162 国际肿瘤学杂志 2018 年 3 月第 45 卷第 3 期 CD8 + andcd4 + /CD8 + weredetected,andtheclinicaleficacyandadversereactionsofthepatientsofthetwo groupswereobserved.

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1 161 论著 丁蔻理中汤对中晚期胃癌化疗患者细胞免疫因子及不良反应的影响 杨爱武林志敏张江灵梁仁佩郑维斌 摘要 目的探讨丁蔻理中汤对中晚期胃癌化疗患者细胞免疫因子及不良反应的影响 方法选取 2014 年 10 月 2016 年 12 月我院收治的中晚期胃癌患者 138 例, 采用随机数字表法将其随机分为对照组 (n=69) 和观察组 (n=69) 对照组给予 FOLFOX4 化疗方案 ( 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 ) 进行治疗, 观察组在对照组的基础上给予丁蔻理中汤治疗 均于后抽取患者外周静脉血, 检测并对比细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 +, 并观察两组患者临床疗效及不良反应发生情况 结果观察组完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 稳定 (SD) 进展 (PD) 分别有 例, 对照组 CR PR SD PD 分别有 例, 两组患者临床疗效比较差异有统计学意义 (Z= 4.381,P=0.036); 且与对照组相比, 观察组临床获益率 (CBR) 明显提高 (59.42% 42.03%), 差异有统计学意义 (χ 2 =4.175,P=0.041) 观察组患者后细胞免疫因子 CD3 + [(52.67±6.21)% (53.45±6.54)%] CD4 + [(23.56±3.85)% (24.09±2.91)%] CD8 + [(28.16±3.49)% (27.87± 3.26)%] CD4 + /CD8 + (1.13± ±0.31) 差异均无统计学意义 (t=0.718,p=0.474;t= 0.912,P=0.363;t=0.504,P=0.615;t=1.212,P=0.227), 但对照组患者细胞免疫因子 CD3 + [(50.36±3.74)% (53.13±6.12)%] CD4 + [(21.26±2.37)% (23.44±3.96)%] CD4 + /CD8 + (0.96± ±0.25) 较均明显降低,CD8 + [(31.64±4.05)% (27.98±3.52)%] 较明显提高, 差异均具有统计学意义 (t=3.208,p<0.001;t=3.924,p<0.001;t=4.289,p<0.001;t= 5.666,P<0.001) 与对照组相比, 观察组患者 CD3 + [(53.45±6.54)% (50.36±3.74)%] CD4 + [(24.09±2.91)% (21.26±2.37)%] CD4 + /CD8 + (1.19± ±0.26) 均明显提高, 且 CD8 + [(27.87±3.26)% (31.64±4.05)%] 明显降低, 差异均具有统计学意义 (t=3.407,p=0.001; t=6.264,p<0.001;t=4.722,p<0.001;t=6.023,p<0.001) 与对照组相比, 观察组总不良反应发生率明显降低 (36.23% 55.07%), 差异有统计学意义 (χ 2 =4.936,P=0.026) 结论丁蔻理中汤可显著提高中晚期胃癌化疗患者的临床疗效, 减轻化疗导致的免疫功能损害, 且能减少不良反应的发生 关键词 胃肿瘤 ; 药物疗法 ; 细胞因子类 ; 丁蔻理中汤 EfectsofDingkoulizhongdecoction on celularimmunefactorsand adversereactionsin patients withadvancedgastriccancertreatedwithchemotherapy YangAiwu,LinZhimin,ZhangJiangling, LiangRenpei,ZhengWeibin.DepartmentofOncologyMedicine,180thHospitalofPeople sliberationarmyof FujianProvince,Quanzhou362000,China Corespondingauthor:YangAiwu, yawjnu@163.com