儿 科 内 分 泌 临 床 常 见 病 症 男 童 性 发 育 低 下 临 床 诊 治 研 讨 生 理 / 病 理? 是 何 原 因 --- 诊 断? 上 海 交 大 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 王 伟 rjwangwei@yahoo.cn 随 访?/ 处 理? 如 何 处 理?? 背 景 发 病 率 : 目 前 尚 无 儿 科 大 样 本 流 调 资 料 国 外 性 发 育 延 迟 14 岁 人 群 约 5% 18 岁 0.1% 性 发 育 / 性 腺 低 功 危 及 成 年 生 殖 健 康 ---- 意 识 现 状 儿 科 临 床 难 题 患 儿 或 家 长 求 医 愿 望 迫 切 儿 科 医 生 缺 乏 共 识 / 指 南 期 待 规 范 / 安 全 / 有 效 的 儿 科 诊 治 指 南 定 义 性 发 育 不 良 + 性 腺 功 能 低 下 (abnormality of sexual development + hypogonadism ) 男 童 生 殖 系 统 先 天 / 后 天 性 发 育 缺 陷 睾 丸 功 能 异 常 的 一 类 疾 病 病 因 致 病 机 制 复 杂 缺 乏 早 期 认 识 / 干 预 成 年 性 功 能 低 功 病 理 分 类 低 Gn 型 性 腺 功 能 低 下 ( 继 发 性 性 腺 低 功 ) 高 Gn 型 性 腺 腺 功 能 低 下 ( 原 发 性 性 腺 低 功 ) 暂 时 性 性 腺 功 能 低 下 体 质 性 生 长 和 青 春 发 育 延 迟 功 能 型 性 腺 功 能 低 下 低 Gn 性 腺 功 能 低 下 (HH) 定 义 : 遗 传 / 环 境 因 素 HPG 轴 缺 陷 GnRH/Gn 性 发 育 / 性 腺 功 能 病 因 : 先 天 / 后 天 原 因 致 CNS 异 常 ( 肿 瘤 外 伤 或 感 染 后 等 ) 孤 立 性 Gn 缺 乏 (Kallmann 综 合 征 LHRH-R 及 DAX-1 缺 陷 症 等 ) 散 发 或 家 族 性 MPHD (PROP-1 Pit-1 缺 陷 等 )
高 Gn 性 腺 功 能 低 下 定 义 病 因 性 腺 病 变 性 腺 发 育 / 性 激 素 合 成 反 馈 调 节 HPG 轴 Gn 性 发 育 / 性 腺 功 能 先 天 原 因 --- 性 腺 机 能 缺 陷 ( 遗 传 + 环 境 ) 性 分 化 / 发 育 异 常 Chr 数 目 / 结 构 异 常 调 控 性 发 育 基 因 缺 陷 后 天 原 因 --- 性 腺 外 伤 肿 瘤 感 染 等 暂 时 性 性 腺 功 能 低 下 体 质 性 生 长 / 发 育 延 迟 (CDGP) 定 义 正 常 启 动 年 龄 -2SD 以 上 仍 未 出 现 性 征 发 育 临 床 界 定 年 龄 : 男 孩 >14 岁 病 因 机 制 不 明 调 控 激 活 GnRH 脉 冲 发 生 器 延 迟? 功 能 性 性 腺 低 功 定 义 某 些 后 天 因 素 HPG 轴 暂 时 性 功 能 性 腺 功 能 去 除 病 因 HPG 轴 即 恢 复 正 常 病 因 营 养 代 谢 因 素 ( 神 经 精 神 性 厌 食 等 ) 慢 性 系 统 性 疾 患 ( 如 肝 肾 疾 病 等 ) 临 床 问 题 诊 断 临 床 缺 乏 特 异 性 诊 断 要 素? 实 验 指 标 判 断 存 在 年 龄 差 异 界 定 判 断 值? 病 因 诊 断 困 难 临 床 诊 断 流 程? 治 疗 缺 乏 佐 证 治 疗 依 据 缺 乏 儿 童 用 药 指 证 缺 乏 小 儿 用 药 剂 量 临 床 诊 断 临 床 评 估 特 殊 选 择 性 检 测 临 床 表 现 性 发 育 前 不 易 发 现 ( 除 伴 生 长 迟 缓 / 生 殖 器 官 畸 形 ) 外 生 殖 器 : 小 睾 丸 小 阴 茎 ( 无 变 化 趋 势 ) 可 伴 隐 睾 / 腹 疝 / 尿 道 下 裂 阴 囊 发 育 差 ( 少 皱 折 浅 皮 色 平 而 紧 ) 性 毛 发 育 差 : 无 阴 毛 / 腋 毛 或 稀 少 身 体 比 例 异 常 : 四 肢 与 躯 干 ( 长 臂 和 长 腿 ) 骨 骼 成 熟 迟 缓 : 骨 骺 闭 合 延 迟 体 脂 成 分 变 化 : 中 心 脂 肪 堆 积 肌 肉 不 发 达 男 孩 乳 房 发 育 持 续 童 声
