1180 医 学 新 进 展 埃 博 拉 出 血 热 并 发 症 临 床 诊 治 现 状 龙 振 昼, 聂 青 和 DOI:10. 7504 / nk2014110401 中 图 分 类 号 :R512. 8 文 献 标 志 码 :A 摘 要 :2104 年 西 部 非 洲 地 区 暴 发 了 有 史 以 来 最 大 规 模 的 埃 博 拉 出 血 热 疫 情 这 种 致 命 性 的 病 毒 性 传 染 病 发 病 机 制 复 杂 病 情 变 化 迅 速, 总 病 死 率 接 近 49%, 多 数 患 者 死 于 休 克 弥 散 性 血 管 内 凝 血 急 性 肾 衰 竭 等 严 重 的 全 身 性 并 发 症 根 据 临 床 表 现 判 断 各 类 并 发 症, 早 期 识 别 病 情 加 重 征 象, 同 时 积 极 采 取 综 合 治 疗 措 施, 是 正 确 救 治 埃 博 拉 出 血 热 的 关 键 关 键 词 : 埃 博 拉 出 血 热 ; 埃 博 拉 病 毒 ; 并 发 症 The current status of clinical diagnosis and treatment on complication of Ebola hemorrhagic fever. LONG Zhen Zhou,NIE Qing He. Chinese PLA Center of Diagnosis and Treatment for Infectious Diseases,Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xi an 710038,China Corresponding author:nie Qing He,E mail:nieqinghe@ 163. com Abstract:The world experienced the largest Ebola virus outbreak ever in Western Africa,2014. The case fatality rate of this dreadful infectious disease,which pathogenesis is perplexing and the patients condition is instability,was close to 49%. Most of patients died of severe systematic complications,such as shock,disseminated intravascular coagulation,and acute re nal failure. It is very important to diagnose various complications by clinical features and identify symptoms of deterioration of disease early and thus deal with these status of the victims of Ebola virus. Keywords:Ebola hemorrhagic fever;ebola virus;complication 聂 青 和, 主 任 医 师 教 授, 博 士 生 导 师 博 士 后 合 作 导 师 兼 任 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 委 员 ; 中 国 实 用 内 科 杂 志 肝 脏 等 十 余 种 期 刊 编 委, 实 用 肝 脏 病 杂 志 副 主 编 以 第 一 作 者 发 表 论 文 200 余 篇 ; 主 编 学 术 专 著 4 部, 副 主 编 2 部, 主 编 多 媒 体 光 盘 1 部, 参 编 纽 约 出 版 的 英 文 学 术 著 作 1 部 承 担 国 家 自 然 科 学 基 金 等 课 题 3 项, 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 评 审 专 家 获 军 队 科 技 进 步 二 等 奖 1 项 三 等 奖 2 项, 陕 西 省 科 技 成 果 二 等 奖 1 项, 获 第 十 届 吴 阶 平 医 学 研 究 奖 保 罗 杨 森 药 学 研 究 奖 埃 博 拉 出 血 热 (Ebola hemorrhagic fever,ehf) 是 由 埃 博 拉 病 毒 (Ebola virus,ebov) 引 起 的 一 种 急 性 动 物 源 性 传 染 病, 主 要 通 过 接 触 病 人 或 感 染 动 物 作 者 单 位 : 第 四 军 医 大 学 唐 都 医 院 传 染 病 科 全 军 感 染 病 诊 疗 中 心, 西 安 710038 通 信 作 者 : 聂 青 和, 电 子 信 箱 :nieqinghe@ 163. com 的 体 液 分 泌 物 和 排 泄 物 等 而 感 染, 临 床 表 现 主 要 是 发 热 出 血 和 多 器 官 损 害 等 本 病 于 1976 年 在 苏 丹 首 次 被 发 现, 此 后 曾 在 多 个 中 部 非 洲 国 家 流 行 从 2013 年 