第5期

第 4 卷第 5 期 016 年 10 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.4 No.5 Oct. 016 文章编号 :1000-81 (016) 05-0031-05 载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究 颜丽 1 a b c, 何津春, 王志禄, 刘永铭, 杨 3b d 高秉仁, 王沁 3a 静, 王世文 4, 1. 兰州大学第一临床医学院, 甘肃兰州 730000. 兰州大学第一医院 a 医学检验中心,b 心血管内科,c 老年病科,d 干部保健科, 甘肃兰州 730000 3. 兰州大学第二医院 a 心理行为科,b 心外科, 甘肃兰州 730030 4. 甘肃省第二人民医院急诊科, 甘肃兰州 730000 摘要 : 目的分析家族性高胆固醇血症 (FH) 家系成员血脂水平与冠心病的相关性, 并探讨载脂蛋白与 FH 家系成员冠 心病发病的关系 方法对血脂异常患者及其家属进行家系咨询 体检筛查 填写调查表及实验室检测, 选取符合 FH 诊断标准的 6 个家系共 30 名家系成员纳入本研究, 将其分为正常组 高胆固醇组和冠心病组, 比较各组总胆固醇 (TC) 甘油三酯 (TG) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 载脂蛋白 AI (Apo AI) 载脂蛋白 B (Apo B) 和脂蛋白 a (LP(a)) 水平, 分析各项指标与冠心病发病的相关性以及对冠心病发病的预测价 值 结果冠心病组血清 TC TG LDL-C Apo B 及 Apo B/Apo AI 水平明显高于正常组 (P < 0.01),LP(a) 水平也明显 高于正常组 (P < 0.05); 冠心病组血清 LDL-C Apo B Apo B/Apo AI 及 LP(a) 水平明显高于高胆固醇组 (P < 0.05), 均与冠心病的发病呈正相关 (r=0.533, P < 0.05;r=0.548, P < 0.01;r=0.604,P < 0.01;r=0.57,P < 0.05) 受试者工 作特征曲线分析结果显示, 曲线下面积 (AUC) 最大的是 Apo B/Apo AI (AUC=0.850,95% CI 为 0.667~1.000), 对冠心 病发病的最佳预测截断点为 0.75 ( 灵敏度为 0.875, 特异度为 0.700), 其次是 LDL-C Apo B 和 LP(a) 结论血清 LDL- C Apo B Apo B/Apo AI LP(a) 均与冠心病的发病相关,Apo B/Apo AI 较其他血脂指标对 FH 家系成员发生冠心病具 有更高的预测价值 关键词 : 家族性高胆固醇血症 ; 冠心病 ; 载脂蛋白 中图分类号 :R589. 文献标识码 :A doi:10.13885/j.issn.1000-81.016.05.006 Research on relationship between apolipoprotein and coronary heart disease in family members with familial hypercholesterolemia Yan Li 1, He Jin-chun a, Wang Zhi-lu b, Liu Yong-ming c, Yang Jing 3a, Wang Shi-wen 4, Gao Bing-ren 3b, Wang Qin d 1. First School of Clinical Medicine, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 收稿日期 :015-1-13 基金项目 : 国家 十五 重大科技专项 (00BA711A08-17); 教育部科技基础平台建设项目 (505015); 甘肃省自然科学基金项目 (1308RJZA18,130FKDA034) 作者简介 : 颜丽 (1990-), 女, 甘肃庆阳人, 硕士研究生, 研究方向为糖 脂代谢异常疾病相关研究,e-mail:yanlilzu@163.com; 何津春 (1963-), 男, 山西原平人, 主任检验师, 研究方向为糖 脂代谢异常疾病相关研究及肿瘤分子生物学研究, e-mail:jinchunhe@163.com, 通信联系人

3 第 4 卷. a Department of Laboratory Medicine Departwent, b Cardiovascular Medicine Department, c Geriatric Department, d Cadre Hygiene Department, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 3. a Psychological Behavior Department, b Cardial Surgery Department, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730030, China 4. Emergency Department, Second Gansu Provincial People's Hospital, Lanzhou 730000, China Abstract:Objective To