第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'& & 临床研究 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 焦 婉 肖菊香 锁爱莉 赵晓艾 朱 娇 西安交通大学医学部 陕西西安 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科 陕西西安 摘要 目的 观察贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效 安全性及远期生存期 方法 回顾性分析 # 年 月 年 月应用贝伐珠单抗联合以奥沙利铂 伊立替康 氟尿嘧啶及其衍生物为基础的化疗方案 治疗 $ 例晚期结直肠癌的临床疗效 生存分析以及贝伐珠单抗的不良反应 结果 完全缓解 %&' 例 部分缓解 & 例 疾病稳定 $ 例 疾病进展 例 有效率 & 为 疾病控制率 %& 为 $ 一线治疗 例 & 为 '%& 为 $ 二线治疗 例 & 为 $%& 为 ' 贝伐珠单抗联合一线 二线化疗患者的 & 差异无统计学意义 $ 但 %& 差异有统计学意义 ( 贝伐珠单抗联合不同化疗方案及分别治疗结 直肠癌患者的 & 和 %& 差异均无统计学意义 $ 贝伐珠单抗联合一线化疗的无进展生存时间 ) 明显优于联合二线化疗 但总生存期 * 差异无统计学意义 (# 贝伐珠单抗联合 )*+),&,)*+)*--+*- 及 -+,&, 方案的中位 ) 及 * 差异有统计学意义 且以贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的化疗方案疗效更佳 贝伐珠单抗的不良反应主要有高血压 例 皮疹 例 蛋白尿 例 出血 例 绝大多数是可控制的 结论 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌患者的疗效是肯定的 贝伐珠单抗一线治疗的 %& 及 ) 均优于二线 且以贝伐珠单抗联合伊立替康为基础的化疗方案疗效更佳 关键词 贝伐珠单抗 )*+)*-)*+),&,-+*--+,&, 转移性结直肠癌 化疗中图分类号 &$ 文献标志码. $!""#$%"& '"##"# /,.* 01 -,.*/!1 *. 2.* -131 2/13-41 /133 5"672"1""%""6-41 "168"39 * 33")67.91"237139-41 /133 5"67-41 %1 ##" #( )## ")#####*+*&," (# ## " ( " " # #" #( $ *+*("-." /(: # 0#& 1$ ( *+*' (#"#( (#"((+$""$0""("0 #+& ""#0*+&$&-)"#") "#( #" #""# " + &$& /0*+(#")#( #"# (#"#")#( #"#( && " -$ ( #" ) #( #" ##"#")#( #" # & #"# 1$ (&#& " #( ##"-1-1-1-+1+ 收稿日期 $)')# 修回日期 $)) 通讯作者 肖菊香 &)##&# 优先出版 ( &2#"&&+&$#&$&&$))#!"!
期 焦 婉 肖菊香 锁爱莉 等 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 ""# " -$" 1$ &&""# #"" ( #&2( #& ( #&" " #& ##"" "& 3# #"#( #""( #####& )(#")-$"0*+"#( " ##"#(##& ()* + # -1-1-1-+1+######( 结直肠癌发病率位于人类最常见恶性肿瘤的第 四位 且在癌症死亡率中占据第二位 随着社会发展和人们饮食结构的改变 中国近 年来结直肠 癌的发病率日益上升 尽管其间氟尿嘧啶及其衍生物 奥沙利铂 伊立替康仍是治疗晚期结直肠癌的基 ' 本化疗药物 且取得了较大进步 但是其长期生存仍有待进一步提高 目前 贝伐珠单抗联合化疗已被 确立为转移性结直肠癌的一线标准治疗方案 然而贝伐珠单抗联合化疗的最佳方案仍需在临床中不断摸索 本文对 # 年 月至 年 月在西安交通大学第一附属医院收治的 $ 例应用贝伐珠单抗联合化疗的晚期结直肠癌患者的临床资料进行回顾性分析 现将治疗效果和不良反应总结如下, 资料与方法,, 一般资料 收集具有较完整临床资料的 $ 例经病理组织学证实的转移性结直肠癌患者 其中男性 ' 例 女性 例 年龄 # 岁 中位年龄为 $ 岁 直肠癌 例 # 结肠癌 例 仅有 个器官转移者 ' 例 其中肝转移 例 肺转移 # 例 盆腔转移 例 肾上腺转移 例 阴道转移 例 个及以上器官转移者 例 高分化腺癌 例 $ 中分化腺癌 例 $ 低分化腺癌 例 入组标准 $ 例患者均至少具有 个影像学可测量病灶 血常规 肝肾功 凝血指标无明显异常 %*; 评分 分 无化疗禁忌症及使用贝伐珠单抗禁忌症,- 治疗方案 $ 例患者均接受了贝伐珠单抗的治疗 例使用贝伐珠单抗的剂量为 $8 每 周用药 次 其中有 例联合 )*+),&, 方案 伊立替康 亚叶酸钙 氟尿嘧啶 化疗 例联合 )*+)*- 方案 奥沙利铂 亚叶酸钙 氟尿嘧啶 化疗 ' 例患者使用贝伐珠单抗的剂量为 $8 每 周用药 次 其中 例联合 -+*- 方案 奥沙利铂 希罗达 化疗 例联合 -+,&, 方案 伊立替康 希罗达 化疗 一线治疗者 首次化疗联合贝伐珠单抗治疗 例 $ 二线治疗者 曾接受过一线化疗失败后而选择的其他化疗方案联合贝伐 珠单抗治疗 例 $,. 