12 月 始, 截 至 2014 年 10 月 25 日, 西 非 发 生 的 EHF 暴 发 疫 情, 至 今 已 经 波 及 8 个 国 家, 包 括 几 内 亚 利 比 里 亚 塞 拉 利 昂 尼 日 利 亚 塞 内 加 尔 马 里 等 6 个 西 非 国 家 和 西 班 牙 及 美 国, 发 病 人 数 达 10 141 例, 死 亡 4922 例, 总 病 死 率 接 近 49% 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 在 最 近 的 报 告 中, 将 位 于 疫 区 周 边 的 15 个 国 家 和 地 区 列 入 EHF 的 高 危 名 单 [1] 作 为 一 种 病 毒 感 染 性 疾 病,EHF 的 临 床 表 现 缺 乏 特 异 性, 其 病 情 加 重 或 致 死 的 原 因, 多 在 于 严 重 的 系 统 性 并 发 症, 一 些 严 重 并 发 症 常 常 可 直 接 危 及 患 者 生 命 [2] 为 正 确 救 治 EHF 提 高 EHF 临 床 诊 断 治 疗 水 平, 本 文 就 其 严 重 的 全 身 并 发 症 常 见 的 一 般 并 发 症 及 潜 在 并 发 症 的 诊 疗 现 状 做 一 阐 述 1 严 重 的 全 身 性 并 发 症 埃 博 拉 病 毒 (Ebola virus,ebov) 感 染 人 体 后,
2014 年 12 月 第 34 卷 第 12 期 中 国 实 用 内 科 杂 志 累 及 肝 肾 血 管 及 单 核 - 巨 噬 细 胞 系 统 等 多 个 器 官 系 统 EHF 病 情 变 化 迅 速, 除 了 突 发 发 热 肌 肉 疼 痛 倦 怠 全 身 不 适 外, 逐 渐 加 重 的 消 化 道 症 状 和 低 容 量 低 灌 注 状 态 相 关 表 现 是 该 病 的 最 突 出 特 征 重 症 EHF 常 因 休 克 出 血 肾 衰 竭 等 全 身 性 并 发 症 而 短 期 内 死 亡 1 1 休 克 休 克 是 机 体 在 强 烈 致 病 因 素 的 作 用 下, 有 效 循 环 血 容 量 锐 减 引 起 的 一 种 临 床 综 合 征 1 1 1 发 病 机 制 EBOV 进 入 人 体 后, 感 染 并 激 活 巨 噬 细 胞 和 树 突 状 细 胞, 使 其 大 量 释 放 各 种 促 炎 细 胞 因 子, 如 肿 瘤 坏 死 因 子 α(tnf α), 白 介 素 1β 6 8, 巨 噬 细 胞 炎 性 蛋 白 α1(mip α1),mip β, 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 1(MCP 1), 生 长 调 节 蛋 白 α(gro α) 等, 其 中 高 水 平 表 达 的 TNF α 介 导 的 血 管 内 皮 细 胞 通 透 性 增 加, 是 血 管 渗 漏 的 主 要 原 因, 能 引 起 全 身 皮 肤 及 黏 膜 渗 血 和 内 脏 出 血 [3] EBOV 基 因 组 编 码 的 非 结 构 蛋 白 糖 1(glycoprotein 1,GP1) GP2 结 构 蛋 白 病 毒 蛋 白 40(VP40), 能 通 过 触 发 细 胞 和 血 管 内 的 黏 附 分 子 1(ICAM1&VCAM 1) 的 表 达 及 激 活 内 皮 细 胞 释 放 e 选 择 素 (E selectin), 使 血 管 内 皮 细 胞 通 透 性 增 加 此 外,EBOV 感 染 后 还 通 过 体 内 一 氧 化 氮 (NO) 浓 度 升 高 引 起 血 管 扩 张, 导 致 有 效 血 容 量 相 对 减 少, 并 能 诱 导 淋 巴 细 胞 调 亡 进 一 步 加 重 组 织 损 伤 和 增 加 血 管 通 透 性 [4] 另 一 方 面,EHF 患 者 休 克 的 发 生, 与 细 菌 感 染 引 起 的 脓 毒 血 症 或 感 染 性 休 克 有 很 多 相 似 之 处, 其 中, 全 身 炎 症 反 应 激 发 的 炎 症 介 质 瀑 布 效 应 起 着 非 常 关 键 的 作 用 EBOV 及 其 代 谢 产 生 的 蛋 白 质 等 可 以 激 活 一 系 列 信 号 通 路, 引 起 炎 症 因 子 的 大 量 释 放 其 中 的 血 管 活 性 物 质 可 使 微 循 环 小 血 管 扩 张 血 管 通 透 性 增 加, 导 致 血 浆 外 渗 有 效 循 环 血 容 量 减 少 各 器 官 血 液 灌 流 不 足, 进 而 各 组 织 器 官 因 缺 血 缺 氧 发 生 细 胞 代 谢 障 碍 无 氧 代 谢 产 物 积 聚, 进 一 步 加 重 器 官 功 能 障 碍 EBOV 还 能 感 染 肾 上 腺 皮 质 细 胞 而 损 害 内 分 泌 功 能, 导 致 类 固 醇 醛 固 酮 等 激 素 的 分 泌 减 少, 致 血 钠 下 降 血 容 量 减 少 及 血 压 下 降, 而 有 效 循 环 血 容 量 的 不 足 则 可 进 一 步 引 起 器 官 组 织 低 灌 注 代 谢 紊 乱 及 功 能 障 碍, 发 生 多 器 官 功 能 衰 竭 弥 散 性 血 管 内 凝 血 (DIC) 及 其 他 并 发 症 [5] 1 1 2 临 床 表 现 (1) 血 液 灌 流 不 足 的 表 现 : 患 者 通 常 脉 搏 细 速 或 微 弱, 浅 表 静 脉 塌 陷, 出 现 花 纹, 四 肢 末 端 冰 凉, 口 唇 苍 白 或 紫 绀, 面 色 苍 白 血 压 持 续 下 降 脉 压 差 减 小, 动 脉 收 缩 压 70 mmhg (1 mmhg = 0 133 kpa) 脉 压 差 20 mmhg, 中 心 静 1181 脉 压 (CVP) 小 于 6 cmh 2 O (2) 心 血 管 系 统 表 现 : 心 率 增 快, 第 一 心 音 低 钝, 部 分 病 人 可 出 现 各 种 心 律 失 常 等 (3) 神 经 系 统 表 现 : 可 出 现 烦 躁 胡 言 乱 语 震 颤 嗜 睡 昏 睡, 甚 至 昏 迷 (4) 其 他 : 由 于 缺 氧, 呼 吸 变 浅 变 快 呼 吸 困 难, 尿 量 减 少 或 无 尿 1 1 3 临 床 处 理 埃 博 拉 出 血 热 患 者 休 克 持 续 时 间 越 长, 预 后 越 差, 故 早 期 发 现 及 及 早 综 合 治 疗 是 关 键 :(1) 迅 速 补 充 血 容 量 : 扩 充 血 容 量 是 休 克 最 基 本 的 治 疗 手 段, 补 液 应 遵 循 早 期 快 速 适 量 的 原 则 一 旦 确 定 组 织 灌 注 不 足, 有 条 件 需 在 3 h 内 完 成 以 下 项 目 的 检 测 : 血 乳 酸 水 平, 获 取 血 液 培 养 标 本 低 血 压 或 血 乳 酸 4 mmol / L 时, 按 30 ml / kg 体 重 给 予 晶 体 液, 辅 助 使 用 胶 体 液 6 h 内, 血 容 量 复 苏 的 指 标 :MAP 65 mmhg,cvp 8 ~ 12 cmh 2 O, 尿 量 0 5 ml /(kg h), 上 腔 静 脉 血 氧 饱 和 度 (ScvO 2 ) 或 混 合 静 脉 血 氧 饱 和 度 (SvO 2 ) 分 别 为 70% 或 65% (2) 纠 正 酸 中 毒 : 休 克 时, 若 中 毒 没 有 纠 正, 休 克 往 往 难 以 逆 转, 主 要 用 5% 碳 酸 氢 钠 溶 液 (3) 血 管 活 性 药 物 : 经 过 扩 容 纠 正 酸 中 毒 等 治 疗 后, 血 红 蛋 白 已 经 恢 复 正 常 水 平, 但 血 压 仍 不 稳 定 者, 可 考 虑 谨 慎 使 用 血 管 活 性 药 物 (4) 正 性 肌 力 药 物 : 正 性 肌 力 药 物 如 多 巴 酚 丁 胺 和 米 力 农 能 增 加 心 肌 收 缩 力, 但 同 时 也 能 增 加 心 肌 耗 氧, 宜 谨 慎 使 用 (5) 其 他 : 糖 皮 质 激 素 的 应 用 仍 有 争 议, 如 伴 有 脑 炎 呼 吸 窘 迫 等 情 况 时, 可 根 据 病 情 决 定 ; 考 虑 合 并 细 菌 感 染 时 合 理 使 用 广 谱 抗 生 素 [6] 1 2 弥 散 性 管 内 凝 血 DIC 是 EHF 最 重 要 的 死 因 之 一, 以 凝 血 因 子 消 耗 和 弥 散 性 微 血 管 内 血 栓 形 成 等 为 主 要 特 征 1 2 1 发 病 机 制 EBOV 为 泛 嗜 性 病 毒, 可 感 染 单 核 巨 噬 细 胞 树 突 状 细 胞 血 管 内 皮 细 胞 等 多 种 细 胞, 感 染 EBOV 后 的 单 核 - 巨 噬 细 胞 系 统 刺 激 组 织 因 子 (TF) 的 过 度 表 达 是 触 发 DIC 的 始 动 因 素 之 一 在 EBOV 感 染 早 期, 病 毒 的 大 量 复 制 伴 随 着 血 浆 TF 水 平 的 增 加 当 血 液 循 环 中 TF 浓 度 增 加, 同 时 激 活 凝 血 因 子 Ⅸ 和 Ⅹ, 启 动 内 外 源 性 两 种 凝 血 酶 级 联 放 大 效 应, 在 凝 血 功 能 障 碍 的 发 生 过 程 中 起 着 重 要 作 用 TF 的 表 达 也 受 其 他 炎 性 介 质, 如 IL 2 IL 6 IL 8 IL 10 干 扰 素 诱 导 蛋 白 10(IP 10) mcp 1 等 的 影 响 此 外, 浆 中 天 然 抗 凝 蛋 白 C 凝 血 因 子 XIV 及 其 他 凝 血 因 子 的 快 速 消 耗, 血 浆 纤 维 蛋 白 溶 解 产 物 浓 度 的 增 加 抗 原 提 呈 细 胞 (APC) 释 放 的 趋 化 因 子 及 病 毒 本 身 对 血 管 内 皮 细 胞 的 作 用 ; 晚 期 肝 细 胞 大 片 状 坏 死, 不 能 生 产 足 够 的 凝 血 因
