最 新 研 究 进 展 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 的 病 因 学 分 类 J. Gordon Millichap, MD, FRCP Division of Neurology, Children s Memorial Hospital, Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois 摘 要 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 是 一 种 神 经 生 物 病 学 综 合 征, 儿 童 和 青 少 年 的 患 病 率 估 计 约 为 5% 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 是 一 种 具 有 高 度 遗 传 性 的 疾 病, 但 是 在 已 被 揭 示 的 病 因 学 中, 后 天 因 素 往 往 可 通 过 给 予 预 防 措 施 或 特 异 性 疗 法 而 得 到 改 变 既 往 报 道 描 述 了 脑 外 伤 或 病 毒 性 脑 炎 后 发 生 与 多 动 障 碍 相 类 似 的 症 状, 新 近 的 MRI 研 究 表 明 脑 容 积 的 变 化 可 能 涉 及 这 一 综 合 征 的 病 理 生 理 学 过 程 1968 年 引 进 的 美 国 精 神 病 学 学 会 的 诊 断 统 计 手 册 (Diagnostic Statistical Manual) 强 调 了 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 诊 断 的 症 状 学 标 准, 提 出 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 病 因 学 中 的 环 境 因 素, 其 目 的 是 为 了 在 关 于 导 致 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 的 器 质 性 原 因 预 防 性 介 入 和 特 殊 疗 法 方 面 引 发 更 多 的 重 视 和 研 究 本 文 简 要 复 习 了 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 的 器 质 性 病 因 以 及 遗 传 和 生 物 化 学 基 础, 并 提 出 了 病 因 学 分 类 环 境 因 素 从 起 源 上 可 分 为 产 前 围 生 期 和 出 生 后 因 素 与 妊 娠 和 分 娩 相 关 的 危 险 因 素 包 括 母 亲 吸 烟 和 饮 酒 早 产 缺 血 缺 氧 性 脑 病 以 及 甲 状 腺 功 能 障 碍 与 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 有 关 的 儿 童 期 疾 病 包 括 病 毒 感 染 脑 膜 炎 脑 炎 头 部 损 伤 癫 毒 素 和 药 物 更 多 存 有 争 议 的 因 素 包 括 与 饮 食 相 关 的 致 敏 反 应 和 铁 缺 乏 对 导 致 注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 病 因 中 的 环 境 因 素 进 行 早 期 的 产 前 识 别 预 防 和 治 疗, 可 能 会 降 低 内 科 医 师 对 于 采 用 药 物 治 疗 以 改 善 症 状 的 依 赖 程 度, 同 时 可 减 轻 患 儿 父 母 对 药 物 使 用 方 面 的 担 忧 关 键 词 注 意 力 缺 陷 (attention deficit); 多 动 (hyperactivity); 病 因 学 (etiology); 环 境 的 (environmental); 病 毒 的 (viral); 尼 古 丁 (nicotine); 甲 状 腺 (thyroid) 缩 略 语 ADHD = attention-deficit/hyperactivity disorder GRTH = generalized resistance to thyroid hormone Address correspondence to J. Gordon Millichap, MD, FRCP, Division of Neurology, Children s Memorial Hospital, Northwestern University Medical School, Chicago, IL 60614. E-mail: gmillichap@childrensmemorial. org 656 MILLICHAP
注 意 力 缺 陷 / 多 动 障 碍 (ADHD) 是 一 种 神 经 生 物 病 学 综 合 征, 在 学 龄 儿 童 中 的 患 病 率 估 计 约 为 5% 在 ADHD 得 到 认 识 的 1 个 多 世 纪 中, 曾 经 有 过 不 同 的 命 名 最 早 的 报 告 为 在 脑 损 伤 后 出 [1] 现 与 ADHD 相 类 似 的 行 为 异 常 以 及 1918 年 流 行 性 感 [2, 3] 冒 大 流 行 时 的 脑 炎 并 发 症 器 质 性 驱 动 (organic drivenness) 是 一 个 用 来 描 述 流 行 性 脑 炎 或 脑 损 伤 后 行 为 的 术 语, 并 且 认 为 其 原 因 可 能 是 由 于 脑 干 的 [4] 受 损 接 着, 对 由 脑 炎 或 脑 损 伤 所 引 起 的 行 为 症 状 进 行 描 述 之 后, 出 现 了 一 系 列 与 脑 功 能 异 常 有 关 的 报 道, 并 采 用 了 不 同 的 术 语 予 以 描 述, 包 括 1966 年 的 轻 微 脑 功 能 障 碍 [5] 和 1968 年 的 儿 童 或 青 少 年 运 动 过 度 反 应 美 国 精 神 病 学 学 会 的 诊 断 统 计 手 册 (Diagnostic Statistical Manual) 和 其 后 的 [6] 多 次 修 订 版 本, 都 忽 略 了 经 常 伴 随 的 运 动 知 觉 和 精 细 的 神 经 系 统 体 征 的 参 考 价 值, 而 这 对 于 症 状 学 的 诊 断 标 准 同 样 有 利 同 样, 临 床 医 师 对 ADHD 的 治 疗 主 要 着 眼 于 症 状 治 疗 为 此, 本 文 叙 述 了 ADHD 的 器 质 性 和 遗 传 性 病 因, 从 ADHD 的 病 因 学 方 面 对 环 境 因 素 进 行 了 报 道 对 于 病 因 学 的 强 调, 可 能 会 促 进 预 防 和 特 殊 疗 法 的 开 发, 减 少 药 物 治 疗 对 于 症 状 改 善 的 依 赖 ADHD 的 器 质 性 理 论 众 多 有 关 动 物 大 脑 皮 质 切 除 和 皮 质 下 病 变 的 实 