analyze the correlation of lipid profiles and coronary heart disease in family members with familial hypercholesterolemia (FH), and investigate the relationship between apolipoprotein and coronary heart disease (CHD) in FH family members. Methods Family counseling, medical screening, questionnaire and laboratory tests were made for the dyslipidemia patientsand their families at First Hospital of Lanzhou University. Then six FH families which met the diagnosis criteria of FH were selected, and 30 members were recruited. All subjects were divided into three groups: normal group, high cholesterol group and CHD group. The levels of total cholesterol (TC), triglycerides (TG), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein AI (Apo AI), apolipoprotein B(Apo B) and lipoprotein (a) (LP(a)) were compared among all groups, and the correlation between the indicators and the incidence of CHD and the predictive value of indicators for CHD were assessed. Results The levels of TC, LDL-C, TG, Apo B and Apo B/Apo AI were significantly higher in the CHD group than those in the normal group (P < 0.01), as well as LP(a) level (P < 0.05). The levels of LDL-C, Apo B, Apo B/Apo AI and LP(a) in CHD group were significantly higher than those in high cholesterol group (P < 0.05), and were positively correlated with coronary heart disease (r = 0.533, P < 0.05; r = 0.548, P < 0.01; r = 0.604, P < 0.01 and r = 0.57, P < 0.05, respectively). The analysis of receiver operating characteristic curve showed Apo B/Apo AI occupied the largest area under the curve (AUC = 0.850, 95% CI 0.667~1.000), and the optimal cutoff point was 0.75, while the specificity and sensitivity of which were 0.700 and 0.875, followed by LDL-C, Apo B and LP (a). Conclusion The levels of LDL-C, Apo B, Apo B/Apo AI and LP(a) are closely associated with coronary heart disease. Apo B/Apo AI has higher value than other lipid indexes in prediction of coronary heart disease for family members. Keywords: familial hypercholesterolemia; coronary heart disease; apolipoprotein 家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia, FH) 是一种以血清总胆固醇 (total cholesterol,tc) 和低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol,ldl-c) 明显升高 为主要特征的疾病, 主要由基因突变引起, 呈常 染色体显性遗传, 患者常发生角膜弓 肌腱或皮 肤黄色瘤 早发冠状动脉粥样硬化和冠心病等 本研究就血脂水平与 FH 家系成员冠心病发病的 关系, 以及载脂蛋白对 FH 家系成员发生冠心病 的预测价值进行初步探讨 1 研究对象和方法 1.1 FH 家系诊断标准 根据中国 FH 诊断标准 [1], 符合以下条件即 可纳入 FH 家系 : 成人血清 TC > 7.76 mmol/l 或 LDL- C > 4.91 mmol/l; 16 岁以下儿童 TC > 6.7 mmol/l, 先证者或其亲属患黄色瘤 角膜弓或早发冠心病 ; 若患者 TC > 15.5 mmol/l 并伴有黄色瘤则可诊断为纯合子 FH, 未达到纯合子标准的则为杂合子 FH 1. 