1182 子 以 补 充 消 耗, 也 参 与 凝 血 及 抗 凝 的 平 衡 失 控 [7] 1 2 2 临 床 表 现 DIC 可 有 出 血 与 栓 塞 两 种 表 现 (1) 体 表 出 血 : 淤 点 淤 斑 黏 膜 充 血 和 出 血 及 静 脉 穿 刺 部 位 难 以 控 制 的 出 血 (2) 腔 道 出 血 : 最 严 重 的 是 消 化 道 出 血, 出 现 呕 血 和 血 便 或 黑 便, 也 可 表 现 为 咯 血 鼻 及 口 腔 出 血 血 尿 及 阴 道 流 血 等 (3) 创 伤 部 位 静 脉 插 管 及 穿 刺 部 位 的 出 血 (4) 栓 塞 症 状 : 皮 肤 黏 膜 血 栓 性 淤 斑 坏 死, 暴 发 性 ( 出 血 性 ) 紫 癜 ; 肾 肺 脑 和 肠 系 膜 血 管 的 栓 塞 症 状, 如 少 尿 呼 吸 困 难 神 志 改 变 等 (5)DIC 的 早 期 征 象 : 血 小 板 低 于 100 10 9 / L 或 进 行 性 下 降 ; 纤 维 蛋 白 原 (Fbg)< 1 5 g / L 或 呈 进 行 性 下 降, 或 > 4 0 g / L; 鱼 精 蛋 白 副 凝 试 验 (3P) 阳 性 或 纤 维 蛋 白 降 解 产 物 (FDP)> 20 mg / L 或 D 二 聚 体 水 平 升 高 ; 凝 血 酶 原 时 间 (PT) 缩 短 或 延 长 3 s 以 上 或 呈 动 态 变 化 或 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (APTT) 延 长 10 s 以 上 1 2 3 临 床 处 理 原 发 病 的 治 疗 是 终 止 DIC 的 关 键, 其 他 措 施 包 括 替 代 治 疗 抗 凝 对 症 及 支 持 治 疗 等 (1) 生 命 支 持 : 维 持 血 容 量 正 常, 注 意 监 测 血 压 呼 吸 等 生 命 体 征 及 凝 血 指 标 的 变 化 (2) 替 代 治 疗 : 如 血 小 板 悬 液 ( 首 次 至 少 1 单 位 ) 新 鲜 冰 冻 血 浆 和 凝 血 酶 原 复 合 物 浓 缩 剂 等 针 对 TF 的 活 性 有 特 异 性 抑 制 作 用 的 重 组 线 虫 抗 凝 蛋 白 c2 (rnapc2) 是 从 嗜 血 细 胞 钩 虫 样 线 虫 体 内 分 离 出 来 的 线 虫 抗 凝 蛋 白 衍 生 物, 在 非 人 类 灵 长 类 动 物 试 验 中 证 实 治 疗 有 效 [8] (3) 抗 凝 : 对 于 血 栓 形 成 占 优 势 的 DIC 患 者, 临 床 上 可 考 虑 谨 慎 使 用 普 通 肝 素 静 脉 输 注, 根 据 体 重 调 整 用 量, 如 10 U /(kg h), 注 意 监 测 部 分 凝 血 活 酶 时 间 (APTT), 保 持 在 低 于 正 常 值 1 5 ~ 2 5 倍 为 宜 其 他 一 些 抗 凝 血 制 剂 如 体 内 天 然 的 抗 凝 物 质 抗 凝 血 酶 (AT) 活 化 蛋 白 C 和 组 织 因 子 途 径 抑 制 物 (TFPI), 目 前 正 被 广 泛 用 于 DlC 治 疗 的 临 床 研 究 1 3 急 性 肾 衰 竭 急 性 肾 衰 竭 (ARF) 是 由 各 种 原 因 使 肾 功 能 在 短 时 间 内 ( 几 小 时 至 几 周 ) 突 然 下 降 而 出 现 的 氮 质 代 谢 废 物 滞 留 和 尿 量 减 少 的 综 合 征 EBOV 感 染 并 发 肾 衰 竭 不 如 汉 坦 病 毒 多 见, 多 于 病 程 中 晚 期 发 生, 在 并 发 休 克 及 DIC 时, 是 EHF 的 重 要 死 因 之 一 1 3 1 发 病 机 制 急 性 肾 衰 竭 (ARF) 是 由 各 种 原 因 使 肾 功 能 在 短 时 间 内 突 然 下 降, 从 而 引 起 氮 质 代 谢 废 物 滞 留 和 尿 量 减 少 的 综 合 征 EBOV 感 染 后 的 全 身 炎 症 反 应 和 休 克 过 程 中, 炎 症 因 子 大 量 释 放, 导 致 体 内 交 感 - 肾 上 腺 髓 质 系 统 释 放 大 量 儿 茶 酚 胺, 激 活 肾 素 - 血 管 紧 张 素 - 醛 固 酮 系 统, 同 时 炎 症 因 子 大 量 释 放, 一 些 血 管 活 性 物 质 特 别 是 缩 血 管 物 质, 如 血 栓 素 A2(TXA2) 血 小 板 活 化 因 子 (PAF) 花 生 四 烯 酸 代 谢 产 物 白 三 烯 (LT) 内 皮 素 (ET) 等, 引 起 微 循 环 血 管 收 缩, 为 保 证 重 要 器 官 功 能, 血 液 得 以 重 新 分 配, 肾 血 管 收 缩, 致 肾 脏 血 液 灌 流 量 减 少, 肾 小 球 滤 过 率 降 低 如 果 伴 有 DIC, 肾 小 球 血 管 可 有 微 血 栓 形 成, 使 微 循 环 障 碍, 肾 小 球 因 缺 血 缺 氧 而 发 生 变 性 坏 死 此 外, 炎 症 及 休 克 也 可 引 起 肾 小 管 坏 [9 - 死 肾 间 质 水 肿, 使 肾 功 能 进 一 步 恶 化 10] 1 3 2 临 床 表 现 除 少 尿 或 无 尿 全 身 水 肿 外, 常 见 的 表 现 :(1) 消 化 系 统 症 状 : 早 期 ARF 常 以 反 复 的 恶 心 呕 吐 腹 胀 等 为 主, 需 引 起 注 意 (2) 精 神 神 经 症 状 : 类 似 脑 病 的 表 现 如 头 晕 头 痛 嗜 睡 烦 躁 不 安 谵 语 昏 迷 抽 搐 等, 考 虑 与 尿 毒 症 毒 素 对 大 脑 的 影 响 有 关 (3) 其 他 表 现 : 严 重 尿 毒 