验 研 究 以 及 有 关 脑 损 伤 儿 童 和 成 人 的 临 床 研 究, 已 经 确 定 了 与 多 动 注 意 力 分 散 和 无 注 意 力 等 症 状 相 关 [7, 8] 的 大 脑 受 损 区 域, 继 而 提 出 了 皮 质 - 纹 状 体 环 [9] 路, 以 解 释 ADHD 的 异 质 性 MRI 研 究 发 现 ADHD 患 者 的 右 前 额 区 域 容 积 减 少, 以 及 额 部 和 纹 状 体 细 胞 核 正 常 的 右 - 左 不 对 称 消 失, 这 些 发 现 支 持 了 额 叶 和 纹 状 体 连 接 参 与 了 ADHD 的 病 理 生 理 学 过 [10] 程 在 颞 叶 蛛 网 膜 囊 肿 -ADHD 综 合 征 患 者 身 上 [11] 也 同 时 出 现 了 学 习 和 语 言 能 力 的 丧 失 在 一 则 有 关 罹 患 ADHD 综 合 征 病 例 的 报 道 中, 这 一 例 患 者 在 颅 脑 损 伤 后 出 现 了 头 痛, 在 接 受 外 科 分 流 手 术 后, [12] 其 认 知 功 能 和 行 为 均 得 到 了 改 善 前 额 和 扣 带 回 脑 区 与 抑 制 性 控 制 有 关, 在 典 型 情 况 下, 这 种 抑 制 性 控 制 在 ADHD 患 儿 中 是 不 足 的 对 17 例 ADHD 患 者 和 15 例 健 康 对 照 者 行 功 能 性 MRI 研 究 发 现, 与 健 康 对 照 组 相 比, ADHD 患 儿 在 抑 制 不 成 功 后 无 法 活 化 扣 带 回 的 前 区 和 左 侧 的 腹 外 侧 额 前 皮 质 这 些 患 儿 均 是 首 次 参 加 治 疗, 因 此 这 一 发 现 与 长 时 期 的 兴 奋 性 药 物 治 疗 或 在 影 像 学 检 [13] 查 之 前 突 然 停 药 无 关 ADHD 的 遗 传 和 生 物 化 学 基 础 在 ADHD 的 病 因 学 中, 遗 传 学 因 素 占 了 近 80% [14] 家 族 体 系 孪 生 和 领 养 方 面 的 研 究 结 果 支 持 ADHD 是 一 种 高 度 遗 传 性 疾 病, 大 多 数 患 者 的 一 级 或 二 级 亲 属 都 存 在 患 有 ADHD 或 学 习 障 碍 的 家 族 史 学 习 困 难 经 常 与 ADHD 伴 随 出 现, 是 具 有 相 关 性 的 存 在 交 互 影 响 的 问 题, 据 报 道 约 有 70% 的 [15] 患 者 和 亲 属 存 在 这 一 问 题 在 一 项 针 对 145 例 ADHD 患 儿 的 研 究 中, 男 女 之 比 为 3 : 1, 同 胞 中 30% 存 在 学 习 困 难 ; 而 对 照 组 儿 童 中 仅 有 7% 发 生 学 习 困 难 在 该 组 患 儿 中, 一 种 家 族 性 遗 传 因 子 在 大 多 数 的 男 孩 以 及 学 习 困 难 有 所 增 加 的 同 胞 中 均 有 所 [16] 表 达 ADHD 患 病 率 在 性 别 上 的 差 异 应 归 因 于 检 测 的 样 本 量 以 及 男 孩 存 在 较 多 的 分 裂 行 为 由 于 女 孩 的 患 病 率 相 对 较 低, 因 此 目 前 对 于 女 孩 ADHD 的 病 因 尚 知 之 甚 少 一 项 有 关 确 切 的 经 由 女 性 传 递 的 ADHD 家 系 研 究 表 明, 先 证 者 的 性 别 并 非 影 响 因 [17] 素, 由 此 表 明 ADHD 的 遗 传 对 男 女 的 影 响 相 似 家 族 性 危 险 因 素 无 法 解 释 不 同 性 别 之 间 的 患 病 率 差 异 以 及 诊 断 统 计 手 册 第 4 版 (Diagnostic Statistical Manual, 4th Edition) 中 提 及 的 亚 型 间 的 差 异 ADHD 患 者 的 一 级 亲 属 ( 父 母 同 胞 和 子 女 ) 受 累 的 [18, 19] 危 险 度 较 高, 比 一 般 人 群 要 高 出 5 ~ 6 倍 对 PEDIATRICS 中 文 版 2008 年 10 月 第 3 卷 第 10 期 657
ADHD 患 儿 双 生 子 的 研 究 发 现, 单 卵 双 胎 有 79% 的 一 致 性, 而 同 一 性 别 的 双 卵 双 胎 的 一 致 性 为 32% [19] 将 283 例 成 人 寄 养 者 按 亲 生 父 母 有 无 行 为 障 碍 分 成 两 组 以 进 行 回 顾 性 分 析, 结 果 显 示 那 些 儿 童 期 有 过 多 动 的 成 人, 不 仅 其 亲 生 父 母 为 ADHD, 且 都 生 活 [20] 在 社 会 经 济 状 态 较 为 贫 穷 的 家 庭 中 领 养 研 究 支 持 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 共 同 参 与 了 ADHD 的 病 因 学 伴 随 ADHD 的 遗 传 综 合 征 包 括 脆 性 X 染 色 体 Klinefelter 颚 帆 心 面 (velocardiofacial) (22q.11.2 缺 失 ) Williams Turner Prader-Willi 综 合 征 和 1 型 神 经 纤 维 瘤 病, 但 是 这 些 疾 病 在 ADHD 患 者 中 很 少 见 评 估 100 例 混 合 型 ADHD 且 智 力 正 常 儿 童 (64 例 男 孩 ) 的 细 胞 遗 传 异 常 患 病 率 1 例 ADHD 女 孩 的 性 染 色 体 数 目 为 非 整 倍 体 (47, XXX), 1 例 男 孩 发 现 存 在 高 突 变 体 积 的 脆 性 X 染 色 体 的 等 位 基 因, 但 是 没 有 一 例 研 究 对 象 发 生 完 全 突 变 所 有 经 ADHD 筛 查 的 儿 童 的 22q.11.2 微 小 缺 失 检 测 均 为 阴 性 如 果 无 临 床 体 征 或 家 族 史, 对 ADHD 患 儿 不 推 荐 进 行 [21] 常 规 染 色 体 分 析 分 子 遗 传 学 研 究 支 持 了 ADHD 中 多 巴 胺 受 体 和 多 巴 胺 转 运 蛋 白 基 因 的 参 与 在 许 多 涉 及 ADHD 的 基 因 研 究 中, 大 多 集 中 于 儿 茶 酚 胺 能 的 候 选 基 因, 强 调 多 巴 胺 能 的 基 因 在 临 床 表 型 和 药 物 效 应 方 面 所 具 [22] 有 的 作 用 额 叶 纹 状 体 环 路 上 多 巴 胺 能 调 控 的 不 足 与 ADHD 亚 型 相 关, 多 巴 胺 能 不 足 与 胎 儿 和 围 生 期 应 激 之 间 的 相 关 性 可 以 解 释 ADHD 与 环 境 相 关 的 病 [23] 因 学 机 制 早 产 易 并 发 脑 缺 血 可 以 增 加 可 获 得 的 多 巴 胺 受 体, 导 致 多 巴 胺 能 