临 床 评 估 病 史 ( 一 ) 不 良 性 腺 发 育 和 性 发 育 史 胚 胎 期 : 男 孩 外 生 殖 器 发 育 状 况 出 生 后 : 小 阴 茎 小 睾 丸 并 缺 乏 增 大 趋 势 是 否 伴 有 隐 睾 腹 疝 和 尿 道 下 裂 青 春 期 : 有 无 性 征 发 育 性 征 启 动 年 龄 变 声 年 龄 缺 乏 小 青 春 期 临 床 评 估 病 史 ( 二 ) 不 良 暴 露 史 : 不 良 物 质 药 物 应 用 居 住 环 境 五 官 觉 功 能 / 机 能 : 嗅 听 视 觉 其 他 : 放 / 化 疗 睾 丸 外 伤 / 手 术 / 感 染 药 物 动 作 / 智 力 发 育 是 否 落 后 家 族 遗 传 背 景 近 亲 婚 配 类 似 不 良 性 发 育 / 生 育 史 临 床 评 估 体 格 检 查 ( 一 ) 一 般 测 量 : Ht Wt BMI 腹 脂 血 压 GV 身 体 比 例 : 指 距 坐 高 身 高 / 指 距 上 部 量 / 下 部 量 特 殊 面 容 / 皮 肤 : 唇 裂 / 腭 裂 面 中 部 不 对 称 痤 疮 睾 丸 : 位 置 大 小 质 地 注 意 阴 囊 情 况 ( 4ml G2 期 > 8 ml G3 期 > 12 ml G4 期 > 15ml 可 达 成 熟 ) 阴 茎 : 长 度 质 地 皮 色 排 除 埋 藏 阴 茎 阴 茎 长 度 参 考 值 年 龄 ( 岁 ) 长 度 (cm) <-2.5SD(cm) <1 岁 3.72±0.56 2.32 1~2 3.75±0.52 2.45 2~3 3.67±0.45 2.545 3~4 4.02±0.58 2.57 4~5 4.08±0.58 2.63 5~6 4.05±0.53 2.725 6~7 4.13±0.51 2.855 7~8 4.20±0.47 3.025 8~10 4.24±0.43 3.165 10~12 4.57±0.48 3.37 AGD 测 量 AGD 正 常 值 Characteristic Birth 3 months 12 months 18 months 24 months Male No. 285 259 241 187 169 Age (months) 0.1 ± 0.2 3.2 ± 0.3 12.2 ± 0.3 18.1 ± 0.3 24.1 ± 0.3 Weight (kg) 3.59 ± 0.46 6.39 ± 0.76 10.27 ± 1.06 11.66 ± 1.20 12.92 ± 1.35 Length (cm) 51.6 ± 2.0 62.0 ± 2.4 76.7 ± 2.5 83.0 ± 2.8 88.4 ± 3.3 Penile length (cm) 3.04 ± 0.43 3.42 ± 0.52 3.69 ± 0.58 3.96 ± 0.69 4.09 ± 0.65 AGD (mm) 19.8 ± 6.1 29.0 ± 6.8 34.2 ± 7.5 35.5 ± 7.3 35.2 ± 7.8 Female No. 279 220 223 168 137 Age (months) 0.1 ± 0.2 3.2 ± 0.3 12.2 ± 0.3 18.1 ± 0.3 24.1 ± 0.3 Weight (kg) 3.47 ± 0.43 5.88 ± 0.66 9.56 ± 1.08 11.08 ± 1.26 12.27 ± 1.68 Length (cm) 50.8 ± 2.0 60.5 ± 2.2 75.0 ± 2.5 81.5 ± 3.2 86.8 ± 3.0 AGD (mm) 9.1 ± 2.8 12.2 ± 2.9 14.5 ± 3.3 15.8 ± 3.5 15.3 ± 3.0 Ajay Thankamony, et al. Environmental Health erspectives,2009