胆固醇升高判定标准根据中国 007 年中国成人血脂异常防治指南 [],TC 6. mmol/l 或 LDL-C 4.14 mmol/l 即为胆固醇升高 1.3 研究对象及分组对在兰州大学第一医院就诊的血脂异常患者及其家属进行家系咨询 体检筛查 填写调查表及实验室检测, 共收集 105 个家系, 从中选取符合 FH 诊断标准的 6 个家系 ( 共 41 人 ), 排除因继发性因素 ( 如糖尿病 肝肾功能异常及甲状腺疾病等 ) 导致的高胆固醇血症以及甘油三酯升高的

第 5 期颜丽, 等 : 载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究 33 家系成员, 纳入本研究的家系成员共 30 人, 其中男性 9 人, 女性 1 人 将所有研究对象分为 3 组 : 正常组 ( 各项临床检测指标均正常 ) 高胆固醇组 ( 血清胆固醇升高但未发生冠心病 ) 和冠心病组 ( 冠状动脉及其主要分支管腔狭窄程度 50%) 1.4 资料收集及血脂检测由经过 次以上调查培训的临床主任医师对研究对象进行病史采集及体格检查, 通过填写调查表的方式收集研究对象的性别 年龄 身高 体重 血压 吸烟史 ( 每日至少吸 1 支烟, 连续吸烟 1 年以上或长期吸烟但戒烟时间短于 6 个月 ) 饮酒史 ( 每周饮酒 3 次以上且连续饮酒 1 年以上 ) 家族史等一般资料, 并计算体重指数 用非抗凝真空采血管抽取空腹静脉血 5 ml, 经 3 500 r/min 离心 5 min 分离血清, 使用贝克曼 LX0 全自动生化分析仪及配套试剂 ( 美国贝克曼库尔特有限公司 ) 进行血脂检测, 包括 TC 甘油三酯 (triglyceride,tg) 高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol, HDL- C) LDL- C 载脂蛋白 AI (apolipoprotein AI, Apo AI) 载脂蛋白 B (apolipoprotein B,Apo B) 和 脂蛋白 a (lipoprotein(a),lp(a)) 1.5 统计学处理 采用 SPSS 19.0 统计软件, 计量资料以均数 ± 标准差 ( xˉ ±s) 表示, 组间比较采用 t 检验或非 参数检验 ; 计数资料以率表示, 组间比较采用 χ 检验 ; 血脂与发病的相关性用 Spearman 相关分 析 ; 利用受试者工作特征曲线计算各指标曲线下 面积 (area under curve,auc) 并确定最佳截断 点 结果.1 一般资料 纳入本研究的家系成员共 30 人, 其中正常组 1 人, 高胆固醇组 10 人, 冠心病组 8 人 结果显 示冠心病组年龄明显高于正常组 (P < 0.05) 和高 胆固醇组 (P < 0.01); 各组女性均多于男性, 但 各组间性别比例差异无统计学意义 ; 高胆固醇组 与冠心病组体重指数均明显高于正常组 (P < 0.05); 冠心病组高血压患者比例明显高于正常组 组别 正常组高胆固醇组冠心病组 年龄 / 岁 39.00±17.36 4.00±14.90 58.38±9.47 ab 表 1 男 / 例 4 3 性别 FH 家系成员各组基本特征 女 / 例 8 7 6 体重指数 / (kg/m ) 0.3±3.1 3.7±3.71 a 3.65±3.0 a a: 与正常组比较,P < 0.05;b: 与高胆固醇组比较, P < 0.01 高血压 / 例 0 a 1 a 3 a 吸烟 / 例 3 1 饮酒 / 例 1 (P < 0.05), 见表 1. 各组血脂水平比较与正常组比较, 高胆固醇组和冠心病组血清 TC LDL-C Apo B 及 Apo B/Apo AI 水平均明显高于正常组 (P < 0.01), 两组 TG 水平也均明显高于正常组 (P < 0.05,P < 0.01), 冠心病组 LP(a) 水平明显高于正常组 (P < 0.05); 与高胆固醇组比较, 冠心病组 LDL-C Apo B Apo B/ Apo AI 及 LP(a) 水平明显高于高胆固醇组 (P < 0.05), 其他各项血脂指标组间差异无统计学意义, 见表.3 血脂水平与冠心病发病的相关性对高胆固醇组与冠心病组进行相关分析, LDL-C Apo B Apo B/Apo AI 及 LP(a) 均与冠心病的发病呈正相关 (r =0.533,P < 0.05;r =0.548, P < 0.01;r=0.604,P < 0.01;r=0.57,P < 0.05) 组别 正常组高胆固醇组冠心病组 TC/ (mmol/l) 4.88±1.0 7.41±1.0 a 8.79±.9 a TG/ HDL-C/ (mmol/l) (mmol/l) 0.70±0.3 1.15±0.65 b 1.6±0.71 a 表 1.40±0.3 1.39±0.19 1.43±0.4 FH 家系各组血脂水平的状况 LDL-C/ (mmol/l).49±0.76 4.50±1.10 a 5.91±1.76 ac Apo AI/ (g/l) 1.47±0.4 1.51±0.17 1.8±0.15 Apo B/ (g/l) 0.76±0.17 1.08±0.17 a 1.8±0.0 ac a: 与正常组比较,P < 0.01;b: 与正常组比较,P < 0.05;c: 与高胆固醇组比较 :P < 0.05 Apo B/ Apo AI 0.53±0.14 0.73±0.18 a 1.0±0.5 ac LP(a)/(mg/L) 08.4±6.77 0.10±65.54 75.88±50.76 bc

