HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION

恩 排 糖 膜 衣 錠 10 毫 克 恩 排 糖 膜 衣 錠 25 毫 克 Jrdince 10mg Film-Coted Tblets Jrdince 25mg Film-Coted Tblets 衛 部 藥 輸 字 第 026406 號 衛 部 藥 輸 字 第 026405 號 完 整 處 方 資 訊 1 適 應 症 與 用 法 第 二 型 糖 尿 病 [ 請 參 閱 臨 床 試 驗 (14)] 1.1 使 用 上 的 限 制 JARDIANCE 不 建 議 用 於 第 一 型 糖 尿 病 病 患 或 用 於 治 療 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 2 用 法 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 2.1 建 議 劑 量 JARDIANCE 可 單 獨 使 用 亦 可 與 metformin metformin 併 用 sulfonylure pioglitzone( 併 用 或 不 併 用 metformin) 胰 島 素 ( 併 用 或 不 併 用 metformin 及 / 或 sulfonylure) 合 併 使 用, 做 為 附 加 於 飲 食 控 制 及 運 動 之 外 的 治 療 藥 物, 藉 以 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 的 血 糖 控 制 效 果 JARDIANCE 的 建 議 劑 量 為 每 日 早 上 一 次 每 次 10 mg, 可 與 食 物 一 起 服 用, 亦 可 空 腹 服 用 當 耐 受 性 良 好, 劑 量 可 提 升 至 25 mg 針 對 體 液 容 量 減 少 的 病 患, 建 議 在 開 始 服 用 JARDIANCE 前 先 矯 治 此 一 狀 況 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5), 以 及 患 者 諮 詢 資 訊 (17)] 2.2 腎 功 能 不 全 者 開 始 使 用 JARDIANCE 前 建 議 先 評 估 腎 功 能, 並 於 之 後 定 期 評 估 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 低 於 45 ml/min/1.73 m 2 的 病 患, 並 不 建 議 服 用 JARDIANCE 在 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 大 於 或 等 於 45 ml/min/1.73 m 2 的 病 患 中, 無 須 調 整 劑 量 若 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 持 續 低 於 45 ml/min/1.73 m 2, 應 停 用 JARDIANCE [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1 5.2), 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.6)] 3 劑 型 與 藥 物 含 量 JARDIANCE (empgliflozin) 10 mg 錠 劑 為 淺 黃 色 圓 形 兩 面 中 央 凸 起 且 邊 緣 斜 切 的 膜 衣 錠, 其 中 一 面 壓 印 S 10 字 樣, 另 一 面 則 壓 印 百 靈 佳 殷 格 翰 公 司 標 誌 JARDIANCE (empgliflozin) 25 mg 錠 劑 為 淺 黃 色 橢 圓 形 兩 面 中 央 凸 起 的 膜 衣 錠, 其 中 一 面 壓 印 S 25 字 樣, 另 一 面 則 壓 印 百 靈 佳 殷 格 翰 公 司 標 誌 4 禁 忌 症 1

曾 對 JARDIANCE 產 生 嚴 重 過 敏 反 應 患 有 重 度 腎 功 能 不 全 末 期 腎 病 或 正 接 受 透 析 [ 請 參 閱 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.6)] 5 警 語 及 注 意 事 項 5.1 低 血 壓 JARDIANCE 可 引 發 血 管 內 容 量 減 少 一 開 始 使 用 JARDIANCE 時 有 可 能 發 生 低 血 壓 症 狀 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)], 尤 其 在 腎 功 能 不 全 患 者 老 年 人 收 縮 壓 較 低 的 病 患, 以 及 正 使 用 利 尿 劑 的 病 患 身 上 開 始 使 用 JARDIANCE 前, 請 先 評 估 是 否 有 低 容 量 血 壓 的 狀 況, 並 於 適 當 時 矯 治 該 狀 態 應 監 測 開 始 接 受 治 療 後 是 否 出 現 低 血 壓 的 徵 象 和 症 狀, 並 於 預 期 會 出 現 血 管 內 容 量 減 少 的 臨 床 情 境 下 提 高 監 