第六章 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药 (Adrenergic drugs and Adrenergic antagonists)
肾上腺素
兴奋性突触后电位 (EPSP) 突触前轴突末梢的 AP Ca 2+ 内流 : 降低轴浆粘度和消除突触前膜内的负电位 突触小泡中兴奋性递质释放 递质与突触后膜受体结合 突触后膜离子通道开放 Na + ( 主 ) K + 通透性 Na + 内流 K + 外流去极化 EPSP
去甲肾上腺素的释放 重摄取和代谢 : NE 生物合成存于囊泡中 神经冲动 作用于受体产生生理效应 NE 释放入突触间隙中单胺氧化酶 (MAO) 重摄取 (>75( %) 入神经末梢代谢失活
肾上腺素 1. 乙酰胆碱类 : 乙酰胆碱 神经递质 2. 单胺类 : 去甲肾上腺素 5- 羟色胺 多巴胺 3. 氨基酸类 : γ- 氨基丁酸 甘氨酸 谷氨酸
肾上腺素的生物合成 : 酪氨酸 CH 2 CHCOOH NH 2 酪氨酸羟化酶 CH 2 CHCOOH L- 多巴 NH 2 多巴胺脱羧酶 多巴胺 CH 2 CH 2 NH 2 多巴胺 - 羟化酶 OH CHCH 2 NH 2 N- 甲基转移酶 OH CHCH 2 NHCH 3 去甲肾上腺素 肾上腺素
肾上腺素 * CHCH 2 NHCH 3 OH 肾上腺素 R(-) > S(+) 15 倍 肾上腺素可兴奋心脏心脏 收缩 收缩血管血管 松弛 松弛支气管平 滑肌 肾上腺素作用于 肾上腺素作用于肾上腺能受体肾上腺能受体, 肾上腺能神经 在调节血压 心率 心力 肠胃运动和支气管平滑肌 张力等生理功能上起着重要作用 ( 心脏 血管 肠胃 支气管 )
肾上腺素 药物 拟肾上腺素药物 ( 肾上腺素能激动剂 ) 抗肾上腺素药物 ( 肾上腺素能拮抗剂 ) 拟肾上腺素药 是指与肾上腺素能神经兴奋有相似作用的药物 抗肾上腺素药 是一类能与肾上腺素能受体结合, 但无或少内在活 性, 不产生或较少产生拟肾上腺素作用, 却能阻断肾上 腺能神经递质或拟肾上腺素药物与受体作用的药物
肾上腺素 α 受体 α 1 肾上腺能受体 α 2 β 受体 β 1 β 2
肾上腺素 α 1 受体兴奋 : 皮肤 粘膜血管, 内脏血管收缩, 外周阻 力增大, 血压上升 药物临床用于升高血压, 抗休克 α 2 受体兴奋 : 抑制心血管活动, 抑制去甲肾上腺素 乙酰 胆碱 胰岛素的释放, 减少去甲肾上腺素的更 新
肾上腺素 β 1 受体兴奋 : 心肌收缩力增强, 心率加快, 血压升高, 胃肠道平滑肌松弛 β 2 受体兴奋 : 支气管平滑肌松弛, 骨胳肌血管扩张, 药 物临床用于平喘平喘 改善微循环
第一节 拟肾上腺素药
一 拟肾上腺素药物分类 直接作用药 拟肾上腺素药物 间接作用药 混合作用药 直接作用药 : 药物与受体直接结合, 兴奋受体 间接作用药 : 药物不与受体直接结合, 而是促 进肾上腺能神经末梢释放递质 混合作用药 : 两者混合作用
二 拟肾上腺素药物 CHCH 2 NHR 2 肾上腺素 ( ( ) R 1 R 1 = OH, R 2 = CH 3 该类药物使药物使交感神经交感神经兴 奋, 其化学结构均为胺 类, 而且部分药物又具有 儿茶酚的结构, 故又称为 拟交感胺或儿茶酚胺类儿茶酚胺类药 物 去甲肾上腺素 ( ) R 1 = OH, R 2 = H 多巴胺 ( 多巴胺受体 1 ) R 1 = R 2 = H