34 第 4 卷.4 血脂水平对冠心病发病的预测价值 对高胆固醇组和冠心病组血脂水平进行受试 者工作特征曲线分析,AUC 由大到小依次是 Apo B/Apo AI (AUC=0.850,95% CI 为 0.667~1.000) LDL- C (AUC=0.800, 95% CI 为 0.593~1.000) Apo B (AUC=0.788,95% CI 为 0.571~1.000) 和 LP(a) (AUC=0.763,95% CI 为 0.535~0.990); 对 冠心病发病的最佳预测截断点 Apo B/Apo AI 为 0.75 ( 灵敏度为 0.875, 特异度为 0.700),LDL-C 为 4.90 mmol/l ( 灵敏度为 0.750, 特异度为 0.800),Apo B 为 1.095 g/l ( 灵敏度为 0.875, 特 异度为 0.700),LP(a) 为 40.50 mg/l ( 灵敏度为 0.875, 特异度为 0.700), 见图 1 3 讨论 图 1 受试者工作特征曲线 FH 是一种常染色体显性遗传性疾病, 患者常 因角膜弓就诊于眼科或因皮肤黄色瘤就诊于皮肤 科, 随着疾病的发展, 杂合子患者一般在 40~50 岁以后可发生心血管疾病 [3] 角膜弓与冠心病的 发生有相似之处, 是富含胆固醇的脂质成分沉积 于角膜毛细血管的基质中引起的, 相关研究证实 角膜弓的发生与年龄及动脉粥样硬化之间存在正 相关 [4] 本研究结果显示冠心病组年龄明显高于 正常组和高胆固醇组, 冠心病组和高胆固醇组的 体重指数以及冠心病组高血压比例均高于正常 组, 提示年龄 体重及高血压与 FH 患者心血管 疾病发病存在相关性, 高血压是 FH 患者冠心病 的独立危险因素, 与相关文献研究结果一致 [5-6] 在本研究中, 高胆固醇组和冠心病组血清 TC LDL Apo B 及 Apo B/Apo AI 水平均明显高 于正常组, 两组 TG 水平也高于正常组, 冠心病 组 LP(a) 水平明显高于正常组, 冠心病组血清 LDL-C Apo B Apo B/Apo AI 及 LP(a) 水平明显高于高胆固醇组, 其他各项血脂指标组间差异无统计学意义 由此可见,FH 患者血清 LDL-C Apo B Apo B/Apo AI 及 LP(a) 水平与冠心病的发病呈正相关 通过受试者工作特征曲线分析血脂对 FH 患者冠心病发病的预测价值, 结果显示 Apo B/Apo AI 水平的预测价值最大, 其次为 LDL-C Apo B 和 LP(a), 最佳截断点 Apo B/Apo AI 为 0.75, LDL-C 为 4.90 mmol/l,apo B 为 1.095 g/l,lp(a) 为 40.50 mg/l 目前普遍认为 Apo B 是引起动脉粥样硬化的主要载脂蛋白,Apo B 不仅存在于 LDL-C 中, 还存在于其他脂蛋白如极低密度脂蛋白和中间密度脂蛋白中 HDL-C 中的主要载脂蛋白为 Apo AI,Apo AI 可将胆固醇从组织中逆向转运至肝脏, 在抗动脉粥样硬化中发挥着重要的作用 相对于其他血脂指标,Apo B/Apo AI 和 Apo B 水平对 FH 患者冠心病发病的预测价值更大, 即当 Apo B/Apo AI > 0.75 和 ( 或 ) Apo B > 1.095 g/l 时,FH 患者动脉粥样硬化等心血管疾病的风险增加 国外相关研究也表明对于伴有心血管代谢危险因素的血脂异常 FH 患者,Apo B 用于危险评估的作用优于 TC 和 LDL- C, 而且 Apo B 和 Apo B/Apo AI 可以预测临床预后, 被认为是评估 [7-8] FH 患者冠心病危险的理想指标 对于高脂蛋白血症患者, 即使经他汀类药物降低 LDL-C 水平达到治疗目的, 仍存在患心血管疾病的危险, 这种危险即心血管疾病残余危险, 因此有专家建议检 [9] 测 Apo B 水平以评估这种心血管疾病残余危险 Lp(a) 是心血管疾病的独立危险因素, 血清 Lp(a) 水平升高可增加他汀类药物治疗 FH 患者的残 [10] 余心血管疾病危险 国外相关研究显示 Lp(a) > 500 mg/l 的 FH 患者发生冠心病的危险更高, 因此建议对中高危心脑血管疾病及冠心病的患者进行 Lp(a) 升高筛查, 并将 Lp(a) < 500 mg/l 作为心 [11-1] 血管疾病危险评估的理想水平 本研究的结果则显示当 FH 患者 Lp(a)>40.50 mg/l 时, 其发生心血管疾病的风险显著增加 出现这一结果可能是由于 FH 患者较非 FH 患者具有更高的遗传易感性, 在中国符合 FH 的大家系少, 纳入本研究的研究对象有限, 对结果也会产生一定的影响,