神 经 传 递 不 足, 之 后 则 发 展 成 ADHD [24] 环 境 因 素 对 于 ADHD 的 作 用 已 在 双 生 子 研 究 中 得 到 了 证 实, 双 生 子 中 的 ADHD 患 儿 较 未 患 ADHD 的 患 儿 更 多 地 接 触 到 诸 如 母 亲 吸 烟 [25] 低 出 生 体 重 以 及 生 长 和 发 育 迟 缓 等 危 险 因 素 基 因 - 环 境 之 间 的 相 互 作 用 已 日 益 被 认 为 在 ADHD 的 形 成 和 发 展 中 起 着 重 要 的 作 用, 一 些 基 因 ( 例 如 DAT1) [26] 影 响 了 个 体 对 环 境 中 病 原 学 因 素 的 敏 感 性 病 因 学 中 的 环 境 因 素 环 境 因 素 从 起 源 上 可 分 为 产 前 围 生 期 和 出 生 后 这 3 种 类 型 ( 表 1) 与 妊 娠 和 分 娩 有 关 的 危 险 因 素 包 括 母 亲 吸 烟 出 疹 性 疾 病 母 亲 贫 血 臀 位 分 娩 早 产 低 出 生 体 重 缺 氧 缺 血 性 脑 病 小 头 围 接 触 可 卡 因 和 乙 醇 以 及 缺 碘 和 甲 状 腺 功 能 不 足 与 ADHD 相 关 的 儿 童 期 疾 病 包 括 病 毒 感 染 脑 膜 炎 脑 炎 中 耳 炎 贫 血 心 脏 病 甲 状 腺 疾 病 癫 以 及 自 身 免 疫 和 代 谢 性 疾 病 其 他 病 因 性 因 素 包 括 累 及 额 叶 的 颅 脑 损 伤 毒 物 和 药 物 以 及 营 养 性 疾 病, 对 于 其 中 的 许 多 因 素 都 存 在 争 议 ( 例 如 食 物 添 加 剂 食 物 变 态 反 应 蔗 糖 谷 蛋 白 敏 感 性 以 及 脂 肪 酸 和 铁 缺 乏 ) 在 最 近 的 文 献 报 道 中, 所 有 与 孕 期 相 关 的 因 素 中 最 受 关 注 的 就 是 母 亲 吸 烟 母 亲 吸 烟 基 于 一 项 双 生 子 人 群 样 本 的 研 究, 显 示 遗 传 因 素 可 用 于 说 明 子 代 罹 患 ADHD 之 间 存 在 的 大 部 分 差 [27] 异, 但 孕 期 母 亲 吸 烟 显 示 了 明 显 的 环 境 介 导 关 联 对 文 献 进 行 系 统 检 索, 结 果 发 现 24 项 于 1973-2002 年 发 表 的 有 关 母 亲 吸 烟 的 研 究 均 指 出, 子 代 患 [28] ADHD 的 危 险 度 增 加 一 项 来 源 于 1999-2002 年 国 家 健 康 与 营 养 检 查 调 查 (National Health and Nu- 表 1 ADHD 的 病 因 学 分 类 组 别 时 间 段 病 因 学 因 素 遗 传 性 特 发 性 多 巴 胺 缺 陷 获 得 性 产 前 脑 发 育 异 常 染 色 体 异 常 病 毒 疹 乙 醇 尼 古 丁 铅 可 卡 因 贫 血 甲 状 腺 功 能 低 下 缺 碘 围 生 期 早 产 低 出 生 体 重 缺 氧 缺 血 性 脑 病 脑 膜 炎 脑 炎 出 生 后 病 毒 性 脑 炎 脑 膜 炎 脑 外 伤 缺 铁 a 脂 肪 酸 缺 乏 a a 甲 状 腺 功 能 异 常 中 耳 炎 a 对 统 计 学 意 义 存 有 争 议 658 MILLICHAP
trition Examination Survey) 数 据 的 研 究 发 现, 在 4 704 例 4 ~ 15 岁 的 儿 童 中, 有 4.2% 患 有 ADHD 且 接 受 了 兴 奋 剂 的 治 疗, 相 当 于 全 美 国 约 有 1 800 000 例 患 儿 产 前 接 触 烟 草 明 显 与 ADHD 有 关, 可 解 释 额 [29] 外 的 270 000 例 ADHD 患 儿 产 前 接 触 乙 醇 与 产 前 接 触 尼 古 丁 对 ADHD 危 险 性 影 响 的 研 究 结 果 相 比, 产 前 接 触 乙 醇 与 ADHD 之 间 关 系 的 研 究 结 果 并 不 一 致, 有 9 项 接 触 乙 醇 研 究 的 结 果 相 互 矛 [28] 盾 报 道 存 在 阳 性 关 联 的 研 究 所 报 告 的 26 例 儿 童 的 母 亲, 在 怀 孕 期 间 有 滥 用 乙 醇 史 检 查 11 ~ 14 岁 儿 童 的 神 经 精 神 学 方 面 的 问 题, 有 24 例 接 触 过 乙 醇 的 儿 童 在 随 访 过 程 中 被 发 现 10 例 患 有 ADHD, 2 例 患 有 Asperger 综 合 征, 1 例 患 有 轻 度 智 能 发 育 迟 缓 疾 病 的 严 重 程 度 与 在 子 宫 中 接 触 乙 醇 的 程 度 相 关 而 在 第 12 孕 周 以 前 间 断 性 饮 酒 的 母 亲 的 胎 儿 发 [30] 育 正 常, 其 孩 子 在 学 校 中 未 表 现 出 学 习 问 题 一 项 针 对 子 宫 内 接 触 尼 古 丁 和 乙 醇 的 回 顾 性 病 例 对 照 研 究 发 现, 在 280 例 ADHD 和 242 例 对 照 者 中, ADHD 患 者 子 宫 内 接 触 乙 醇 的 可 能 性 是 对 照 组 的 2.5 倍 (P = 0.03), 接 触 香 烟 的 可 能 性 是 对 照 组 的 2.1 倍 (P = 0.02) 乙 醇 被 认 为 是 一 个 独 立 于 产 前 接 触 尼 古 丁 和 其 他 家 族 性 危 险 因 素 之 外 的 ADHD 的 一 个 危 险 因 [31] 素 一 项 澳 大 利 亚 的 大 样 本 量 双 生 子 队 列 研 究 发 现, 饮 酒 的 双 生 子 母 亲 较 不 饮 酒 母 亲 所 生 的 下 一 代 更 易 发 生 ADHD 母 亲 吸 烟 可 能 会 促 成 乙 醇 与 ADHD 之 间 的 关 联, 但 调 整 了 尼 古 丁 危 险 因 素 之 后, 仍 存 在 明 显 的 遗 传 相 关 性 影 响 乙 醇 危 险 性 [32] 的 基 因 同 样 会 影 响 ADHD 的 易 患 性 产 前 接 触 铅 1999-2002 年 国 立 健 康 与 营 养 检 查 调 查 资 料 发 现, ADHD 患 儿 母 亲 的 血 铅 水 平 较 高, 美 国 儿 童 中 总 计 有 290 000 例 额 外 的 ADHD 患 儿 是 因 接 触 铅 引 [29] 起 的, 相 当 于 产 前 接 触 烟 草 的 儿 童 人 数 一 项 对 102 例 ADHD 患 儿 血 铅 水 平 的 筛 查 研 究 显 示, 平 均 血 铅 水 平 为 2.29 μg /dl, 仅 1 例 患 儿 的 铅 水 平 有 [33] 轻 度 升 高 相 反, 有 两 项 研 究 显 示 头 发 中 的 铅 水 平 与 上 课 时 注 意 力 缺 陷 呈 正 相 关 共 收 集 277 例 一 年 级 学 童 的 头 发 标 本, 铅 水 平 范 围 为 1.0 ~ 11.3 ppm (μg /g) 控 制 年 龄 种 族 性 别 和 社 会 经 济 地 位 因 素 之 后, 铅 水 平 与 负 性 教 师 分 级 (negative teacher rating) 之 间 仍 存 在 显 著 的 剂 量 - 反 应 关 系 这 一 相 关 性 在 医 师 诊 断 的 ADHD 与 头 发 的 铅 水 平 之 间 更 为 明 显 铅 水 平 作 为 ADHD 的 一 个 危 险 因 素 并 未 [34] 设 立 一 个 安 全 阈 值 荷 兰 的 43 例 在 辅 读 学 校 就 读 的 8 ~ 12 岁 的 男 孩 中, 那 些 发 铅 水 平 相 对 较 高 的 孩 子 在 时 间 反 应 任 务 (reaction-time tasks) 中 的 反 应 比 发 铅 水 平 相 对 较 低 的 孩 子 的 慢, 并 且 在 转 换 注 [35] 意 力 焦 点 时 的 灵 活 性 更 差 尽 管 这 些 研 究 结 果 之 间 存 在 差 异, 但 是 铅 尤 其 是 产 前 接 触 铅 似 乎 是 发 生 ADHD 的 一 个 危 险 因 素 感 染 与 ADHD 涉 及 出 生 季 节 相 关 ADHD 亚 型 的 研 究 报 道 指 出, ADHD 与 季 节 性 病 毒 感 染 之 间 存 在 关 联 在 一 项 有 关 140 例 ADHD 男 孩 和 120 例 正 常 对 照 孩 子 的 研 究 中, 九 月 份 出 生 的 ADHD 患 儿 与 学 习 困 难 之 间 显 著 相 关 ( 优 势 比 为 5.4) 冬 天 出 生 的 ADHD 患 儿 也 有 明 显 增 加 的 趋 势 ADHD 合 并 学 习 困 难 的 患 者 中 约 有 10% [36] 可 能 在 怀 孕 早 期 或 出 生 时 接 触 过 病 毒 感 染 孕 期 出 生 时 和 小 儿 早 年 的 病 毒 感 染 与 发 生 ADHD 的 危 险 度 增 加 有 关 在 意 大 利 的 一 项 病 例 对 照 研 究 中, 孕 期 患 有 出 疹 性 病 毒 感 染 的 母 亲 所 分 娩 的 儿 童 罹 患 ADHD 的 危 险 度 有 所 增 加 在 71 例 罹 患 ADHD 患 儿 的 母 亲 中, 有 4 例 报 告 说 孕 期 患 有 麻 疹 水 痘 或 风 疹 ; 而 对 照 组 的 118 例 中 无 一 例 有 过 此 种 报 告 (P < 0.01) 这 一 差 异 在 对 其 他 危 险 因 素 进 行 调 整 [37] 后, 仍 具 有 统 计 学 意 义 其 他 与 ADHD 和 学 习 困 难 患 病 率 增 加 有 关 的 病 毒 感 染 包 括 HIV 71 型 肠 道 病 毒 和 水 痘 带 状 疱 疹 病 毒 脑 炎 单 纯 疱 疹 病 毒 抗 [38] 体 与 ADHD 或 其 他 神 经 心 理 学 障 碍 无 显 著 相 关 性 PEDIATRICS 中 文 版 2008 年 10 月 第 3 卷 第 10 期 659
在 美 国, 常 见 与 6 型 人 疱 疹 病 毒 有 关, 在 亚 洲 经 常 与 流 行 性 感 冒 感 染 有 关 的 热 性 惊 厥 是 日 后 发 生 多 动 行 [39~41] 为 的 一 个 危 险 因 素 流 感 病 毒 [3] 自 从 有 研 究 首 次 报 道 了 与 流 行 性 感 冒 病 毒 性 脑 炎 相 关 的 行 为 异 常 以 后, 流 行 性 感 冒 病 毒 感 染 作 为 [42] ADHD 的 潜 在 病 因 却 并 未 引 起 多 少 注 意 文 献 检 索 仅 发 现 一 项 与 流 行 性 感 冒 有 关 的 ADHD 流 行 病 学 研 [43] 究, 报 道 了 卫 生 保 健 利 用 的 频 率 美 国 全 国 非 卧 床 患 者 医 疗 护 理 调 查 (National Ambulatory Medical Care Survey) 资 料 (1996-2001 年 ) 显 示, 5 ~9 岁 的 农 村 儿 童 比 非 农 村 儿 童 更 易 因 ADHD (P = 0.001) 和 流 行 性 感 冒 (P = 0.037) 而 接 受 治 疗 博 氏 疏 螺 旋 体 感 染 博 氏 疏 螺 旋 体 是 一 种 引 起 莱 姆 病 (Lyme disease) 的 螺 旋 体, 具 有 许 多 精 神 病 学 和 神 经 病 学 方 面 的 表 现, 包 括 ADHD [47] 链 球 菌 感 染 与 A 组 β- 溶 血 性 链 球 菌 感 染 有 关 的 儿 科 自 身 免 疫 神 经 精 神 疾 病, 除 了 强 迫 性 ( 精 神 ) 障 碍 和 抽 动 症 外, 还 包 括 多 动 行 为 认 知 缺 陷 和 对 抗 性 行 为 根 [48, 49] 据 某 些 研 究 的 报 道, ADHD 的 起 病 和 病 情 加 重 似 乎 是 由 链 球 菌 感 染 所 引 发 的 反 之, 新 近 的 研 究 发 现 短 暂 的 新 发 链 球 菌 感 染 与 抽 动 和 强 迫 性 ( 精 神 ) [50] 障 碍 的 恶 化 之 间 无 明 显 相 关 性 ADHD 与 链 球 菌 感 染 之 间 可 能 的 相 关 性 尚 需 获 得 进 一 步 的 验 证 HIV 感 染 在 以 往 接 受 治 疗 的 274 例 2 ~ 17 岁 感 染 HIV 的 儿 童 中, 通 过 测 试 者 父 母 等 级 量 表 (Conners Parent Rating Scale) 测 定 发 现 的 最 为 常 见 的 行 为 问 题 包 括 学 习 (25%) 多 动 (20%) 冲 动 性 多 动 (19%) 操 行 (16%) 和 焦 虑 问 题 (8%) 韦 氏 儿 童 智 力 量 表 Ⅲ (Wechsler Intelligence Scale for Children-Ⅲ) 的 平 均 评 分 低 于 正 常 儿 童, 且 绩 效 智 商 <90 的 儿 童 更 常 见 [44] 的 是 多 动 71 型 肠 道 病 毒 感 染 累 及 中 枢 神 经 系 统 的 71 型 肠 道 病 毒 感 染 可 导 致 神 经 系 统 后 遗 症 神 经 发 育 迟 缓 和 认 知 功 能 降 低 在 47 例 曾 经 罹 患 71 型 肠 道 病 毒 脑 膜 炎 或 脑 炎 的 学 龄 儿 童 中, 有 6 例 (13%) 患 有 ADHD 且 需 接 受 药 物 治 [45] 疗, 有 3 例 需 接 受 特 殊 教 育 中 耳 炎 在 经 一 个 儿 童 发 育 诊 所 评 估 的 138 例 罹 患 中 耳 炎 的 学 龄 前 儿 童 中, 有 21 例 存 在 多 动 行 为 和 ( 或 ) 注 意 力 不 集 中, 但 不 伴 学 习 困 难 在 之 前 为 期 3mo~ 1y 的 观 察 期 中, ADHD 患 者 更 多 地 诉 说 存 在 耳 