Abstract Objective ToinvestigatetheefectsofDingkoulizhongdecoctiononcelularimmunefac torsandadversereactionsinpatientswithadvancedgastriccancertreatedwithchemotherapy.methods One hundredandthirty eightpatientswithadvancedgastriccancerwereenroledinourhospitalfromoctober2014 todecember2016,andwererandomlydividedintocontrolgroup(n=69)andobservationgroup(n=69)by usingtherandomnumbertable.thepatientsofthecontrolgroupweretreatedwithfolfox4chemotherapy (oxaliplatin+calciumfolinate+fluorouracil),whilethepatientsoftheobservationgroupweregivenbythe treatmentofdingkoulizhongdecoctiononthebasisofthecontrolgroup.theperipheralbloodsamplesofthe patientswerecolectedbeforeandafterthetreatment.thelevelsofcelularimmunefactorscd3 +,CD4 +, DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 福建省泉州市解放军第 180 医院肿瘤内科 通信作者 : 杨爱武, yawjnu@163.com

2 162 国际肿瘤学杂志 2018 年 3 月第 45 卷第 3 期 CD8 + andcd4 + /CD8 + weredetected,andtheclinicaleficacyandadversereactionsofthepatientsofthetwo groupswereobserved.results Afterthetreatment,thenumberofcompleteremision(CR),partial remision(pr),stabledisease(sd)andprogresivedisease(pd)intheobservationgroupwere16,25,16 and12casesrespectively,whilethecontrolgroupwere9,20,19and21casesrespectively,andtherewasa statisticalysignificantdiferenceinthedistributionofclinicaleficacybetweenthetwogroups(z=4.381,p= 0.036).Comparedwiththecontrolgroup,theclinicalbenefitrate(CBR)oftheobservationgroupwassignifi cantlyimproved(59.42% vs.42.03%),withastatisticalysignificantdiference(χ 2 =4.175,P=0.041). ThecelularimmunefactorsCD3 + [(52.67±6.21)% vs.(53.45±6.54)%],cd4 + [(23.56± 3.85)% vs.(24.09±2.91)%],cd8 + [(28.16±3.49)% vs.(27.87±3.26)%]andcd4 + /CD8 + (1.13±0.27vs.1.19±0.31)ofthepatientsoftheobservationgroupshowednostatisticalysignificantdifer ence(t=0.718,p=0.474;t=0.912,p=0.363;t=0.504,p=0.615;t=1.212,p=0.227)beforeand afterthetreatment,butthecelularimmunefactorcd3 + [(50.36±3.74)% vs.(53.13±6.12)%],cd4 + [(21.26±2.37)% vs.