临 床 评 估 体 格 检 查 ( 二 ) AGD 测 量 : 阴 囊 与 会 阴 皮 肤 交 界 至 肛 门 中 心 年 龄 / 种 族 差 异 雄 激 素 作 用 指 标 反 映 成 年 生 殖 功 能 阴 囊 : 皮 肤 松 紧 皱 褶 阴 囊 内 睾 丸 或 肿 块 性 毛 : 出 现 时 间 顺 序 分 期 乳 房 : 男 孩 乳 房 发 育 分 期 其 他 : 腹 疝 尿 道 开 口 位 置 肌 张 力 特 殊 脸 型 ( 面 中 部 发 育 不 良 小 下 颌 唇 颚 裂 等 ) 实 验 室 及 辅 助 检 查 血 清 睾 丸 激 素 测 定 血 清 促 性 腺 激 素 (Gn) 测 定 动 态 试 验 (GnRH 激 发 HCG 激 发 ) 骨 龄 (BA) 下 丘 脑 垂 体 MRI 睾 丸 B 超 血 常 规 其 他 : 伴 GHD 者 GH TSH 及 ACTH 等 血 睾 酮 宜 采 晨 血 检 测 结 果 与 临 床 不 符 --- 须 重 复 检 测 总 睾 酮 (TT) 定 量 应 视 为 常 规 初 筛 试 验 当 与 临 床 不 符 或 在 正 常 / 低 值 范 围 推 荐 SHBG 和 FT 测 定 ( 尤 其 对 肥 胖 者 ) FT 指 数 : 睾 酮 (nmol/l) SHBG(nmol/L) 检 测 睾 酮 应 注 意 6 月 血 T 值 较 高 ( 尤 2-4m) 此 期 是 诊 断 HH 最 佳 时 期 成 年 人 诊 断 :TT 作 为 常 规 初 筛 试 验 儿 科 青 春 期 前 HPG 轴 静 止 态 检 测 敏 感 性 不 高 缺 乏 各 年 龄 段 的 正 常 值 SHBG 间 接 反 映 睾 丸 功 能 / 雄 激 素 作 用 儿 科 正 常 值 青 春 期 前 --- 100 nmol/l 青 春 期 --- 60 nmol/l 判 断 HCG 激 发 SHBG 持 续 T 合 成 /A 作 用 障 碍 口 服 司 坦 唑 酮 (AR 转 录 激 活 剂 ) SHBG (65% 以 下 ) AR 敏 感 性 正 常 双 氢 睾 酮 (DHT):<3ng/dl (0.3nmol/l) 性 腺 低 功 活 性 睾 酮 由 芳 香 化 酶 催 化 产 生 效 应 阴 茎 阴 囊 抗 苗 氏 管 激 素 (AMH): 来 源 : 睾 丸 Sertoli 细 胞 合 成 分 泌 作 用 : 胚 胎 期 --- 促 进 苗 氏 管 退 化 出 生 后 --- 促 进 Sertoli 细 胞 / 输 精 管 发 育 成 熟 抑 制 素 B(Inh B): 来 源 : 睾 丸 Sertoli 细 胞 合 成 分 泌 是 Sertoli 细 胞 数 目 及 功 能 成 熟 标 志 作 用 : 负 反 馈 调 节 垂 体 FSH 分 泌 亦 受 FSH 调 控
Gn 测 定 区 分 高 Gn 与 低 Gn 性 腺 低 功 生 理 特 性 : 发 育 前 --- 分 泌 低 无 明 显 脉 冲 发 育 期 --- 高 频 / 幅 脉 冲 昼 夜 节 律 随 机 采 血 判 断 缺 乏 准 确 和 可 靠 性 小 青 春 期 男 婴 生 后 2~3m 达 峰 6m 降 至 最 低 FSH: 半 衰 期 >LH 随 机 采 血 比 LH 可 靠 ( 基 础 值 < 0.2 IU/l 疑 似 ), 输 精 管 受 损 敏 感 指 标 LH: 半 衰 期 短 随 机 单 次 采 血 误 差 大 当 持 续 临 界 值 (<0.00) 动 态 试 验 ( 动 态 试 验 ) GnRH 激 发 试 验 : 检 测 垂 体 促 性 腺 细 胞 功 能 判 断 :LH 峰 值 增 3~6 倍 FSH 增 20~50% 原 发 性 睾 丸 低 功 --- Gn 峰 值 正 常 反 应 继 发 性 睾 丸 低 功 --- 反 应 延 迟 低 下 / 临 近 正 常 判 断? 