第 5 期颜丽, 等 : 载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究 35 因此仍需进一步的研究证实 综上所述,FH 患者血清 TC LDL-C Apo B Apo B/Apo AI 及 LP(a) 水平与其冠心病的发病存在相关性, 同时年龄 体重和高血压也是其发病的重要危险因素, 将这些因素结合起来可以更有效地评估心血管疾病的危险性 相对其他血脂指标,Apo B/Apo AI 和 Apo B 对于 FH 患者冠心病具有更高的预测价值, 有望作为 FH 患者冠心病危险评估的理想指标, 对疾病的早期干预起到重要的作用 参考文献 [1] 颜丽, 朱江, 何津祥, 等. 家族性高胆固醇血症的临床诊断标准 [J]. 兰州大学学报 : 医学版, 015, 41(4): 0-6. [] 许海燕, 顼志敏, 陆宗良. 中国成人血脂异常防治指南 (007) 概要与解读 [J]. 中华老年心脑血管病杂志, 008, 10(3): 38-40. [3] Raal F, Panz V, Immelman A, et al. Elevated PCSK9 levels in untreated patients with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia and the response to high-dose statin therapy[j]. J Am Heart Assoc, 013, (): e00008. [4] 郭佳, 汪军, 蔺洁, 等. 家族性高胆固醇血症患者角膜弓及其与动脉硬化之间关系 [J]. 眼科新进展, 01, 3(8): 733-739. [5] Chan D C, Pang J, Hooper A J, et al. Elevated lipoprotein (a), hypertension and renal insufficiency as predictors of coronary artery disease in patients with genetically confirmed heterozygous familial hypercholesterolemia[j]. Int J Cardiol, 015, 01: 633-638. [6] Krogh H W, Mundal L, Holven K B, et al. Patients with familial hypercholesterolaemia are characterized by presence of cardiovascular disease at the time of death[j]. Eur Heart J, 016, 37(17): 1398-1405. [7] Vaverkova H, Karasek D, Novotny D, et al. Apolipoprotein B versus LDL-cholesterol: association with other risk factors for atherosclerosis[j]. Clin Biochem, 009, 4(1): 146-151. [8] Bjornstad P, Eckel R H, Pyle L, et al. Relation of combined non- high- density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B with atherosclerosis in adults with type 1 diabetes mellitus[j]. Am J Cardiol, 015, 116(7): 1057-106. [9] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-013[j]. Diabetes Care, 013, 36(Suppl. 1): 11-66. [10] Albers J J, Slee A, O Brien K D, et al. Relationship of apolipoproteinsa-1 and B, and lipoprotein(a) to cardiovascular outcomes: the AIM-HIGH trial (atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL/high triglyceride and impact on global health outcomes)[j]. J Am College Cardiol, 013, 6(17): 1575-1579. [11] Alonso R, Andres E, Mata N, et al. Lipoprotein(a) levels in familial hypercholesterolemia: an important predictor of cardiovascular disease independent of the type of LDL receptor mutation[j]. J Am Coll Cardiol, 014, 63(19): 198-1989. [1] Nordestgaard B G, Chapman M J, Ray K, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status[j]. Eur Heart J, 010, 31(3): 844-853.