(23.44±3.96)%]andcd4 + /CD8 + (0.96±0.26vs.1.15±0.25)ofthepatients ofthecontrolgroupafterthetreatmentweresignificantlylowerthanthosebeforethetreatment,andcd8 + [(31.64±4.05)% vs.(27.98±3.52)%]afterthetreatmentwassignificantlyhigherthanthatbeforethe treatment,alwithstatisticalysignificantdiferences(t=3.208,p<0.001;t=3.924,p<0.001;t=4.289 P<0.001,t=5.666,P<0.001).Comparedwiththecontrolgroup,thelevelofCD3 + [(53.45±6.54)% vs. (50.36±3.74)%],CD4 + [(24.09±2.91)% vs.(21.26±2.37)%]andcd4 + /CD8 + (1.19±0.31vs. 0.96±0.26)ofthepatientsoftheobservationgroupafterthetreatmentweresignificantlyimproved,andCD8 + [(27.87±3.26)% vs.(31.64±4.05)%]wassignificantlydecreased,alwithstatisticalysignificant diferences(t=3.407,p=0.001;t=6.264,p<0.001;t=4.722,p<0.001;t=6.023,p<0.001). Comparedwiththecontrolgroup,thetotaladversereactionrateoftheobservationgroupwassignificantly decreased(36.23% vs.55.07%),withastatisticalysignificantdiference(χ 2 =4.936,P=0.026). Conclusion Dingkoulizhongdecoctioncansignificantlyimprovetheclinicaleficacyinpatientswithadvanced gastriccancertreatedwithchemotherapy,aleviatetheimmunefunctiondamagecausedbychemotherapy,and itcanreducetheoccurenceofadversereactions. Keywords Stomachneoplasms;Drugtherapy;Cytokines;Dingkoulizhongdecoction 胃癌是发生于胃黏膜上皮的一种恶性肿瘤, 具有较高的发病率和死亡率 [1] 胃癌早期症状不明显, 大多数患者就诊时已处于中晚期, 丧失了手术治疗的机会, 化疗则成为主要的治疗手段 FOLFOX4 方案 ( 奥沙利铂 亚叶酸钙 氟尿嘧啶 ) 是治疗胃肠道肿瘤的基础化疗方案之一, 其中奥沙利铂与亚叶酸钙均可增强氟尿嘧啶的作用, 该方案对改善患者临床症状 减缓肿瘤的发展速度 延长生存期具有一定的疗效, 但其效果有限, 且不良反应较大, 常导致机体免疫力降低 血小板下降 恶心 呕吐或肝肾功损害等不良反应发生 [2] 随着中医学理论研究的不断深入, 中医药在胃癌的临床治疗上取得较大进展 [3] 临床实践发现, 化疗常导致患者出现呕吐 呃逆 纳差等症状, 而丁蔻理中汤具有补益脾胃 降逆止呕的作用 因此, 为提高中晚期胃癌的化疗效果, 减轻不良反应, 本研究将 138 例中晚期胃癌患者采用随机数字表法随机分为对照组和观察组进行随机对照临床试验, 探讨丁蔻理中汤对中晚期胃癌化疗患者细胞免疫因子及不良反应的影响, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2014 年 10 月 2016 年 12 月我院收治的中晚期胃癌患者 138 例, 采用随机数字表法将其分为对照组 (n=69) 和观察组 (n=69) 其中, 对照组男 46 例, 女 23 例, 年龄 41~79 岁, 平均 (61.3±5.6) 岁, 低分化腺癌 45 例 黏液腺癌 18 例, 印戒细胞癌 6 例, 胃癌发生部位 : 胃窦 27 例 贲门 19 例 胃体 23 例, 临床分期 :Ⅱ 期 21 例 Ⅲ 期 32 例 Ⅳ 期 16 例 ; 观察组男 48 例 女 21 例, 年龄 42~78 岁, 平均 (61.9±5.8) 岁, 低分化腺癌 47 例 黏液腺癌 17 例, 印戒细胞癌 5 例, 胃癌发生部位 : 胃窦 28 例 贲门 17 例 胃体 24 例, 临床分期 :Ⅱ 期 20 例 Ⅲ 期 34 例 Ⅳ 期 15 例 两组患者一般临床资料差异无统计学意义 ( 均 P>0.05) 本研究获得医院伦理委员会批准 纳入标准 : 均符合胃癌诊断标准 [4], 经病理学检查证实, 肝肾功能正常,Karnofsky 功能状态 (KPS) 评分 60 分, 对化疗均耐受, 患者或家属均签署知情同意书 排除标准 : 化疗禁忌证者, 伴胸腹腔大量积液者, 伴急性感染者, 伴有脑血管病变者, 伴有原发性免疫疾病