症 病 人 皮 肤 上 可 见 尿 毒 霜, 甚 至 顽 固 性 皮 肤 瘙 痒 ; 辅 助 检 查 出 现 蛋 白 尿 血 尿 素 氮 和 肌 酐 升 高 是 急 性 肾 损 害 的 早 期 预 警 指 标 1 3 3 临 床 处 理 合 并 休 克 及 DIC 者, 应 作 相 应 处 理, 其 他 治 疗 包 括 :(1) 维 持 水 电 解 质 平 衡 : 主 要 是 防 治 高 血 钾 (2) 饮 食 : 应 给 予 高 碳 水 化 合 物 维 生 素 丰 富 及 低 蛋 白 饮 食 (3) 透 析 疗 法 : 血 液 等 肾 脏 替 代 疗 法 是 挽 救 患 者 生 命 的 有 效 措 施, 透 析 的 指 征 :1 少 尿 持 续 4 d 以 上, 或 无 尿 持 续 24 h 以 上 ; 2 明 显 的 氮 质 血 症, 血 尿 素 氮 (BUN)> 28 56 mmol / L, 血 清 肌 酐 (Cr)> 530 4 μmol / L, 或 高 分 解 状 态, BUN 升 高 每 日 大 于 9 mmol / L;3 血 清 钾 > 6 0 mmol / L, 心 电 图 (ECG) 出 现 高 耸 T 波 ;4 有 明 显 的 尿 毒 症 症 状 ;5 有 严 重 的 水 钠 潴 留 引 起 的 脑 水 肿, 肺 水 肿 ;6 难 以 纠 正 的 代 谢 性 酸 中 毒,CO 2 CP < 15 mmol / L 2 常 见 的 一 般 并 发 症 2 1 急 性 腹 泻 腹 泻 是 埃 博 拉 出 血 热 最 常 见 的 症 状 之 一, 主 要 表 现 为 排 便 次 数 增 加 及 粪 便 含 水 量 增 多, 也 可 伴 有 血 便 2 1 1 发 病 机 制 EBOV 感 染 病 毒 小 肠 黏 膜 的 绒 毛 上 皮 细 胞 后, 使 细 胞 变 性 坏 死, 肠 黏 膜 完 整 性 破 坏, 影 响 物 质 吸 收 功 能, 使 肠 腔 内 渗 透 压 升 高, 水 分 向 肠 腔 转 移, 导 致 渗 透 性 腹 泻 及 呕 吐 此 外,EBOV 感 染 后 全 身 炎 性 反 应 凝 血 功 能 异 常 休 克 等 因 素 严 重 影 响 肠 壁 组 织 的 血 液 循 环, 削 弱 肠 道 的 免 疫 力, 是 肠 道 感 染 的 重 要 原 因, 也 能 促 进 腹 泻 的 发 生 [11]
2014 年 12 月 第 34 卷 第 12 期 中 国 实 用 内 科 杂 志 2 1 2 临 床 表 现 患 者 每 天 排 便 3 次 或 以 上, 粪 质 为 黏 液 或 水 样 便, 伴 肠 出 血 时 常 有 血 便, 伴 腹 部 不 适 腹 痛 恶 心 呕 吐 食 欲 不 振 等 症 状 2 1 3 临 床 处 理 注 意 休 息, 清 淡 饮 食, 注 意 预 防 和 纠 正 脱 水, 必 要 时 可 静 脉 补 液 蒙 脱 石 散 对 肠 道 内 的 病 原 体 及 其 产 生 的 毒 素 有 固 定 抑 制 作 用, 还 能 保 护 肠 道 黏 膜,, 是 治 疗 腹 泻 的 有 效 药 物, 成 人 可 每 次 1 袋, 每 天 3 次 此 外, 次 水 杨 酸 铋 盐 酸 小 檗 碱 和 双 岐 杆 菌 制 剂 可 根 据 情 况 使 用 [12] 2 2 肝 功 能 损 害 大 多 数 EHF 患 者 有 不 同 程 度 的 肝 细 胞 炎 症 和 坏 死 2 2 1 发 病 机 制 肝 损 害 的 发 生, 与 病 毒 直 接 或 间 接 损 害 肝 细 胞 休 克 及 DIC 时 肝 脏 微 循 环 障 碍 等 因 素 有 关 [13] EBOV 感 染 肝 细 胞 后, 在 其 中 复 制 并 激 发 炎 症 及 免 疫 反 应, 损 害 肝 脏 的 超 微 结 构 如 内 质 网 高 尔 基 体 及 线 粒 体 等, 使 肝 细 胞 发 生 脂 肪 变 肿 胀 变 性 坏 死 ; 在 血 液 灌 流 不 足 的 情 况 下, 肝 微 循 环 障 碍, 肝 组 织 缺 血 缺 氧 EHF 患 者 病 理 变 化 以 肝 细 胞 点 灶 状 坏 死, 内 可 见 小 包 涵 体 和 调 亡 小 体 肝 微 泡 性 脂 肪 变 及 库 普 弗 细 胞 增 生 等 为 特 点 [14] 2 2 2 临 床 表 现 食 欲 不 振 或 厌 食 厌 油 腻 恶 心 呕 吐 腹 泻 腹 痛 等, 部 分 患 者 出 现 黄 疸 血 生 化 检 查 提 示 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 及 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 升 高,AST 常 大 于 ALT; 肝 脏 超 声 检 查 可 发 现 肝 肿 大 或 脂 肪 肝 2 2 3 临 床 处 理 卧 床 休 息 清 淡 少 渣 半 流 质 饮 食, 保 证 充 足 的 热 量 和 维 生 素 的 供 应 ; 前 列 腺 素 E1 (PGE1) 及 肝 细 胞 生 长 因 子 (HGF) 有 促 进 肝 细 胞 再 生 保 护 肝 细 胞 的 作 用 ; 甘 草 酸 制 