物则存在价格昂贵 不良反应明显以及无法改善患者生存质量等不足 同时, 现有临床研究质量也存在诸多问题 :(1) 报道绝大多数为单中心研究, 例数较少 ;(2) 纳入及排除标准不统一 不规范, 导致不同方案疗效之间缺少可比性 ;(3) 化疗具体用药数量 剂量不清, 用法混乱 ;(4) 在疗效评价方面, 多以疾病控制率为主要指标, 缺少以生存受益为终点的设计, 更缺少将生活质量改善等作为指标的综合考虑 ;(5) 晚期肝癌最常用的中医药治疗未作为对比方法进行研究 因此, 目前亟需更多大规模 多中心 随机对照临床研究的数据以及更为全面的评价方法, 来验证系统性化疗的临床疗效 安全性以及实际受益情况 肝癌多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上, 恶性程度高, 复杂难治, 目前特别强调多学科规范化综合治疗 在此基础上, 针对不同的患者或者同一患者的不同 阶段还应实施个体化治疗 [1] 在肝癌的系统性化疗中, 联合化疗与靶向治疗相结合, 系统性化疗与局部介入治疗 中医药相联合, 新辅助化疗以及术后辅助化疗等治疗方法的应用均可能成为今后的发展方向 [ 参考文献 ] [1] 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范 (2011 年版 )[J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(10):929-946. [2] 钱军, 秦叔逵. 原发性肝癌的系统性化疗 [J]. 消化肿瘤杂志 : 电子版, 2009, 1(2):130-135. [3] LAI C L, WU P C, CHAN G C, et al. Doxorubicin versus no antitumor therpy in inoperable hepatocellular carcinoma. A prospective randomized trail[j]. Cancer, 1988, 62(3):479-483. [4] ISHIKAWA T, ICHIDA T, SUGITANI S, et al. Improved survival with oral administration of enteric-coated tegafur/uracil for advanced stage Ⅳ A hepatocellular carcinoma[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2001, 16(4):452-459. [5] LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[j]. N Engl J Med, 2008, 359(4):378-390. [6] CHENG A L, KANG Y K, CHEN Z, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia- Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase Ⅲ randomised, double-blind, placebo-controlled trial[j]. Lancet Oncol, 2009, 10(1):25-34. [7] CHIU J, TANG Y F, YAO T J, et al. The use of single-agent sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma patients with underlying Child-Pugh B liver cirrhosis: a retrospective analysis of efficacy, safety, a n d s u r v i v a l b e n e f i t s [ J ]. C a n c e r, 2 0 1 2, 118(21):5293-5301. [8] PRESSIANI T, BONI C, RIMASSA L, et al. Sorafenib in patients with Child-Pugh class A and B advanced hepatocellular carcinoma: a prospective feasibility analysis[j]. Ann Oncol, 2013, 24(2): 406-411. [9] KIM H Y, PARK J W, JOO J, et al. Worse outcome of sorafenib therapy associated with ascites and Child-Pugh score in advanced hepatocellular carcinoma[j]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(11):1756-1761. [10] SIEGEL A B, COHEN E I, OCEAN A, et al. Phase Ⅱ trial evaluating the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable hepatocellular
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