3 163 者, 伴造血功能异常 溃疡性结肠炎 克罗恩病者 1.2 治疗方法对照组给予 FOLFOX4 化疗方案治疗, 第 1 天, 静脉滴注奥沙利铂 ( 杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司,50mg/ 瓶, 批准文号 :H )2h, 剂量为 85mg/m 2 ; 第 1 天, 静脉滴注亚叶酸钙 ( 重庆药友制药有限责任公司,10ml 0.1g, 批准文号 :H ) 2h, 剂量为 200mg/m 2 ; 第 1~2 天, 静脉推注氟尿嘧啶 ( 山西亚宝药业集团股份有限公司,10ml 0.25g, 批准文号 :H ), 剂量为 400mg/m 2 ; 第 1~ 2 天, 氟尿嘧啶 600mg/m 2 持续静脉滴注 22h 14d 为一个周期, 化疗 12 个周期 观察组在对照组基础上给予丁蔻理中汤治疗, 药物组成 : 白术 人参各 12g, 炙甘草 6g, 白豆蔻 丁香 干姜各 9g, 随症加减 以上诸药加水煎至 400ml, 将其分成 2 份, 每份 200ml, 早晚空腹分服, 每日 1 剂 1.3 观察指标 观察两组患者临床疗效 : 根据世界卫生组织制定的实体瘤疗效评价标准 [5], 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 病情稳定 (SD) 疾病进展 (PD) 临床获益率 (CBR)=(CR+PR)/ 总例数 100% 观察两组患者后细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 变化情况 : 后采集静脉血, 应用淋巴细胞分离液密度梯度离心法对外周血中有核细胞进行分离, 将有核细胞染色标记 30min, 之后溶血 10min, 离心 10min(3000r/min, 离心半径 10cm), 弃上清, 磷酸盐缓冲液 (PBS) 冲洗 2 次, 最后上机 ( 流式细胞仪 ) 检测, 样本检测采用 Celquest 软件 观察两组患者不良反应发生情况 : 皮疹 高热 骨髓抑制 腹泻 肝损伤 肾损伤 白细胞减少等 不良反应发生率 = 发生不良反应例数 / 总例数 100% 1.4 统计学方法采用 SPSS18.0 统计软件对数据进行统计学处理, 计量资料符合正态分布, 采用 x±s 表示, 采用 t 检 验 ; 计数资料采用率表示, 使用 χ 2 检验 ; 等级资料比 较采用秩和检验 ; 检验水准 α= 结果 2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者临床疗效等级分布比较差异有统计学 意义 (Z=4.381,P=0.036), 且观察组 CBR 明显高 于对照组 (χ 2 =4.175,P=0.041), 见表 两组患者后细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 比较 观察组细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 与相比差异均无统计学意 义 (P>0.05), 但观察组 CD3 + CD4 + CD4 + / CD8 + 均明显高于对照组 (P<0.05),CD8 + 明显低于 对照组 (P<0.05); 对照组细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + 均明显低于 (P< 0.05),CD8 + 明显高于 (P<0.05), 见表 2 表 两组患者不良反应情况比较 与对照组相比, 观察组总不良反应发生率明显降 低 (36.23% 55.07%), 差异有统计学意义 (χ 2 = 4.936,P=0.026), 见表 4 表 例中晚期胃癌患者不同方案临床疗效对比 [ 例 (%)] 组别 例数 CR PR SD PD CBR 观察组 69 16(23.19) 25(36.23) 16(13.19) 12(17.39) 41(59.42) 对照组 69 9(13.04) 20(28.99) 19(27.54) 21(30.43) 29(42.03) Z/χ 2 值 ;CR 为完全缓解 ;PR 为部分缓解 ;SD 为病情稳 定 ;PD 为疾病进展 ;CBR 为临床获益率 表 例中晚期胃癌患者后细胞免疫因子 CD3 + CD4 + 对比 (%,x±s) 组别 例数 CD3 + CD4 + 观察组 ± ± ± ± 对照组 ± ± < ± ± < <