測 次 數 [ 請 參 閱 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5)] 5.2 腎 功 能 惡 化 JARDIANCE 會 提 高 血 清 肌 酸 酐 並 降 低 腎 絲 球 過 濾 率 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 使 用 JARDIANCE 時 腎 功 能 惡 化 的 風 險, 在 老 年 和 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 中 較 高 針 對 這 類 病 患, 建 議 以 更 高 的 頻 率 監 測 腎 功 能 [ 請 參 閱 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5 8.6)] 開 始 使 用 JARDIANCE 前 應 先 評 估 腎 功 能, 並 於 之 後 定 期 評 估 5.3 併 用 胰 島 素 與 胰 島 素 促 分 泌 物 質 時 發 生 的 低 血 糖 胰 島 素 與 胰 島 素 促 泌 劑 已 知 都 可 能 引 發 低 血 糖 JARDIANCE 與 胰 島 素 促 泌 劑 ( 例 如, 磺 醯 尿 素 類 藥 物 ) 或 胰 島 素 併 用 時, 低 血 糖 的 發 生 風 險 較 高 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 因 此, 與 JARDIANCE 併 用 時, 可 能 須 調 降 胰 島 素 促 泌 劑 或 胰 島 素 的 劑 量, 以 減 少 發 生 低 血 糖 的 風 險 5.4 生 殖 器 黴 菌 感 染 JARDIANCE 可 能 會 提 高 生 殖 器 黴 菌 感 染 的 發 生 率 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 過 去 有 慢 性 或 復 發 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 病 史 的 病 患, 會 有 較 高 的 機 會 發 生 生 殖 器 黴 菌 感 染 請 以 適 當 方 式 進 行 監 測 及 治 療 5.5 泌 尿 道 感 染 JARDIANCE 可 能 會 提 高 泌 尿 道 感 染 的 發 生 率 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 請 以 適 當 方 式 進 行 監 測 及 治 療 5.6 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 上 升 使 用 JARDIANCE 時 可 能 發 生 LDL-C 上 升 的 現 象 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 請 以 適 當 方 式 進 行 監 測 及 治 療 5.7 大 血 管 指 標 事 件 目 前 尚 無 臨 床 試 驗 證 明 JARDIANCE 或 任 何 其 他 糖 尿 病 藥 物 可 降 低 大 血 管 事 件 的 發 生 風 險 6 不 良 反 應 下 文 及 仿 單 內 其 他 部 分 將 針 對 下 列 重 要 不 良 反 應 提 出 說 明 : 低 血 壓 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 腎 功 能 惡 化 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.2)] 併 用 胰 島 素 與 胰 島 素 促 泌 劑 時 發 生 的 低 血 糖 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.3)] 生 殖 器 黴 菌 感 染 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.4)] 泌 尿 道 感 染 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.5)] 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 上 升 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.6)] 6.1 臨 床 試 驗 經 驗 由 於 臨 床 試 驗 係 於 各 種 不 同 的 狀 況 下 進 行, 因 此 在 某 一 種 藥 物 的 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率, 無 法 與 另 一 種 藥 物 的 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 者 直 接 進 行 比 較, 也 可 能 無 法 反 映 實 際 臨 床 狀 況 中 的 發 生 率 2