鉴 别 垂 体 / 下 丘 脑 注 意 识 别 惰 性 垂 体 推 荐 : 重 复 GnRH 刺 激 持 续 强 化 垂 体 刺 激 ( 脉 冲 泵 ) 兼 顾 动 态 观 察 及 个 体 化 判 断 <6 月 男 孩 无 需 该 试 验 ( 动 态 试 验 ) HCG 激 发 试 验 检 测 睾 丸 Leydig 细 胞 功 能 : 肌 注 HCG 前 后 测 T 判 断 : 兼 顾 年 龄 依 赖 性 激 发 峰 值 增 加 >3 倍 间 质 细 胞 功 能 正 常 儿 童 期 : 增 5-10 倍 ; 峰 值 2.3-8.7nmol/l(1.0 ng/ml ) 青 春 期 : 基 值 增 高 峰 值 增 加 少 (2-3 倍 ) 无 反 应 者 延 长 试 验 (>2-3 周 ) 其 他 : 4-A/T T/DHT( 诊 断 17β-HSDⅢ 5α-RⅡ) (>20) HCG 激 发 试 验 年 龄 HCG 给 药 方 式 检 测 睾 酮 时 间 所 有 年 龄 5000 IU/ 次 1 0 h 72 h 婴 幼 儿 1000 IU qd 3 0 4 天 婴 幼 儿 1000 IU i.m. Biw 6 0h 最 后 注 射 后 24h 青 少 年 2000 IU i.m. 0 3 5 天 0 h 3 天 婴 儿 500 IU/ 次 上 海 儿 童 1000 IU/ 次 qod 3 0 6 天 青 少 年 1500 IU/ 次 特 殊 选 择 性 检 查 染 色 体 核 型 分 析 ( ± FISH SRY) 尿 类 固 醇 激 素 检 测 谱 (GC-MS) 血 类 固 醇 激 素 谱 (LC-MS/MS) 影 像 学 : 超 声 MRI 腹 腔 镜 + 性 腺 活 检 基 因 分 析 DNA 测 序 CGH MLPA 外 生 殖 器 纤 母 细 胞 分 析 (5αR/AR/ 表 达 分 析 ) 临 床 诊 断 青 春 期 前 Gn/T 分 泌 很 难 以 T 作 筛 查 ( 除 小 青 春 期 ) 早 期 诊 治 困 难 应 以 临 床 视 为 重 要 疑 似 依 据 阴 茎 及 睾 丸 的 正 确 测 量 是 诊 断 男 孩 性 腺 低 功 基 础 判 断 时 需 注 意 种 族 差 异 观 察 动 态 变 化 值 得 注 意 睾 丸 质 地 检 查 胚 胎 早 期 受 损 小 而 偏 硬 分 化 后 受 损 小 而 偏 软 小 青 春 期 早 期 诊 断 HH 窗 口 期 ( 检 测 FSH/LH/T) 简 便 易 行 无 需 激 发 试 验 ---- 值 得 临 床 推 荐
儿 科 HH 临 床 表 现 特 点 及 难 点 特 点 缺 乏 小 青 春 期 不 良 性 发 育 史 出 生 后 : 小 阴 茎 小 睾 丸 并 缺 乏 增 大 趋 势 青 春 期 : 无 性 征 发 育 难 点 正 常 青 春 期 前 外 生 殖 器 变 化 趋 势 较 小 HH 不 易 发 现 ( 除 伴 生 殖 器 官 畸 形 外 ) 低 Gn 性 腺 发 育 不 良 ----Kallmann 早 期 诊 断 线 索 : 出 生 时 隐 睾 小 睾 丸 小 阴 茎 或 外 生 殖 器 不 良 婴 儿 早 期 未 见 小 青 春 期 部 分 可 有 嗅 觉 缺 失 / 减 退 或 伴 其 他 缺 陷 临 床 诊 断 依 据 : 外 生 殖 器 自 小 发 育 幼 稚 青 春 期 无 性 征 发 育 血 FSH LH T 低 下 GnRH 激 发 无 反 应, 或 反 应 较 低 / 延 迟 MRI 示 嗅 球 发 育 不 良 合 并 其 他 缺 陷 : 如 肾 发 育 不 全 共 济 失 调 唇 / 腭 裂 齿 龈 发 育 缺 陷 先 心 等 高 Gn 性 腺 发 育 不 良 ----Klinefelter 主 要 临 床 诊 断 依 据 : 男 孩 表 型 类 无 睾 体 型 幼 年 小 阴 茎 小 睾 丸 ( 质 坚 实 ) 青 春 期 第 二 性 征 发 育 不 全 常 伴 乳 腺 增 生 血 FSH LH T/AMH/InhB 性 染 色 体 核 型 47;XXY 或 其 他 变 异 型 暂 时 性 性 腺 发 育 不 良 ----CDP 随 访 可 确 诊, 但 生 长 / 心 理 影 响 有 必 要 早 期 诊 断 早 期 识 别 困 难! 