4 164 国际肿瘤学杂志 2018 年 3 月第 45 卷第 3 期 表 例中晚期胃癌患者后细胞免疫因子 CD8 + CD4 + /CD8 + 对比 (x±s) 组别 例数 CD8 + (%) CD4 + /CD8 + 观察组 ± ± ± ± 对照组 ± ± < ± ± < < < 表 例中晚期胃癌患者不同方案不良反应情况 [ 例 (%)] 组别 例数 皮疹 腹泻 骨髓抑制 白细胞减少 肝损伤 总不良反应 观察组 69 5(7.25) 7(10.14) 6(8.70) 4(5.80) 3(4.35) 25(36.23) 对照组 69 9(13.04) 10(14.49) 8(11.59) 7(10.14) 4(5.80) 38(55.07) χ 2 值 讨论 地域环境 饮食生活习惯 幽门螺杆菌感染 胃息 肉 慢性萎缩性胃炎 遗传和基因改变等均可导致胃 癌的发生 [6] 此外, 有研究表明肿瘤发生发展及治 疗均与免疫缺陷和免疫抑制密切相关 [7] 在机体自 身抗肿瘤中, 细胞免疫发挥着重要作用 T 淋巴细胞 亚群主要包括 CD3 + CD4 + CD8 + 等, 能够调控机体 免疫应答 维持免疫稳定 [8] 其中,CD3 + 与 T 细胞 抗原受体 (TCR) 结合形成 TCR CD3 复合体, 能够转 导 T 细胞活化信号 ;CD4 + 为免疫应答中重要的反应 细胞, 参与 TCR 识别抗原信号转导, 且能指挥机体对 抗微生物 ;CD8 + 表达于细胞毒性 T 细胞上, 可对靶细 胞产生细胞毒作用, 同时能够调节性抑制 CD4 [9] ; CD4 + /CD8 + 可反应机体细胞的免疫功能状态, 其比 值的降低常与免疫功能损害的程度有关, 常作为临床治疗效果的一项重要指标 ;CD4 + 可诱导和增强细胞免疫应答, 而 CD8 + 可分泌抑制因子, 两种 T 淋巴细胞通过相互拮抗作用而调节免疫应答, 以保持免疫功能的平衡 因此, 提高 CD3 + 水平, 并提升 CD4 + / CD8 + 比值, 对改善化疗患者的预后至关重要 化疗是治疗中晚期胃癌常用的方法,FOLFOX4 方案是近年来治疗胃肠道肿瘤的一种基础化疗方案, 对改善胃癌患者临床症状 抑制肿瘤生长有一定的作用, 且可延长患者的生存期 [10] 但该化疗方案同时可引发一系列不良反应, 严重损害患者的身心健康, 甚至可使部分患者中断化疗, 不利于预后, 且在抑制肿瘤细胞的生长增殖过程中对机体免疫功能有一定的抑制作用, 使机体自身对癌细胞的杀伤力大大降 低 因此, 在化疗过程中需使用一些辅助药物, 以增强疗效, 减轻不良反应, 提高患者生命质量 随着对中医理论的深入研究, 中药在胃癌的治疗中受到广泛重视和应用, 并取得一定的疗效 在我国传统医学中, 胃癌属于 噎膈 积聚 反胃 胃脘痛 等范畴 [11] 饮食不节 情志不遂 忧思恼怒等可使肝失疏泄 胃失和降, 导致脾胃功能失常而发生癌变, 或久病损伤脾胃, 导致运化失职 气痰瘀毒积聚于胃而发病 [12] 中医治疗以健脾益气 燥湿化痰 疏肝解郁等为主 丁蔻理中汤由人参 白术 干姜 炙甘草 丁香 白豆蔻组成, 具有温中散寒 化湿和中 补益脾胃 降逆止呕的功效 ; 其中, 人参健脾益气养胃, 白术燥湿化痰 健脾, 干姜温中散寒止呕, 炙甘草益气和中 调节诸药, 丁香降逆止呕, 白豆蔻温中化湿 [13] 现代药理研究证实, 人参具有抗肿瘤 提高机体免疫力 增强肝脏解毒能力等作用, 白术具有增强巨噬细胞吞噬功能 提高细胞免疫功能 促进造血 抗肿瘤作用, 干姜具有抗炎 止呕等作用, 甘草具有调节机体免疫功能 抗炎 抗过敏 止痛 抗肿瘤的作用, 白豆蔻 丁香具有抗菌 促消化等作用 [14] 以上诸药合用, 可明显增强抗肿瘤作用, 改善机体免疫功能, 减少不良反应发生 [15] 杜联江和柳言平的研究结果显示, 丁蔻理中汤与西药联合组的总有效率为 73.3%, 而西药组的总有效率为 66.7% 本研究中观察组 CBR 为 59.42%, 明显高于对照组的 42.03%, 差异有统计学意义, 与杜联江和柳言平的研究结果相一致, 提示丁蔻理中汤可显著增强中晚期胃癌化疗患者的治疗效