評 估 JARDIANCE 10 mg 和 25 mg 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 統 整 表 1 的 數 據 是 由 4 項 24 週 安 慰 劑 對 照 試 驗, 以 及 1 項 胰 島 素 的 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 18 週 數 據 統 整 而 來 JARDIANCE 在 其 中 1 項 試 驗 乃 作 為 單 獨 療 法 使 用, 在 另 外 4 項 試 驗 則 作 為 輔 助 療 法 使 用 [ 請 參 閱 臨 床 試 驗 (14)] 這 些 數 據 反 映 出 1976 名 病 患 對 JARDIANCE 的 暴 露 經 驗, 平 均 暴 露 時 間 為 大 約 23 週 病 患 接 受 安 慰 劑 (N=995) JARDIANCE 10 mg(n=999) 或 JARDIANCE 25 mg(n=977) 每 日 一 次 的 治 療 該 族 群 的 平 均 年 齡 為 56 歲, 且 有 3% 超 過 75 歲 族 群 內 超 過 半 數 (55%) 為 男 性 ;46% 為 白 人 50% 為 亞 洲 人,3% 為 黑 人 或 非 裔 美 國 人 基 準 點 時, 族 群 內 有 57% 具 有 超 過 5 年 的 糖 尿 病 病 史, 且 平 均 血 色 素 A1c(HbA1c) 為 8% 基 準 點 時, 經 確 認 為 糖 尿 病 之 小 血 管 併 發 症 的 事 件 包 括 糖 尿 病 腎 病 變 (7%) 視 網 膜 病 變 (8%) 或 神 經 病 變 (16%) 基 準 點 腎 功 能 在 91% 的 病 患 身 上 為 正 常 或 輕 度 腎 功 能 不 全, 在 9% 的 病 患 身 上 為 中 度 腎 功 能 不 全 ( 平 均 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 為 86.8 ml/min/1.73 m 2 ) 表 1 顯 示 使 用 JARDIANCE 時 伴 隨 出 現 的 常 見 不 良 反 應 ( 不 包 括 低 血 糖 ) 這 些 不 良 反 應 在 基 準 點 時 並 不 存 在 在 JARDIANCE 組 內 的 發 生 率 高 於 安 慰 劑 組, 而 且 在 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 組 內 的 發 生 率 高 於 或 等 於 2% 表 1 在 以 安 慰 劑 對 照 的 JARDIANCE 單 獨 療 法 或 合 併 療 法 臨 床 試 驗 群 中, 在 JARDIANCE 組 發 生 率 2%, 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 安 慰 劑 N=995 病 患 數 (%) JARDIANCE 10 mg N=999 JARDIANCE 25 mg N=977 泌 尿 道 感 染 7.6% 9.3% 7.6% b 女 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 1.5% 5.4% 6.4% 上 呼 吸 道 感 染 3.8% 3.1% 4.0% c 排 尿 增 加 1.0% 3.4% 3.2% 血 脂 異 常 3.4% 3.9% 2.9% 關 節 痛 2.2% 2.4% 2.3% d 男 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 0.4% 3.1% 1.6% 噁 心 1.4% 2.3% 1.1% 試 驗 預 設 之 不 良 反 應 類 別, 包 括 ( 但 不 限 於 ): 泌 尿 道 感 染 無 症 狀 之 菌 尿 症 膀 胱 炎 b 女 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 包 括 下 列 不 良 反 應 : 外 陰 陰 道 黴 菌 感 染 陰 道 感 染 外 陰 炎 外 陰 陰 道 念 珠 菌 病 生 殖 器 感 染 生 殖 器 念 珠 菌 病 生 殖 器 真 菌 感 染 生 殖 泌 尿 道 感 染 外 陰 陰 道 炎 子 宮 頸 炎 泌 尿 生 殖 道 真 菌 感 染 細 菌 性 陰 道 炎 計 算 百 分 比 時, 均 以 各 組 內 的 女 性 受 試 者 人 數 作 為 分 母 : 安 慰 劑 (N=481) JARDIANCE 10 mg(n=443) JARDIANCE 25 mg(n=420) c 試 驗 預 設 之 不 良 反 應 類 別, 包 括 ( 但 不 限 於 ): 多 尿 頻 尿 和 夜 尿 d 男 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 包 括 下 列 不 良 反 應 : 龜 頭 包 皮 炎 龜 頭 炎 生 殖 器 真 菌 感 染 生 殖 泌 尿 道 感 染 念 珠 菌 龜 頭 炎 陰 囊 膿 瘍 陰 莖 感 染 計 算 百 分 比 時, 均 以 各 組 內 的 男 性 受 試 者 人 數 作 為 分 母 : 安 慰 劑 (N=514) JARDIANCE 10 mg(n=556) JARDIANCE 25 mg(n=557) 3