剂 还 原 型 谷 胱 甘 肽 有 保 护 肝 脏 作 用, 能 改 善 肝 功 能 急 性 肝 衰 竭 早 期 和 中 期, 凝 血 酶 原 活 动 度 (PTA) 在 20% ~ 40% 之 间, 可 考 虑 人 工 肝 支 持 系 统 治 疗 [15] 2 3 急 性 肺 损 伤 EBOV 感 染 及 全 身 炎 症 反 应 可 造 成 肺 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 和 肺 泡 上 皮 细 胞 的 炎 性 损 伤, 导 致 肺 组 织 炎 性 渗 出 急 性 缺 氧 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 (ARDS) 2 3 1 发 病 机 制 EHF 病 人 的 病 理 切 片 提 示 肺 组 织 充 血 及 出 血 弥 漫 性 肺 泡 病 变, 肺 泡 与 肺 间 质 内 积 聚 大 量 的 水 肿 液, 其 中 富 含 蛋 白 及 以 中 性 粒 细 胞 为 主 的 多 种 炎 症 细 胞 [16] 中 性 粒 细 胞 黏 附 在 受 损 血 管 内 皮 细 胞 的 表 面, 并 向 间 质 和 肺 泡 腔 移 行, 释 放 大 量 促 炎 介 质 而 介 导 肺 损 伤 2 3 2 临 床 表 现 患 者 可 表 现 咳 嗽 咳 痰 及 咯 血, 呼 吸 频 率 加 快 气 促 进 行 性 加 重 的 呼 吸 困 难, 烦 躁 1183 不 安 发 绀 等 症 听 诊 肺 部 可 闻 及 干 及 湿 性 音 或 哮 鸣 音 及 呼 吸 音 减 弱 辅 助 检 查 早 期 X 线 胸 片 常 为 阴 性, 进 而 出 现 肺 纹 理 增 加 和 斑 片 状 阴 影, 后 期 为 大 片 实 变 阴 影, 并 可 见 支 气 管 充 气 征 2 3 3 临 床 处 理 采 取 综 合 治 疗, 原 则 是 纠 正 缺 氧 提 高 全 身 氧 的 输 送 维 持 组 织 灌 注 防 止 组 织 进 一 步 损 伤, 以 基 于 呼 吸 机 的 支 持 治 疗 为 主 [17] (1) 糖 皮 质 激 素 : 糖 皮 质 激 素 是 治 疗 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 (ARDS) 有 争 议 的 药 物, 但 在 改 善 肺 损 伤 阻 止 肺 纤 维 化 及 对 抗 激 烈 免 疫 反 应 方 面 有 一 定 的 效 果 [6] (2) 呼 吸 支 持 治 疗 : 氧 疗 的 目 的 是 改 善 低 氧 血 症 提 高 动 脉 血 氧 分 压, 早 期 可 使 用 鼻 导 管 氧 气 面 罩, 当 常 规 的 氧 疗 难 以 奏 效 时, 机 械 通 气 是 最 主 要 的 呼 吸 支 持 手 段 (3) 俯 卧 位 通 气 : 俯 卧 位 通 气 能 通 过 降 低 胸 腔 内 压 力 梯 度, 促 进 呼 吸 道 内 分 泌 物 的 引 流 及 肺 内 液 体 移 动, 而 改 善 氧 合 和 严 重 低 氧 血 症 (4) 其 他 处 理 : 机 械 通 气 患 者 应 考 虑 使 用 镇 静 镇 痛 剂 体 外 膜 氧 合 技 术 (ECMO) 能 建 立 体 外 循 环, 可 减 轻 肺 负 担 有 利 于 肺 功 能 恢 复 2 4 继 发 感 染 EHF 时 机 体 内 环 境 紊 乱, 免 疫 遭 受 严 重 打 击, 极 易 继 发 细 菌 真 菌 等 病 原 体 2 4 1 发 病 机 制 从 感 染 部 位 讲, 常 见 的 感 染 有 肺 部 感 染 泌 尿 系 感 染 败 血 症 肠 道 感 染 静 脉 炎 ; 病 原 体 以 细 菌 为 多 见, 也 可 并 发 白 色 念 珠 菌 等 真 菌 感 染 感 染 的 好 发 因 素 : 无 菌 操 作 不 严 格 滥 用 激 素 类 药 物 昏 迷 休 克 或 DIC 时 [18] 2 4 2 临 床 表 现 出 现 以 下 情 况, 要 考 虑 继 发 感 染 的 可 能 :(1) 发 热 持 续 不 退, 或 退 而 复 升 ;(2) 出 现 尿 频 尿 急 尿 痛 或 腰 痛 时, 伴 有 与 原 有 病 情 不 相 符 的 寒 战 高 热 ;(3) 血 容 量 已 经 补 足, 但 血 压 波 动, 无 明 显 诱 因 出 现 水 和 电 解 质 紊 乱 ;(4) 咳 嗽 痰 多 或 脓 痰, 肺 部 有 实 变 体 征 ;(5) 静 脉 穿 刺 或 静 脉 切 开 部 位 出 现 红 肿 或 脓 性 分 泌 物 ;(6) 右 上 腹 痛 伴 寒 战 高 热 及 黄 疸 2 4 3 临 床 处 理 感 染 的 病 原 体 以 金 黄 葡 萄 球 菌 为 多, 其 次 为 绿 脓 杆 菌 大 肠 埃 希 菌 白 色 念 珠 菌 等, 注 意 抗 生 素 合 理 应 用, 参 照 培 养 结 果 及 药 物 敏 感 试 验 结 果 用 药 [19] 3 潜 在 的 并 发 症 3 1 乳 酸 酸 中 毒 乳 酸 是 葡 萄 糖 代 谢 中 间 产 物, 在 无 氧 条 件 下, 葡 萄 糖 可 分 解 成 为 乳 酸 严 重 感 染 败 血 症 及 休 克 时, 肝 血 流 量 的 降 低 限 制 了 肝 脏 对 乳 酸 的 摄 取, 使 乳 酸 和 H 离 子 产 生 增 加 而 清 除 减 少 而 发