5 165 果 本研究结果显示, 观察组细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 与相比差异均无统计学意义, 但对照组细胞免疫因子 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + 均明显低于,CD8 + 明显高于, 且观察组 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + 均明显高于对照组,CD8 + 明显低于对照组, 提示丁蔻理中汤可显著减轻中晚期胃癌化疗患者的免疫功能损害 ; 观察组总不良反应发生率为 %, 明显低于对照组的 55.07%, 差异有统计学意义, 提示丁蔻理中汤可显著减少中晚期胃癌化疗患者不良反应的发生 综上, 对中晚期胃癌化疗患者给予丁蔻理中汤治疗, 可显著提高临床疗效, 降低不良反应发生率, 且可减轻化疗引起的免疫功能损害 但本研究尚缺乏对远期疗效的分析, 应进一步探讨丁蔻理中汤对胃癌化疗患者远期预后的影响, 为临床治疗中晚期胃癌患者提供理论依据 参考文献 [1] 马易, 李雨欣, 孙哲. 化疗联合 DC CIK 治疗晚期胃癌疗效及对免疫功能的影响 [J]. 现代中西医结合杂志,2016,25(21): DOI: /j.isn [2]BarbosaOA,deSouzaADB,MouraMRC,etal.Difusegastric cancerduringpregnancy:reportofarareasociation.[j].worldj Oncol,2015,6(5): DOI: /wjon945w. [3] 郭运来, 全晓红. 参芪扶正注射液在进展期胃癌化疗过程中对患者免疫功能的影响 [J]. 世界中医药,2015,10(6): DOI: /j.isn [4] 陈灏珠, 钟南山, 陆再英. 内科学 : 第 8 版 [M]. 人民卫生出版社,2013: [5] 周际昌. 实用肿瘤内科学 : 第 2 版 [M]. 人民卫生出版社,2005: [6] 李晓利, 牛敏, 张铭, 等. 香菇多糖注射液联合化疗对晚期胃癌患者免疫功能和临床疗效的影响 [J]. 陕西医学杂志,2015,44 (12): DOI: /j.isn [7]BagheriN,Azadegan DehkordiF,RahimianG,etal.Roleofregula toryt celsindiferentclinicalexpresionsofhelicobacterpyloriinfec tion[j].archmedres,2016,47(4): DOI: /j. arcmed [8] 周子仪.DC CIK 免疫治疗联合常规化疗对晚期胃癌患者血清学及外周血免疫功能指标的影响 [J]. 海南医学院学报,2015,21 (7): ,987.DOI: /j.cnki.jhmu [9]KalamohanK,Rathinam D,PanneerpandianP,etal.Coexpresed modulargeneexpresionrevealsinversecorelationbetweenimmune responsivetranscriptionandaggresivenesingastrictumours[j]. CancerImmunolImmunother,2017,66(7): DOI: /s [10] 宁四清, 徐海声, 杨超. 复方苦参注射液联合 FOLFOX4 化疗方案治疗晚期胃癌的临床研究 [J]. 现代药物与临床,2015,30 (3): DOI: /j.isn [11] 胡培. 参芪扶正注射液对进展期胃癌化疗患者免疫功能的影响 [J]. 现代中西医结合杂志,2017,26(3): DOI: /j.isn [12] 邵扣凤, 肖平. 参苓白术散加减方对晚期胃癌化疗患者毒副反应及免疫功能的影响 [J]. 中医药导报,2016,22(8):26 28, 32.DOI: /j.cnki.cn /r [13] 段永强, 程卫东, 成映霞, 等. 四君子汤和理中汤干预腹泻型 IBS 大鼠胃肠转运功能和 P 物质 胆囊收缩素的比较研究 [J]. 中成药,2015,37(2): DOI: /j.isn [14] 郑晓川. 理中汤合六君子汤加减治疗胃癌术后胃肠功能障碍疗效观察 [J]. 现代中西医结合杂志,2015,24(33): DOI: /j.isn [15] 杜联江, 柳言平. 丁蔻理中汤联合化疗治疗晚期胃癌疗效观察 [J]. 陕西中医,2015,36(5): DOI: /j.isn ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 张晶晶 )

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