口 渴 ( 包 括 多 渴 症 ) 在 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 的 通 報 比 例 分 別 為 0% 1.7% 和 1.5% 體 液 容 量 減 少 JARDIANCE 會 引 起 滲 透 性 利 尿, 進 而 導 致 低 容 量 血 症, 以 及 體 液 容 量 減 少 相 關 不 良 反 應 涵 蓋 五 項 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 的 統 整 數 據 顯 示, 體 液 容 量 減 少 相 關 不 良 反 應 ( 如 居 家 血 壓 下 降 收 縮 壓 下 降 脫 水 低 血 壓 低 血 容 姿 勢 性 低 血 壓 及 昏 厥 ) 在 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 的 通 報 比 例 分 別 為 0.3% 0.5% 和 0.3% 在 具 有 血 管 內 容 量 減 少 風 險 的 病 患 中,JARDIANCE 可 使 其 低 血 壓 發 生 風 險 上 升 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5 8.6)] 排 尿 增 加 涵 蓋 五 項 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 的 統 整 數 據 顯 示, 排 尿 增 加 ( 如 多 尿 頻 尿 及 夜 尿 ) 不 良 反 應 的 發 生 率 JARDIANCE 組 高 於 安 慰 劑 組 ( 表 1) 具 體 而 言, 夜 尿 在 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 的 通 報 比 例 分 別 為 0.4% 0.3% 和 0.8% 腎 功 能 惡 化 使 用 JARDIANCE 會 伴 隨 血 清 肌 酸 酐 的 上 升 和 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 的 下 降 ( 參 見 表 2) 基 準 點 時 患 有 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患, 會 有 較 大 的 平 均 變 化 量 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.2) 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5 8.6)] 表 2 在 4 項 24 週 安 慰 劑 對 照 試 驗 的 統 整 數 據 和 腎 功 能 不 全 試 驗 中, 血 清 肌 酸 酐 和 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 (egfr) 相 較 於 基 準 點 的 變 化 24 週 安 慰 劑 對 照 試 驗 的 統 整 數 據 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 基 準 點 平 均 值 12 週 時 的 變 化 24 週 時 的 變 化 N 825 830 822 肌 酸 酐 (mg/dl) 0.84 0.85 0.85 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 87.3 87.1 87.8 N 771 797 783 肌 酸 酐 (mg/dl) 0.00 0.02 0.01 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) -0.3-1.3-1.4 N 708 769 754 肌 酸 酐 (mg/dl) 0.00 0.01 0.01 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) -0.3-0.6-1.4 中 度 腎 功 能 不 全 安 慰 劑 JARDIANCE 25 mg 基 準 點 12 週 時 的 變 化 N 187 -- 187 肌 酸 酐 (mg/dl) 1.49 -- 1.46 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 44.3 -- 45.4 N 176 -- 179 肌 酸 酐 (mg/dl) 0.01 -- 0.12 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 0.1 -- -3.8 N 170 -- 171 24 週 時 的 變 化 肌 酸 酐 (mg/dl) 0.01 -- 0.10 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 0.2 -- -3.2 52 週 時 的 變 化 N 164 -- 162 4