疗效评价 按实体瘤疗效评价标准 &%, 版分为 完全缓解 38""6"737"%& 部分缓解 1616"737"& 疾病稳定 71"7 "17" 和疾病进展 636"775"7"17" 有效率 &(%&& 疾病控制率 %&(%&& 不良反应评判标准按美国癌症研究所常见毒性评判标准 %,%% 版进行评价,/ 随访 末次随访时间截至 $ 年 月 日 无进展生存时间 ) 为自治疗开始至疾病进展的时间 总生存期 * 为自开始治疗至死亡或最后随访时间 随访时间为 $$ 月 中位随访时间为 月 随访率 # 并观察贝伐珠单抗的主要不良反应如高血压 皮疹等,0 统计学处理 采用 版统计软件进行统计学处理 计数资料用卡方检验 确切概率法 生存分析用 11""6 法 并用 +361 法检验 以 $ 为差异有统计学意义 - 结 果 -, 近期疗效 截至随访结束时间 全组 %&' 例 & 例 $ 例 例 & 为 %& 为 $ 贝伐珠单抗联合一线 二线治疗患者 & 差异无统计学意义 但 %& 差异有统计学意义 ( 表 贝伐珠单抗联合化疗治疗直肠癌 结肠癌患者的 & 和 %& 差异无统计学意义 表 贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗的患者 & 和 %& 差异无统计学意义 表 贝伐珠单抗联合化疗一线治疗结 直肠癌患者其 %& 优于二线治疗者 ( -- 远期疗效 截至随访结束时间 全组患者 ) 的范围为 ' 月 * 的范围为 $$ 月 中位 ) 及中位 * 分别为 月及 #' 月 一线治疗与二线治疗的中位 ) 分别为 $ 月及 # 月 差异具有统计学意义 贝伐珠单抗联合化疗一线治疗的 ) 明显优于二线 一线治疗与二线治疗的中位 * 分别为 $ 月及 月 差异无统计学意义 (# 图!"!
西安交通大学学报 医学版 第 卷 表, 贝伐珠单抗联合一线 二线治疗的近期疗效 1%381673 39736"68"9139"51<!8138""83"611796717"3"6"18" 贝伐珠单抗联合化疗方案 总例数 %& & & %& 联合一线化疗 # ' $ 联合二线化疗 ' $ ' 合计 $ ' $ $ 与一线化疗组比较 $ ($$( 表 - 贝伐珠单抗联合化疗治疗不同部位肠癌的近期疗效 1%381673 39736"68"9139"51<!8138""83"6193633 1"616"11"6 病变部位 总例数 %& & & %& 直肠癌 '$ 结肠癌 ' $ # $ 合计 $ ' $ $ 表. 贝伐珠单抗联合不同化疗方案的近期疗效 1%381673 39736"68"9139"51<!8138"9"6""83"616"8"7 贝伐珠单抗联合化疗方案 总例数 %& & & %& 联合 )*+),&, $ '# '$ 联合 )*+)*- 联合 -+*- ' $ $ 联合 -+,&, ' $ '$'$ 合计 $ ' $ $ 图, 贝伐珠单抗联合一线 二线化疗 1 与 的比较 )%381673 39).1* =39"51<!81 38""83"611796717"3"6"1 8" 贝伐珠单抗联合 )*+),&,)*+)*--+*- 及 -+,&, 方案的中位 ) 分别为 ## $ 月 差异有统计学意义 贝伐珠单抗联合 )*+),&,)*+)*--+*- 及 -+,&, 方案的中位 * 分别为 #'### 月 差异有统计学意义 图 贝伐珠单抗联合 - +,&, 方案治疗的 ) 及 * 均优于其余方案 -. 不同临床特征对生存的影响 对患者的不同临床特征进行单因素分析 结果显示 ) 及 * 与性别 年龄 原发部位之间差异无统计学意义 $ 而与 %*; 分化程度和转移数目之间差异具有统计学意义 表 ' -/ 不良反应 本组与贝伐珠单抗相关的不良反应 高血压 例 皮疹 例 蛋白尿 例 出血 例 其中 例皮疹均为 度 停药 周后自行消失 高血压 例 其中 人既往有高血压病史 经药物治疗后血压控制良好 例既往有高血压病史的患者因长期使用贝伐珠单抗 # 月 出现脑出血而停用 其余 例经口服降压药后血压控制平稳 例蛋白尿停药后消失 出血表现为鼻衄及痔疮 各 例 均为轻度 经药物治疗后症状消失!"!