二 拟肾上腺素药物 * CHCH 2 NHCH 3 OH 肾上腺素 R(-) > S(+) 15 倍 化学性质很不稳定, 极易自动氧化, 常加入焦亚硫 酸钠等抗氧剂 ; 兴奋 α 受体和 β 受体, 能收缩血管能, 兴奋心脏, 松弛 支气管平滑肌 ; 临床用于过敏性休克过敏性休克 支气管哮喘支气管哮喘 心搏骤停心搏骤停的急救
二 拟肾上腺素药物 肾上腺素的合成 : ClCH 2 COCl O CCH 2 Cl CH 3 NH 2 AlCl 3 O CCH 2 NHCH 3 H 2 Pd/C OH CHCH 2 NHCH 3 拆分 OH ( -) CHCH 2 NHCH 3
二 拟肾上腺素药物 H CCH 2 NH 2 OH 去甲肾上腺素 (Noradrenaline(,NE) R 构型 > S 构型 27 倍, 临床使用 R(-) ) 光学异构体 ; 兴奋 α- 受体, 很强的收缩血管收缩血管的作用, 以皮肤黏膜血 管收缩最为明显 ; 临床上静脉滴注可用于治疗各种休克, 口服用于治疗 胃黏膜出血
二 拟肾上腺素药物 CH 2 CH 2 NH. 2 HCl 盐酸多巴胺 (Dopamine( Hydrochloride) 能直接兴奋 α 和 β 受体, 但对 β 2 受体的作用较弱 ; 也作用于肾 肠系膜及冠状血管的多巴胺受体, 使 血管扩张 ; 临床上各种类型的休克, 如中毒性休克 内源性休克 出血性休克等
二 拟肾上腺素药物 盐酸多巴胺的合成 : CH 3 O CH 3 O C CH NO CH 3 O 3 2 CH CH 2 CH 2 NH 2 CHNO 2 H Cl CH 2 CH 2 NH 2 压力. HCl Zn/Hg 浓 H Cl
二 拟肾上腺素药物 OH CHCH 2 NHCH(CH 3 ) 2. HCl 盐酸异丙肾上腺素 (Isoprenaline( Hydrochloride) R 构型 > S 构型 800 倍, 目前临床使用的是外消旋体 ; 对 β 1 和 β 2 受体均有较强的兴奋作用, 对 α 受体无作 用, 可增强心肌收缩力, 加快心率, 扩张支气管 ; 临床用于支气管哮喘支气管哮喘 过敏性哮喘过敏性哮喘 心搏骤停及中毒 性休克等
二 拟肾上腺素药物 * * CHCHCH 3 OHNHCH 3 麻黄碱 H H CH 3 C NHCH 3 C OH CH 3 NH CH 3 C H C H CH 3 NH H CH 3 C H C OH H CH 3 C NHCH 3 C H (1R, 2S) (-) 麻黄碱 (1S, 2R) (+) 麻黄碱 (1R, 2R) (-) 伪麻黄碱 (1S, 2S) (+) 伪麻黄碱
二 拟肾上腺素药物 CH 3 H H NHCH 3 OH C 6 H 5 (1R,2S)(-)) 麻黄碱 ( 麻黄素 ) 存在于草麻黄草麻黄和中麻黄中麻黄等植物中的生物碱 ; 因不含儿茶酚, 较稳定, 遇光 热等均不易被破坏 ; 能兴奋 α 和 β 受体, 为混合作用 ; 临床主要用于低血压及鼻黏膜肿胀引起的鼻塞等 ; 大量或长期连续使用, 会产生失眠 心悸等反应
二 拟肾上腺素药物 CH 2 硫酸沙丁胺醇 (Salbutamol( Hemisulfate)( 舒喘灵 ) 能选择性地兴奋支气管平滑肌的 β 2 受体 ; 较强的支气管扩张作用 ; 不易代谢失活, 因而口服有效, 作用时间长 ; 临床主要用于支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿 患者的支气管痉挛等 CHCH 2 NHC(CH 3 ) 3 OH. 1/2H 2 SO 4
三 拟肾上腺素药物的构效关系 H C H C OH H + NH 金属螯合键 范德华力区 氢键 _ 阴离子区 肾上腺素与受体作用示意图