1184 生 乳 酸 酸 中 毒 (lactic acidosis,la) LA 诊 断 依 赖 血 乳 酸 水 平 检 测, 超 过 5mmol / L 可 以 诊 断 乳 酸 性 酸 中 毒 现 尚 缺 乏 有 效 的 治 疗, 一 旦 发 生 死 亡 率 极 高, 应 积 极 预 防, 早 期 发 现, 积 极 治 疗 [18] 3 2 病 毒 性 心 肌 炎 病 毒 性 心 肌 炎 (viral myocar ditis) 是 一 种 与 病 毒 感 染 有 关 的 局 限 性 或 弥 漫 性 炎 症 性 心 肌 疾 病 近 年 来 随 着 检 测 技 术 的 提 高, 发 现 多 种 病 毒 可 引 起 心 肌 炎, 其 发 病 率 呈 逐 年 增 高 趋 势 EBOV 属 丝 状 病 毒 科, 同 属 于 这 个 科 的 还 有 马 尔 堡 病 毒 病 理 资 料 显 示 丝 状 病 毒 感 染 者, 可 出 现 心 肌 间 质 出 血 炎 症 细 胞 浸 润 和 心 肌 纤 维 变 性 等 改 变, 表 现 为 类 似 间 质 性 心 肌 炎 的 病 变 诊 断 病 毒 性 心 肌 炎 的 诊 断 较 困 难, 如 EHF 后 出 现 无 法 解 释 的 重 度 乏 力 胸 闷 头 昏 等 症 状, 心 电 图 出 现 改 变, 心 肌 损 伤 的 参 考 指 标 如 血 清 肌 钙 蛋 白 CK MB 明 显 增 高 者, 要 考 虑 心 肌 炎 可 能 病 毒 性 心 肌 炎 无 特 效 疗 法, 治 疗 包 括 卧 床 休 息 营 养 与 代 谢 药 物 治 疗 等 [20] 3 3 其 他 并 发 症 精 液 中 可 以 出 现 EBOV, 说 明 病 毒 可 感 染 生 殖 系 统, 部 分 男 性 病 人 出 现 睾 丸 炎 睾 丸 萎 缩 ;EBOV 还 能 影 响 视 觉 和 听 觉, 出 现 单 眼 失 明 眼 结 膜 炎 葡 萄 膜 炎 ; 听 觉 损 害 偶 见, 表 现 为 听 力 丧 失 和 耳 鸣 ; 孕 妇 感 染 EBOV 可 能 造 成 习 惯 性 流 产 [21] 虽 然 埃 博 拉 出 血 热 早 在 1976 年 发 现 [22], 但 由 于 EHF 流 行 区 域 所 限, 临 床 治 疗 研 究 进 展 滞 后, 并 且 尚 无 疫 苗 可 供 应 用 [23] 而 EHF 病 情 进 展 迅 速 病 程 短, 病 死 率 高, 预 后 极 差 在 短 暂 的 病 程 中, 由 于 病 情 复 杂 多 变, 有 些 并 发 症 并 非 独 立, 可 能 是 原 有 病 情 的 延 续 ; 而 在 病 程 的 某 个 阶 段, 一 些 全 身 性 的 严 重 并 发 症 常 常 是 本 病 的 主 要 矛 盾, 直 接 危 及 患 者 的 生 命 所 以, 在 EHF 并 发 症 的 临 床 诊 治 过 程 中, 需 要 全 面 考 虑 病 情 的 进 展 阶 段, 权 衡 如 何 采 取 综 合 救 治 措 施, 及 早 发 现 并 迅 速 处 理 各 种 并 发 症 参 考 文 献 [1] Gulland A. Fifteen countries are at risk of Ebola outbreak,says WHO [J]. BMJ,2014,349(15):6305-6305. [2] 聂 青 和. 新 发 传 染 病 现 状 与 教 学 思 考 [J]. 中 国 实 用 内 科 杂 志, 2005,25(3):284-286. [3]Feldmann H,Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever [J]. The Lan cet,2011. 377(9768):849-862. [4]Sobarzo A,Sobarzo A,Ochayon DE,et al. Persistent immune respon ses after Ebola virus infection [J]. N Engl J Med,2013. 369(5): 492-493. [5]Martines RB,Ng DL,Greer PW,et al. Tissue and cellular tropism, pathology and pathogenesis of Ebola and Marburg Viruses [J]. The Journal of Pathology,2014:10. 