肌 酸 酐 (mg/dl) 0.02 -- 0.11 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) -0.3 -- -2.8 腎 功 能 不 全 試 驗 中,eGFR 30 但 <60 ml/min/1.73 m 2 的 一 部 分 病 患 低 血 糖 低 血 糖 的 發 生 率 ( 按 照 試 驗 區 分 ) 已 列 於 表 3 JARDIANCE 與 胰 島 素 或 磺 醯 尿 素 類 藥 物 併 用 時, 低 血 糖 的 發 生 率 會 上 升 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.3)] 表 3 臨 床 對 照 試 驗 中, 總 體 b 和 嚴 重 低 血 糖 事 件 的 發 生 率 單 獨 療 法 (24 週 ) 安 慰 劑 (n=229) JARDIANCE 10 mg (n=224) JARDIANCE 25 mg (n=223) 總 體 (%) 0.4% 0.4% 0.4% 嚴 重 (%) 0% 0% 0% 與 Metformin 併 用 (24 週 ) 安 慰 劑 + Metformin (n=206) JARDIANCE 10 mg + Metformin (n=217) JARDIANCE 25 mg + Metformin (n=214) 總 體 (%) 0.5% 1.8% 1.4% 嚴 重 (%) 0% 0% 0% 與 Metformin + 磺 醯 尿 素 類 藥 物 併 用 (24 週 ) 安 慰 劑 (n=225) JARDIANCE 10 mg + Metformin + 磺 醯 尿 素 類 藥 物 (n=224) JARDIANCE 25 mg + Metformin + 磺 醯 尿 素 類 藥 物 (n=217) 總 體 (%) 8.4% 16.1% 11.5% 嚴 重 (%) 0% 0% 0% 與 Pioglitzone +/- Metformin 併 用 安 慰 劑 (n=165) JARDIANCE 10 mg + Pioglitzone +/- Metformin JARDIANCE 25 mg + Pioglitzone +/- Metformin (24 週 ) (n=165) (n=168) 總 體 (%) 1.8% 1.2% 2.4% 嚴 重 (%) 0% 0% 0% 與 胰 島 素 併 用 (18 週 c ) 安 慰 劑 (n=170) JARDIANCE 10 mg (n=169) JARDIANCE 25 mg (n=155) 總 體 (%) 20.6% 19.5% 28.4% 嚴 重 (%) 0% 0% 1.3% 總 體 低 血 糖 事 件 : 血 漿 或 微 血 管 葡 萄 糖 值 低 於 或 等 於 70 mg/dl b 嚴 重 低 血 糖 事 件 : 需 要 協 助 ( 無 論 血 糖 值 為 何 ) c 最 初 的 18 週 治 療 期 內 不 得 調 整 胰 島 素 的 劑 量 5

生 殖 器 黴 菌 感 染 在 涵 蓋 五 項 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 的 統 整 數 據 中, 生 殖 器 黴 菌 感 染 ( 如 陰 道 黴 菌 感 染 陰 道 感 染 生 殖 器 真 菌 感 染 外 陰 陰 道 念 珠 菌 病, 以 及 外 陰 炎 ) 的 發 生 率 是 以 JARDIANCE 治 療 組 高 於 安 慰 劑 治 療 組, 在 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 的 病 患 中 分 別 為 0.9% 4.1% 和 3.7% 因 生 殖 器 感 染 而 退 出 試 驗 的 比 例, 在 接 受 安 慰 劑 治 療 者 中 為 0%, 在 接 受 JARDIANCE 10 或 25 mg 治 療 者 中 為 0.2% 生 殖 器 黴 菌 感 染 在 女 性 病 患 中 的 發 生 率 高 於 男 性 ( 參 見 表 1) 在 接 受 JARDIANCE 10 mg( 低 於 0.1%) 和 JARDIANCE 25 mg(0.1%) 治 療 的 男 性 病 患 中, 包 莖 的 發 生 率 高 於 接 受 安 慰 劑 治 療 者 (0%) 泌 尿 道 感 染 涵 蓋 五 項 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 的 統 整 數 據 顯 示 : 在 接 受 JARDIANCE 治 療 的 病 患 中, 泌 尿 道 感 染 ( 如 泌 尿 道 感 染 無 症 狀 之 菌 尿 症 以 及 膀 胱 炎 ) 的 發 生 率 乃 高 於 安 慰 劑 組 ( 參 見 表 1) 有 慢 性 或 復 發 性 泌 尿 道 感 染 病 史 的 病 患, 會 有 較 高 的 機 率 發 生 泌 尿 道 感 染 因 泌 尿 道 感 染 而 中 斷 治 療 的 比 例, 在 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 分 別 為 0.1% 0.2% 和 0.1% 泌 尿 道 感 染 在 女 性 病 患 中 的 發 生 率 較 高 在 被 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 的 女 性 病 患 中, 泌 尿 道 感 