三 拟肾上腺素药物的构效关系 通式 : X R CH CH NH R' (OH) (1)) 具有苯乙胺的基本结构, 如碳链延长为三个碳原 子, 则作用强度下降 (2)) 苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用 ; 3 位羟基改变为羟甲基或氯原子等, 由于不易被代谢而口服有效 ( 沙丁胺醇 ) 苯环上无羟基时, 作用减弱, 但作用时间延长
三 拟肾上腺素药物的构效关系 通式 : X R CH CH NH R' (OH) (3)) 氨基 β 位羟基的存在对活性有显著影响, 一般 R 构型光学异构体具有较大活性 肾上腺素 :R R > S 45 倍 ( 支气管扩张作用 ) 异丙肾上腺素 :R R > S 800 倍
三 拟肾上腺素药物的构效关系 通式 : X R CH CH NH R' (OH) (4)) 侧链氨基取代基愈大, 对 β 受体的选择性愈大, 对 a 受体的亲和力就愈小 去甲肾上腺素 : a 肾上腺素 : a 和 β 异丙肾上腺素 : :β 沙丁胺醇 : β 2
三 拟肾上腺素药物的构效关系 通式 : X R CH CH NH R' (OH) (5) 侧链氨基的 α- 碳原子上引入甲基, 由于甲基的位阻 效应, 阻碍了单胺氧化酶 (MAO( MAO) ) 对氨基的氧化代谢脱 氨, 从而使药物的作用时间延长, 例如麻黄碱的作用较持 久 但如果引入比甲基更大的烷基, 则活性下降或消失
第二节 抗肾上腺素药
抗肾上腺素药物 α 型肾上腺素能受体拮抗剂 ( α 受体拮抗剂 ) β 型肾上腺素能受体拮抗剂 ( β 受体拮抗剂 )
一 α 受体拮抗剂 α 受体拮抗剂 ( 阻断剂 ) 非选择性 α 受体阻断剂 : 酚妥拉明 酚苄明 选择性 α 受体阻断剂 : 哌唑嗪 特拉唑嗪
一 α 受体拮抗剂 CH 3 OCH 2 CHNCH 2 CH 2 Cl ḢCl CH 2 盐酸酚苄明 (Phenoxybenzamine Hydrochloride) 同时阻断 α 和 α 2 受体 ; 表现为皮肤 粘膜血管舒张, 外周阻力降低, 从而 导致血压下降, 但能反射性地使心率加快 ; 临床用于改善微循环, 治疗外周血管痉挛性疾病及 血栓闭塞性脉管炎等
一 α 受体拮抗剂 O CH 3 O N N N O CH 3 O N NH 2 盐酸哌唑嗪 (Prazosin( Hydrochloride) 第一个被发现的选择性的 α 1 - 受体阻断剂, 降低外周血管阻力, 使血压下降, 且不会反射性引且 起心动过速, 副作用小 ; 临床用于用来治疗轻 中度高血压 ; 与 β- 受体阻断剂或利尿剂合用效果更好
二 β 受体拮抗剂 β- 受体 肾上腺素的心脏心奋作用 心率 心肌收缩力 心肌耗氧量 临床主要用于治疗心律失常, 缓解心绞痛, 降低血压等
二 β 受体拮抗剂 β 1 受体 : 主要分布在心脏 β 受体 β 2 受体 : 在支气管和血管平滑肌 非选择性阻断剂, 在治疗心血管疾病时, 可引起 支气管痉挛和哮喘的副作用 ; 选择性 β 1 受体拮抗剂在心血管疾病治疗上有其优 越性
二 β 受体拮抗剂 绝大多数 β 受体阻断剂都具有 β 受体激动剂 异丙肾上腺素分子的基本骨架 其基本结构可分为苯乙醇胺类和芳氧丙醇胺类 : Ar (OCH 2 )nchch 2 NHR OH n = 0, 苯乙醇胺类 n = 1, 芳氧丙醇胺类