痛 症 [51] 状 我 在 PubMed 上 进 行 检 索, 共 获 得 1978-1999 年 的 7 篇 文 献, 经 分 析 发 现 只 有 1 篇 表 明 复 发 性 中 耳 炎 与 其 后 发 生 的 典 型 ADHD 之 间 存 在 明 确 的 正 相 关 ; 4 篇 报 道 提 及 过 度 活 动 行 为 ; 2 篇 提 及 语 言 和 ( 或 ) 学 习 障 碍 ; 有 2 个 患 者 组 出 现 讲 话 语 言 和 学 习 困 难 这 些 研 究 的 设 计 均 是 回 顾 性 的, 病 例 数 为 18 ~ 507 例 尽 管 典 型 的 ADHD 与 中 耳 炎 之 间 存 在 较 弱 的 关 联, 但 有 些 研 究 人 员 认 为 幼 童 时 期 明 显 的 中 耳 疾 病 史 是 导 致 多 动 的 一 个 危 险 因 素, 特 别 是 在 学 龄 期 出 现 学 习 问 题 的 儿 童 更 易 出 现 说 话 和 [52] 语 言 方 面 的 问 题 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 性 脑 炎 一 例 原 发 性 水 痘 带 状 疱 疹 病 毒 感 染 的 脑 炎 发 生 ADHD 和 抽 动 障 碍, 经 MRI 检 查 发 现 这 种 脑 炎 局 限 [46] 于 基 底 节 围 生 期 和 出 生 后 早 期 的 危 险 因 素 丹 麦 Glostrup John F.Kennedy 研 究 院 的 研 究 人 员 对 早 产 和 围 生 期 缺 氧 缺 血 性 脑 病 在 ADHD 病 理 生 [53] 理 学 中 的 作 用 进 行 过 综 述 在 出 生 体 重 <1 500 660 MILLICHAP
g 的 早 产 儿 中, 有 高 达 1/3 的 孩 子 在 5 ~ 7 岁 时 发 现 患 有 ADHD 纹 状 体 和 扣 带 回 - 皮 质 环 路 是 局 部 缺 血 诱 发 的 谷 氨 酸 释 放 的 易 受 损 组 织, 可 导 致 多 动 行 为 冲 动 行 为 和 注 意 力 不 集 中 这 一 个 ADHD 的 病 因 会 随 着 新 生 儿 重 症 监 护 病 房 护 理 技 术 的 提 高 和 早 产 儿 存 活 率 的 提 高 而 显 得 日 益 重 要 梅 奥 诊 所 (Mayo Clinic) 305 例 ADHD 患 儿 的 病 例 对 照 研 究 显 示, 孕 期 和 分 娩 过 程 的 特 征 低 出 生 体 重 和 双 胎 与 ADHD 之 间 无 相 关 性 确 定 的 危 险 [54] 因 素 包 括 男 性 和 双 亲 的 受 教 育 程 度 较 低 与 这 项 美 国 的 研 究 结 果 相 反 的 是, 在 冰 岛 的 一 项 针 对 196 例 ADHD 患 儿 父 母 的 有 关 分 娩 史 的 回 顾 性 调 查 问 卷 分 析 结 果 显 示, 发 现 具 有 统 计 学 意 义 的 危 险 因 素 为 低 [55] 出 生 体 重 母 亲 分 娩 年 龄 小 和 剖 宫 产 与 12 例 最 高 血 清 铁 蛋 白 水 平 (>60 ng / ml) 患 者 的 临 床 特 征, ADHD 的 严 重 程 度 共 病 症 状 或 治 疗 疗 效 的 差 异 无 统 计 学 意 义 在 我 们 的 病 例 队 列 中, 并 [57] 未 证 实 低 血 清 铁 蛋 白 水 平 在 ADHD 病 因 学 中 的 作 用 补 充 硫 酸 亚 铁 疗 法 的 对 照 试 验 适 用 于 这 类 罹 患 ADHD 以 及 存 在 异 常 低 血 清 铁 蛋 白 水 平 的 患 者 补 充 铁 的 疗 法 在 ADHD 的 治 疗 中 并 不 是 一 种 药 物 替 代 品, 但 在 之 后 的 报 道 中 如 果 得 到 的 是 阳 性 结 果, 那 么 就 有 指 征 开 展 进 一 步 的 研 究 以 定 义 这 种 可 能 的 佐 剂 作 用 在 一 项 法 国 的 研 究 中, 84% 的 ADHD 患 者 的 血 清 铁 蛋 白 水 平 <30 ng / ml ( 对 照 组 为 18%),32% 的 ADHD 患 者 <15 ng / ml ( 对 照 组 为 3%) 法 国 儿 童 的 铁 储 备 水 平 普 遍 低 于 芝 加 哥 和 伊 利 诺 州 的 儿 童, 这 些 研 究 结 果 不 具 可 比 性 作 者 发 现 补 充 铁 是 有 效 [58] 的, 但 是 他 们 赞 成 需 要 开 展 一 项 对 照 试 验 出 生 后 的 危 险 因 素 已 知 与 ADHD 有 关 的 一 些 危 险 因 素 为 脑 外 伤 脑 膜 炎 脑 炎 代 谢 和 内 分 泌 疾 病 毒 素 和 药 物 营 养 缺 乏 添 加 剂 和 敏 感 性 对 于 这 类 病 例 中 的 大 部 分 而 言, 遗 传 因 素 似 乎 是 一 个 基 本 的 病 因, 环 境 因 素 在 病 因 学 上 可 能 处 于 第 2 位, 起 着 触 发 的 作 用 对 于 导 致 ADHD 的 后 天 性 病 因 的 重 要 性, 尚 需 开 展 更 多 的 研 究 以 下 是 一 些 可 以 预 防 的 ADHD 病 因 学 因 素, 尽 管 研 究 结 果 不 尽 相 同, 但 对 于 存 在 的 统 计 学 意 义 仍 存 有 争 议 缺 铁 与 ADHD 缺 铁 是 导 致 许 多 神 经 系 统 疾 病 的 危 险 因 素 有 [56] 关 认 知 和 学 习 障 碍 儿 童 的 低 铁 蛋 白 水 平 的 报 道 促 使 [57] 我 们 对 ADHD 患 者 的 血 清 铁 蛋 白 水 平 进 行 了 研 究 ADHD 患 者 的 平 均 血 清 铁 蛋 白 水 平 为 (39.9±40.6) ng / ml, 与 未 罹 患 ADHD 的 对 照 组 儿 童 相 比 无 差 异, 但 是 有 18% 的 ADHD 儿 童 的 血 清 铁 蛋 白 水 平 低 于 20 ng / ml, 属 于 异 常 没 有 一 例 患 者 发 生 缺 铁 性 贫 血 比 较 12 例 最 低 血 清 铁 蛋 白 水 平 (<20 ng / ml) 的 患 者 锌 在 ADHD 中 的 作 用 德 黑 兰 大 学 ( 伊 朗 德 黑 兰 ) 的 一 项 针 对 40 例 ADHD 儿 童 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 发 现, 以 补 充 硫 酸 锌 (55 mg / d) 作 为 哌 甲 酯 (1 mg kg -1 d -1 ) 辅 助 [59] 治 疗 较 哌 甲 酯 / 安 慰 剂 的 疗 效 更 好 几 项 对 照 研 究 证 明 ADHD 患 者 缺 锌, 并 对 补 锌 疗 法 的 反 应 良 [60] 好 大 多 数 的 研 究 报 道 来 自 于 土 耳 其 和 伊 朗, 