临 床 诊 断 主 要 依 据 : 男 孩 >14 岁 未 启 动 性 征 发 育 伴 生 长 迟 缓 无 阴 茎 / 睾 丸 畸 形 有 动 态 变 化 有 家 族 遗 传 史 至 17~18 岁 可 见 正 常 青 春 发 育 启 动 临 床 诊 断 初 步 流 程 临 床 疑 诊 断 ( 小 阴 茎 小 睾 丸 ) 治 疗 动 态 随 访 观 察 ( ) 低 Gn LHRH 激 发 试 验 正 常 血 T 初 筛 (DHT SHBG) (+) 高 Gn 目 的 ( 成 人 ) 恢 复 正 常 性 功 能, 提 高 性 生 活 质 量 促 进 并 维 持 第 二 性 征 发 育 提 高 骨 密 度, 预 防 骨 质 疏 松 HCG 激 发 (+) HCG 激 发 (+) HCG 激 发 ( ) 降 低 心 血 管 事 件 发 生 风 险 的 可 能 恢 复 生 育 能 力 继 发 性 性 腺 低 功 CDGP 原 发 性 性 腺 低 功
治 疗 目 的 恢 复 和 维 持 患 儿 正 常 性 激 素 水 平 及 其 性 腺 功 能 避 免 性 腺 组 织 长 期 惰 性 而 废 用 支 持 正 常 性 发 育 的 启 动 预 防 由 于 性 激 素 低 下 所 致 的 成 年 疾 病 发 生 保 存 成 年 后 的 生 育 功 能 治 疗 治 疗 时 机 模 拟 小 青 春 期 6 m ~ 2 yr ---- 睾 酮 /HCG(rhFSH) 模 拟 肾 上 腺 发 动 6-8 yr ---- 睾 酮 预 防 性 间 断 刺 激 3~4 yr 9~10 yr---- GnRH HCG/HMG 启 动 性 发 育 / 性 成 熟 16~18 yr ---- GnRH HMG/HCG 睾 酮 低 Gn 性 腺 功 能 低 下 GnRH 微 泵 注 射 戈 那 瑞 林 微 泵 摸 拟 脉 冲 给 药 16-20 脉 冲 /d 5-15μg/ 脉 冲 (25ng/kg) 选 择 前 务 必 进 一 步 验 证 腺 垂 体 功 能 Gn 替 代 治 疗 HCG:500u-2000u/ 支 500U~1500U/ 次 BiW 肌 注 HMG:( 乐 保 得 / 贺 美 奇 / 丽 申 宝 ) 75u/ 支 37.5u-75u/ 次 BiW 肌 注 rh-fsh:( 果 纳 芬 75u/ 支 )(Puregon 普 丽 康 50u-100u/ 支 ) 1.5 IU/kg/ 次 BiW s.c. 低 Gn 性 腺 功 能 低 下 睾 酮 替 代 治 疗 经 皮 吸 收 制 剂 1% 睾 酮 凝 胶 (Androgel, 睾 酮 50 mg/5g/ 支 ) 2.5% 双 氢 睾 酮 软 膏 (Andractim,DHT 2g/80g/ 支 ) 0.2~0.3 mg/kg.d 阴 囊 阴 茎 局 部 涂 抹 十 一 酸 睾 丸 酮 ( 思 特 珑 ) 25~100mg qm 肌 注 安 特 尔 (40mg/ 粒 ) qod/qd 口 服 庚 酸 睾 酮 (250mg/ 支 )50-250mg/2-4wk 肌 注 低 Gn 性 腺 功 能 低 下 睾 酮 替 代 治 疗 诱 导 第 二 性 征 发 育 由 小 剂 量 大 剂 量 应 酌 情 间 歇 应 用 疗 效 观 察 : 睾 酮 治 疗 阴 茎 / 阴 囊 增 大 DHT GnRH/Gn 治 疗 血 FSH/LH T/DHT SHBG 睾 丸 体 积 增 大 出 现 第 二 性 征 发 育 高 Gn 性 腺 功 能 低 下 睾 酮 制 剂 治 疗 阴 茎 / 阴 囊 增 大 DHT 反 馈 增 高 的 Gn 水 平 下 降 体 质 性 青 春 发 育 延 迟 治 疗 : 原 则 上 无 需 治 疗