1002 / path. 4456 [6]Nie Qing He. The Advance of Research on SARS in China. In:Ash ley S. Griffen. Progress in SARS Research[M]. Nova Science Pub lishers,inc. New York,2005:53-87. [7]Antoniak S,Mackman N. Multiple roles of the coagulation protease cascade during virus infection [J]. Blood,2014,123(17):2605-2613. [8] Geisbert TW,Daddario DiCaprio KM,Geisbert JB,et al. Marburg Virus Angola Infection of Rhesus Macaques:Pathogenesis and Treat ment with Recombinant Nematode Anticoagulant Protein c2 [J]. J Infect Dis,2007,196(s2):S372 - S381. [9]Joffe,S. Evaluating novel therapies during the Ebola epidemic. JA MA,2014,312(13):1299-1300. [10]Takada AI,Kawaoka Y. The pathogenesis of Ebola hemorrhagic fe ver [J]. Trends Microbiol,2001,9(10):506-511. [11]Isakov A,Jamison A,Miles W,et al. Safe management of patients with serious communicable diseases:recent experience with Ebola Virus [J]. Ann Intern Med,2014 Sep 23,doi:10. 7326 / M14-2084. [12] 聂 青 和. 感 染 性 腹 泻 病 [M]. 2 版, 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2011:1-30. [13] 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会, 肝 脏 炎 症 及 其 防 治 专 家 共 识 专 家 委 员 会. 肝 脏 炎 症 及 其 防 治 专 家 共 识 [J]. 中 国 实 用 内 科 杂 志, 2014,34(2):152-162. [14]Geisbert TW,Young HA,Jahrling PB. Pathogenesis of Ebola Hem orrhagic Fever in Primate Models [J]. Am J Pathol,2003,163 (6):2371-2382. [15] 聂 青 和. 肝 衰 竭 并 发 症 治 疗 新 进 展 ( 述 评 )[J]. 传 染 病 信 息, 2014,27(4):204-208. [16]Martin Moreno JM,Llinas G,Hernandez JM. Is respiratory protec tion appropriate in the Ebola response [J]. Lancet,2014,384 (9946):856. [17] 聂 青 和. 严 重 急 性 呼 吸 综 合 征 (SARS) 基 础 与 临 床 [M]. 北 京 : 高 等 教 育 出 版 社,2004:1-50. [18]Ikegami T,Miranda ME,Calaor AB,et al. Histopathology of natural Ebola virus subtype Reston infection in cynomolgus macaques dur ing the Philippine outbreak in 1996. Exp Anim,2002,51(5): 447-455. [19] 高 禄 化, 聂 青 和. 肝 衰 竭 继 发 感 染 临 床 进 展 [J]. 肝 脏,2013,18 (1):61-62. [20]Gatherer D. The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa [J]. J Gen Virol,2014,95(8):1619-1624. [21]Soni SP,Adu Gyamfi E,Yong SS,et al. The Ebola virus matrix protein deeply penetrates the plasma membrane:an important step in viral egress [J]. Biophys J,2013,104(9):1940-1949. [22] Bres P. The epidemic of Ebola haemorrhagic fever in Sudan and Zaire,1976:introductory note[j]. Bull World Health Organ,1978, 56(2):245. [23] Friedrich MJ. Potential therapies and vaccines to combat Ebola [J]. JAMA,2014,312(15):1503. 2014-10 - 20 收 稿 本 文 编 辑 : 颜 廷 梅