这 些 都 是 疑 有 普 遍 存 在 缺 锌 的 国 家 在 美 国 的 单 项 有 关 锌 与 ADHD 关 系 的 研 究 中, 48 例 ADHD 患 儿 血 清 锌 的 中 位 数 处 于 实 验 室 参 考 范 围 30% 的 低 限 水 平 低 血 清 锌 水 平 与 家 长 / 老 师 评 定 的 注 意 力 不 集 中 有 [61] 关, 但 与 多 动 / 冲 动 行 为 无 关 ; 因 此, 推 荐 开 展 更 多 的 相 关 试 验 以 进 行 验 证 Omega-3 脂 肪 酸 与 ADHD 一 项 有 关 117 例 发 育 性 协 调 障 碍 ( 其 中 32 例 还 患 有 ADHD) 儿 童 的 随 机 对 照 试 验 在 食 物 中 添 加 鱼 油 和 夜 来 香 油 以 评 估 其 效 应, 经 过 3mo 的 治 疗, 患 儿 的 阅 读 拼 写 和 行 为 能 力 有 了 明 显 的 进 步, 但 运 动 技 能 没 有 获 益 比 较 测 试 者 的 教 师 等 级 评 定 量 表 -L (Conners Teacher Rating Scale-L) / ADHD 评 PEDIATRICS 中 文 版 2008 年 10 月 第 3 卷 第 10 期 661
分, 结 果 显 示 治 疗 组 儿 童 的 评 分 分 别 减 少 和 提 高 了 > 0.5 s, 而 对 照 组 儿 童 的 评 分 无 明 显 变 化 (P <0.000 1) 在 3 ~ 6mo 的 随 访 期 内 继 续 接 受 治 疗 的 儿 童, 在 平 均 阅 读 年 龄 13.5 mo 时 表 现 出 进 步, 平 均 拼 字 年 龄 提 高 了 3.5 mo, 平 均 受 试 者 分 数 从 基 线 时 的 74.7 降 至 52.6 在 阅 读 方 面 的 进 步 是 期 望 值 的 3 倍, 而 拼 字 速 度 是 正 常 速 度 的 2 倍 脂 肪 酸 的 每 日 剂 量 : omega-3 为 二 十 碳 五 烯 酸 558 mg 以 及 二 十 二 碳 六 烯 酸 174 mg; omega-6 亚 麻 酸 60 mg; 天 然 形 式 的 维 生 素 [62] E9.6mg 安 慰 剂 胶 囊 中 含 有 橄 榄 油 上 述 发 现 证 实 了 以 往 的 报 告, 即 有 学 习 困 难 的 多 动 儿 童 的 血 清 必 需 脂 肪 酸 水 平 异 常 偏 低, 对 诵 读 困 难 的 患 者 补 充 omega-3 脂 肪 酸 后, 其 阅 读 能 力 有 所 提 高 对 存 在 学 习 和 行 为 障 碍 的 儿 童 改 变 其 饮 食 或 给 予 饮 食 补 充, 经 过 密 切 的 且 更 长 时 间 的 研 究 后, 发 现 给 予 上 述 措 施 后 并 未 得 到 最 初 预 期 的 效 果 有 些 [63] 与 ADHD 病 因 学 相 关 的 因 素 被 描 绘 得 颇 富 神 奇 色 彩 这 些 因 素 可 能 包 括 不 含 水 杨 酸 盐 的 添 加 剂 膳 食 中 的 低 变 应 原 限 糖 大 剂 量 维 生 素 和 矿 物 质 以 及 微 [64] 量 元 素 尽 管 对 上 述 提 及 的 因 素 进 行 了 很 好 的 试 验 设 计, 但 在 提 倡 进 食 鱼 类 之 前 应 注 意 到 鱼 类 会 接 触 到 汞, 或 者 在 提 倡 将 脂 肪 酸 作 为 一 种 常 见 药 物 的 替 代 品 之 前, 应 开 展 更 多 的 对 照 试 验 那 么, 引 入 相 对 安 全 的 耐 受 良 好 的 饮 食 治 疗 如 果 被 证 明 是 成 功 的 话, 即 可 作 为 一 种 补 充 或 替 代 治 疗, 由 此 可 以 减 少 对 正 规 药 物 治 疗 所 带 来 的 不 良 反 应 的 顾 虑 我 们 的 注 意 力 缺 陷 诊 所 最 初 开 展 的 将 添 加 脂 肪 酸 作 为 辅 助 治 疗 的 结 果 令 人 失 望 碘 缺 乏 与 ADHD 对 意 大 利 一 个 碘 缺 乏 区 16 例 母 亲 的 子 代 进 行 的 前 瞻 性 神 经 心 理 学 发 育 研 究 发 现,16 例 儿 童 中 有 11 例 (68.7%) 患 有 ADHD, 而 在 碘 充 足 区 无 一 例 患 儿 患 有 ADHD 受 累 儿 童 的 母 亲 妊 娠 初 期 的 甲 状 腺 功 能 低 下 碘 缺 乏 引 起 母 体 低 甲 状 腺 素 血 症 可 导 致 胎 儿 [65] 脑 发 育 所 需 的 细 胞 内 三 碘 甲 腺 氨 酸 钠 有 实 质 性 的 减 少 在 某 些 地 区, 碘 缺 乏 和 甲 状 腺 功 能 减 退 是 ADHD 的 产 前 和 产 后 危 险 因 素 甲 状 腺 功 能 与 ADHD ADHD 被 报 道 与 甲 状 腺 激 素 普 遍 抵 抗 (GRTH) 有 关, 这 是 一 种 由 甲 状 腺 β 受 体 基 因 突 变 引 发 的 疾 病, 以 周 围 和 垂 体 后 叶 组 织 对 甲 状 腺 激 素 的 应 答 反 应 降 低 为 特 征 马 里 兰 州 Bethesda 的 国 立 卫 生 研 究 院 (National Institutes of Health) 对 18 个 有 GRTH 史 的 家 族 进 行 了 评 估, 发 现 27 例 GRTH 儿 童 中 的 19 例 (70%) 以 及 25 例 无 GRTH 的 儿 童 中 的 5 例 (20%) 符 合 ADHD 诊 断 标 准 (P < 0.001) ADHD 与 GRTH [66] 之 间 存 在 很 强 的 关 联 一 项 在 芝 加 哥 大 学 开 展 的 前 瞻 性 研 究 对 277 例 ADHD 儿 童 的 甲 状 腺 异 常 情 况 进 行 了 筛 查, 结 果 发 现 14 例 儿 童 有 甲 状 腺 异 常, 但 在 9 例 疑 为 GRTH 的 病 例 中 有 4 例 经 详 细 检 测 确 定 无 一 例 为 GRTH 甲 状 腺 异 常 的 患 病 率 在 ADHD 儿 童 中 较 高 (5.4%), 在 正 常 群 体 中 <1% 在 患 有 GRTH 的 研 究 对 象 中, ADHD 的 患 病 率 为 46% [67] 尽 管 在 文 献 报 道 中 缺 乏 甲 状 腺 功 能 与 ADHD 关 联 性 的 报 [68] 道, 但 许 多 发 现 两 者 之 间 存 在 关 联 的 研 究 支 持 对 ADHD 患 儿 进 行 常 规 甲 状 腺 功 能 的 筛 查, 尤 其 是 对 于 有 甲 状 腺 功 能 障 碍 家 族 史 的 患 者 而 言 甲 状 腺 功 能 亢 进 伴 ADHD 的 病 例 报 道 较 为 罕 见, 如 果 症 状 很 隐 蔽 且 未 进 行 常 规 测 验, 则 很 容 易 漏 诊 在 一 个 对 存 在 发 育 性 学 习 困 难 和 ADHD 儿 童 行 常 规 甲 状 腺 功 能 测 定 的 中 心 内, 有 3 例 无 全 身 症 状 的 患 者 被 诊 断 为 甲 状 腺 功 能 亢 进 通 过 治 疗 可 控 制 多 动 增 加 注 意 力 持 续 时 间 以 及 改 善 语 言 功 [69] 能 Suresh 等 推 荐 对 ADHD 患 儿 进 行 甲 状 腺 功 能 的 筛 查 在 儿 童 纪 念 医 院 (Children s Memorial Hospital) 的 神 经 病 学 ADHD 诊 所 常 规 开 展 甲 状 腺 功 能 的 筛 查 去 年, 我 们 在 ADHD 和 学 习 困 难 儿 童 中 发 现 4 例 患 有 甲 状 腺 功 能 亢 进, 其 中 2 例 伴 有 甲 状 腺 肿 662 MILLICHAP