期 焦 婉 肖菊香 锁爱莉 等 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察. 讨 论 自从在恶性肿瘤患者体内发现局部血管密度增加往往先于快速进展的转移肿瘤 靶向治疗肿瘤血管的概念就已成为关注焦点 血管内皮生长因子 517!16"3"1639136>;) 是重要的促成血管生成因子之一 所以对抗 >;) 成为控制肿瘤发展的重要靶点之一 贝伐珠单抗是人源化单克隆,; 抗体 能够抑制肿瘤新生血管生成并影响内皮细胞增殖 以 >;)>;)& 为代表的靶向治疗联合化疗不仅提高了晚期结直肠癌患者的近期疗效 而且成为延长生存的重要选择 多项国际临床试验均已表明 贝伐珠单抗联合化疗无论是一线还是二线均可提高晚期结直肠癌患者 的疗效 延长生存期 2&0, 等报道的一项 期临床试验结果显示 贝伐珠单抗一线联合化疗治疗组的 ) 及 * 分别为 #$ 月和 # 月 而安慰剂联合化疗组则分别为 月和 $ 月 贝伐珠单抗一线组的疗效明显优于安慰剂组 贝伐珠单抗二线 # 治疗中 %**=&; 等报道的一项 期临床试验结果显示 )*+)*-' 组和 )*+)*-' 贝伐珠 图 - 贝伐珠单抗联合不同化疗方案 1 与 的比较 )%381673 39).1* =39"51<!81 38"9"6""83"616"8"7 表 / 不同临床特征对晚期结直肠癌患者生存的影响 1',817399"6"19"1!6"73 7!65511 "7151"336"11"6 临床特征 性别 例数 中位 ) 月 中位 * 月 男 ' ''# #' 女 $ ## 年龄 岁 #' ' #$ ' 岁 '$ #' %*; 分 $ #' 分 $ #$ 原发部位 # 直肠 #' 结肠 ## 分化程度 高 $ $ 中 #' 低 # 转移数目 ' #' 单抗组比较 前者 ) 及 * 分别为 ' 月和 # 月 后者 ) 及 * 分别为 月和 月 联合贝伐珠单抗组的疗效明显优于单用化疗组 据此 美国 ). 分别于 ' 年和 年将贝伐珠单抗,)+ 和贝伐珠单抗 )*+)*- 治疗批准用于晚期结直肠 # 癌患者的一线和二线治疗 另有 ),& 和 #' 等多项临床研究从不同角度显示贝伐珠单抗联合化疗等靶向治疗提高了晚期结直肠癌患者的长期生 存 另外 近期有多篇文献报道显示 贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的方案疗效优于以奥沙利 #$ 铂为基础的方案 其中 例肝 肺多发转移的直肠癌患者 经使用 -+,&, 贝伐珠单抗治疗达 & 后 分别行肝 肺转移灶切除术 达无疾病生存状 态 # 月 本研究 $ 例晚期结直肠癌患者经贝伐珠单抗联合化疗后 近期疗效 %&' 例 & 例 $ 例 例 & 为 %& 为 $ 贝伐珠单抗一线 二线联合化疗治疗晚期结直肠癌患者 && 差异无统计学意义 但 %& 差异有统计学意义 贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗的患者 & 和 %& 差异无统计学意义 远期疗效观察显示 贝伐珠单抗联合一线化疗的 ) 明显优于二线联合化疗 但 * 差异无统计学意义 贝伐珠单抗联合 )*+),&,)*+ )*--+*- 及 -+,&, 方案的中位 ) 及 * 差!"!
西安交通大学学报 医学版 第 卷 异均有统计学意义 且以贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的化疗方案疗效更佳 与以上文献报道结果一致 更为重要的是 搜索同期单纯化疗治疗晚期结直肠癌患者的相关文献报道 其结果显示 中位 ) 及 # * 分别为 ' 月和 $$ 月 而本研究的中位 ) 及中位 * 分别为 月及 #' 月 二者相比 贝伐珠单抗联合化疗具有明显优势 本研究贝伐珠单抗的主要不良反应包括 高血压 ' 例 #' 皮疹 例 蛋白尿 例 出血 例 值得注意的是 例患者在长期使用贝伐珠单抗 月 的情况下因脑出血而死亡 晚期结直肠癌患者使用贝伐珠单抗是安全的 其相关不良反应均可控制 如果既往有高血压病史的患者在使用贝伐珠单抗时 一定要严密监测血压 根据患者血压控制情况决定是否继续应用 综上所述 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌患者的疗效是肯定的 不良反应是可耐受的 贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的化疗方案在一线治疗时效果更为突出 值得关注 参考文献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陈栋晖 宋卫峰 王理伟 & 伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效观察 & 中国癌症杂志 ##$')$''& # 金学军 王慧 李卫军 & 晚期结直肠癌 -9 方案 例化疗观察 & 中国医药指南 ')''& /56/.'43&*#" 9(# (#(#"#"#### &**#'')'$& 编辑 国 荣!"!