二 β 受体拮抗剂 CH 3 SO 2 NH OH CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 索他洛尔 (Sotalol,( 甲磺胺心安 ) 具有苯乙醇胺类结构 ; 可看成异丙肾上腺素苯环的 4 位被甲磺酰氨基取代的 类似物 ; 对 β 受体拮抗作用并不强 ; 口服吸收快, 生物利用度高
二 β 受体拮抗剂 OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH. HCl 普萘洛尔 ( Propranolol, 心得安 ) 对 β 1 及 β 2 受体的几乎没有选择性 ; 其左旋体的 β 受体阻断作用很强, 右旋体则很弱, 临床应用为外消旋体 ; 临床上常用于治疗多种原因引起的心律失常, 也可 用于心绞痛 高血压等
二 β 受体拮抗剂 普萘洛尔的合成 : OK O O OCH 2 CH CH 2 ClCH 2 CH CH 2 (CH 3 ) 2 CHNH 2 HCl OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH. HCl
二 β 受体拮抗剂 O NH 2 CCH 2 OCH 2 CHCH 2 NH CH(CH 3 ) 2 OH 阿替洛尔 (Atenolol( Atenolol, 又名氨酰心安 ) 第一个选择性 β 1 受体阻滞剂 ; 副作用小, 较少发生支气管痉挛 ; 临床上用于高血压 心绞痛及心律失常的治疗
二 β 受体拮抗剂 O N OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 N S N CH 3 噻吗洛尔 (Timolol,( 噻吗心安 ) 已知作用最强的 β 受体阻断剂, 其作用强度是普萘 洛尔的 8 倍 ; 临床用于治疗高血压病 心绞痛及青光眼 ; 对原发性开角型青光眼有良好效果
二 β 受体拮抗剂 CH 3 CCH 2 CH 2 OCH 2 OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 CH 3 比索洛尔 (Bisoprolol)( 特异性最高的 β 1 受体阻断剂之一 ; 强效 长效的 β 1 受体阻断剂, 其作用为普萘洛尔 的 4 倍
二 β 受体拮抗剂 O CH 3 OCCH 2 CH 2 OH OCH 2 CHCH 2 NHCH CH 3 CH 3 艾司洛尔 (Esmolol( Esmolol) 利用软药设计原理, 在化合物分子中引入易代谢的 基团 ; 超短效的 β 受体阻断剂, 半衰期仅 8 min,, 作用迅速 而短暂 ; 临床用于室上性心律失常的紧急治疗
软药 (soft( drug): 是指本身具有治疗作用的化学实体, 在体内作用后, 经预料的和可控制的代谢作用, 转变成无活性和无毒性 的化合物 软药与前药的不同 : 前药是无活性的化合物被代谢活化, 软药则是活性药 物被代谢失活, 两者在设计原理上是相反的过程 设计软药的目的 : 在药物起效后, 马上经简单的代谢转变为无活性和无 毒的物质, 因而减少了药物的毒副作用, 提高了治疗指 数和安全性
2 拟肾上腺素药 本章主要内容 1 肾上腺能受体的分类 分布和作用 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺 异丙肾上腺素 麻黄碱 沙丁胺醇 3 拟肾上腺素药物的构效关系 4 肾上腺素 多巴胺的合成
2 α 受体拮抗剂 酚苄明 哌唑嗪 3 β 受体拮抗剂 本章主要内容 1 抗肾上腺素药物的分类 索他洛尔 普萘洛尔 阿替洛尔 噻吗洛尔 比索洛尔 艾司洛尔 4 普萘洛尔的合成 软药设计原理