有 关 甲 状 腺 功 能 障 碍 与 ADHD 和 学 习 困 难 之 间 的 关 系, 尚 需 开 展 进 一 步 的 研 究 予 以 验 证 在 儿 科 的 临 床 实 践 中, 对 ADHD 以 及 患 有 甲 状 腺 功 能 障 碍 家 族 史 的 儿 童 应 进 行 甲 状 腺 功 能 的 检 测 在 专 科 诊 所 中 基 于 个 人 的 经 验, 作 者 认 为 对 于 ADHD 的 儿 童, 即 使 无 阳 性 家 族 史 甲 状 腺 肿 或 其 他 体 征, 也 应 测 试 甲 状 腺 素 和 促 甲 状 腺 激 素 的 水 平, 但 必 须 考 虑 其 他 的 不 同 意 见 结 论 ADHD 的 病 因 是 多 因 素 的 与 多 巴 胺 缺 陷 连 锁 的 遗 传 原 因 是 常 见 和 原 发 性 的, 然 而 各 种 环 境 因 素 包 括 病 毒 感 染 母 亲 孕 期 吸 烟 早 产 大 脑 局 部 缺 氧 缺 血 接 触 乙 醇 以 及 营 养 和 内 分 泌 疾 病 在 内, 都 可 能 是 第 2 位 的 原 因 大 多 数 患 者 的 病 因 可 能 是 由 遗 传 和 后 天 性 因 素 合 并 造 成 的 对 多 动 症 环 境 病 因 的 产 前 早 期 识 别 预 防 以 及 对 环 境 因 素 的 治 疗, 可 能 会 提 供 更 为 有 效 的 治 疗 方 法, 以 减 少 内 科 医 师 对 于 通 过 使 用 药 物 来 改 善 症 状 的 依 赖 有 关 孕 期 接 触 尼 古 丁 和 乙 醇 的 危 害 以 及 进 行 血 细 胞 计 数 和 甲 状 腺 功 能 监 测 的 忠 告, 对 于 有 ADHD 家 族 史 的 患 儿 来 说 尤 为 重 要 ( 邱 鹏 玲 译 孙 道 开 校 ) 参 考 文 献 1 English T. Lancet 1904;1:485 489 2 Hohman LB. Bull Johns Hopkins Hosp 1922;380:372 375 3 Ebaugh F. Am J Dis Child 1923;25(2):89 97 4 Kahn E, et al. N Engl J Med 1934;210(14):748 756 5 Clements SD. Minimal brain dysfunction in children. NINDS Monograph No. 3, US Public Health Service Bulletin No. 1415. Washington, DC: US Department of Health, Education, and Welfare; 1966 6 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 2nd, 3rd, 3-revised, 4th eds. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1968, 1980, 1987, 1994 7 Livingston RB, et al. Stimulation and regional ablation of orbital surface of frontal lobe. In: Fulton JF, ed. The Frontal Lobes. Baltimore, MD: Williams & Wilkins Company; 1948; 27:405 420 8 Millichap JG. Historical overview of ADHD. In: Progress in Pediatric Neurology Ⅲ. Chicago, IL: PNB Publishers; 1997: 195 201 9 Zametkin AJ, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26(5):676 686 10 Castellanos FX, et al. Arch Gen Psychiatry 1996;53(7):607 616 11 Millichap JG. Neurology 1997;48(5):1435 1439 12 Soukup VM, et al. Brain Dev 1998;20(8):589 593 13 Pliszka SR, et al. Am J Psychiatry 2006;163(6):1052 1060 14 Biederman J, et al. J Atten Disord 2002;6(Suppl 1):S7 S16 15 Mayes SD, et al. J Learn Disabil 2000;33(5):417 424 16 Gross-Tsur V, et al. Pediatr Neurol 1991;7(4):258 261 17 Faraone SV, et al. Am J Psychiatry 2000;157(7):1077 1083 18 Biederman J, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29(4):526 533 19 Smalley SL. et al. Am J Hum Genet 1997;60(6):1276 128 20 Hechtman L. J Psychiatry Neurosci 1994;19(3):193 201 21 Bastain TM, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002; 41(7):806 810 22 Khan SA, et al. Curr Psychiatry Rep 2006;8(5):393 397 23 Swanson JM, et al. Neuropsychol Rev 2007;17(1):39 59 24 Lou HC, et al. Dev Med Child Neurol 2004;46(3):179 183 25 Lehn H, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46 (1):83 91 26 Thapar A, et al. Br J Psychiatry 2007;190:1 3 27 Thapar A, et al. Am J Psychiatry 2003;160(11):1985 1989 28 Linnet KM, et al. Am J Psychiatry 2003;160(6):1028 1040 29 Braun JM, et al. Environ Health Perspect 2006;114(12):1904 1909 30 Aronson M, et al. Dev Med Child Neurol 1997;39(9):583 587 31 Mick E, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41 (4):378 385 32 Knopik VS, et al. Psychol Med 2006;36(10):1461 1471 33 Eppright TD, et al. Mo Med 1997;94(6):295 297 34 Tuthill RW. Arch Environ Health 1996;51(3):214 220 35 Minder B, et al. J Learn Disabil 1994;27(6):393 399 36 Mick E, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;35 (11):1470 1476 37 Arpino C, et al. Eur J Paediatr Neurol 2005;9(5):363 365 38 Sylvester Jųrgensen O, et al. Acta Psychiatr Scand 1982;66 PEDIATRICS 中 文 版 2008 年 10 月 第 3 卷 第 10 期 663
(1):42 49 39 Millichap JG, et al. Pediatr Neurol 2006;35(3):165 172 40 Millichap JG. Febrile Convulsions. NY: Macmillan; 1968:32 41 Pineda DA, et al. Eur Child Adolesc Psychiatry 2007;16(5): 337 346 42 Millichap JG. J R Soc Med 1997;90(12):709 710 43 Cayce KA, et al. Clin Pediatr (Phila) 2005;44(6):491 498 44 Nozyce ML, et al. Pediatrics 2006;117(3):763 770 45 Chang LY, et al. N Engl J Med 2007;356(12):1226 1234 46 Dale RC, et al. Mov Disord 2003;18(12):1554 1556 47 Fallon BA, et al. sychiatr Clin North Am 1998;21(3):693 703 48 Swedo SE, et al. Am J Psychiatry 1998;155(2):264 271 49 Waldren DA. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41 (11):1273 1274 50 Luo F, et al. Pediatrics 2004;113(6). Available at: www. pediatrics.org/cgi/content/full/113/6/e578 51 Adesman AR, et al. Pediatrics 1990;85(3 pt 2):442 446 52 Lindsay RL, et al. Clin Pediatr (Phil) 1999;38(3):123 132 53 Lou HC. Acta Paediatr 1996;85(11):1266 1271 54 St Sauver JL, et al. Mayo Clin Proc 2004;79(9):1124 1131 55 Valdimarsdóttir M, et al. Laeknabladid 2006;92(9):609 614 56 Halterman JS, et al. Pediatrics 2001;107(6):1381 1386 57 Millichap JG. Pediatr Neurol 2006;34(3):200 203 58 Konofal E, et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2004;158(12): 1113 1115 59 Akhondzadeh S, et al. BMC Psychiatry 2004;4:9 60 Arnold LE, et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005;15 (4):619 627 61 Arnold LE, et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005;15 (4):628 636 62 Richardson AJ, et al. Pediatrics 2005;115(5):1360 1366 63 Nass R. Int Pediatr 1995;10(3):236 241 64 Millichap JG. Diets and alternative controversial therapies. In: Attention Deficit Hyperactivity and Learning Disorders. Chicago, IL: PNB Publishers; 1998:201 226 65 Vermiglio F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(12):6054 6060 66 Hauser P, et al. N Engl J Med 1993;328(14):997 1001 67 Weiss RE, et al. J Pediatr 1993;123(4):539 545 68 Spencer T, et al. J Child Psychol Psychiatry 1995;36(5):879 885 69 Suresh PA, et al. Pediatr Neurol 1999;20(3):192 194 英 文 原 件 请 参 阅 PEDIATRICS 2008;121(2):e358 e365 664 MILLICHAP