染 的 發 生 率 分 別 為 16.6% 18.4% 和 17.0% 在 被 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 的 男 性 病 患 中, 泌 尿 道 感 染 的 發 生 率 分 別 為 3.2% 3.6% 和 4.1% [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.5) 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5)] 實 驗 室 檢 測 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 上 升 在 接 受 JARDIANCE 治 療 的 病 患 中, 曾 觀 察 到 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 出 現 與 劑 量 有 關 的 上 升 現 象 在 接 受 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 治 療 的 病 患 中,LDL-C 分 別 上 升 2.3% 4.6% 和 6.5% [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.6)] 平 均 基 準 點 LDL-C 濃 度 在 各 治 療 組 之 間 的 範 圍 為 90.3 到 90.6 mg/dl 血 比 容 上 升 四 項 安 慰 劑 對 照 試 驗 的 統 整 數 據 顯 示, 安 慰 劑 組 的 血 比 容 中 位 數 下 降 1.3%, 而 JARDIANCE 10 mg 組 和 25 mg 組 均 上 升 2.8% 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 一 開 始 血 比 容 落 在 參 考 範 圍 內 的 病 患 中, 分 別 有 0.6% 2.7% 和 3.5% 的 比 例 於 治 療 結 束 時 血 比 容 數 值 超 過 參 考 範 圍 的 上 限 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 利 尿 劑 Empgliflozin 與 利 尿 劑 併 用 會 造 成 尿 量 和 排 尿 次 數 增 加, 可 能 進 而 提 升 體 液 容 量 減 少 的 可 能 性 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 7.2 胰 島 素 或 胰 島 素 促 泌 劑 Empgliflozin 與 胰 島 素 或 胰 島 素 促 泌 劑 併 用, 會 增 加 低 血 糖 的 發 生 風 險 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.3)] 7.3 尿 中 葡 萄 糖 檢 測 陽 性 使 用 SGLT2 抑 制 劑 的 病 患 不 建 議 以 尿 中 葡 萄 糖 檢 測 監 測 血 糖 控 制, 因 為 SGLT2 抑 制 劑 會 增 加 尿 中 的 葡 萄 糖 排 出 量 而 使 尿 中 葡 萄 糖 檢 測 呈 現 陽 性 請 以 其 他 方 法 監 測 血 糖 控 制 7.4 干 擾 1,5-nhydroglucitol(1,5-AG) 分 析 針 對 使 用 SGLT2 抑 制 劑 的 病 患,1,5-AG 的 測 量 值 在 其 血 糖 控 制 的 評 估 上 並 不 可 靠, 不 建 議 以 1,5-AG 分 析 監 測 血 糖 控 制 請 以 其 他 方 法 監 測 血 糖 控 制 6

8 在 特 定 族 群 的 使 用 8.1 懷 孕 懷 孕 類 別 C 目 前 尚 未 針 對 孕 婦 進 行 適 當 且 控 制 良 好 的 JARDIANCE 試 驗 唯 有 潛 在 效 益 大 於 對 胎 兒 造 成 的 潛 在 風 險 時, 方 可 於 懷 孕 期 間 使 用 JARDIANCE 根 據 動 物 試 驗 的 結 果,empgliflozin 可 能 影 響 腎 臟 的 發 育 和 成 熟 於 大 鼠 中 進 行 的 試 驗 顯 示,empgliflozin 會 穿 過 胎 盤 而 抵 達 胎 兒 組 織 懷 孕 期 間, 尤 其 是 在 第 二 孕 期 和 第 三 孕 期, 應 考 慮 使 用 合 適 的 替 代 療 法 大 鼠 和 兔 子 的 胚 胎 胎 兒 發 育 試 驗 顯 示,empgliflozin 在 高 於 300 mg/kg 的 每 日 劑 量 ( 分 別 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 48 與 128 倍 ) 下 不 具 有 致 畸 胎 性 在 大 鼠 引 發 母 體 毒 性 的 更 高 劑 量 下, 若 使 用 700 mg/kg 的 每 日 劑 量 ( 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 154 倍 ), 胎 兒 四 肢 骨 骼 畸 形 的 案 例 會 增 加 在 兔 子 中, 較 高 的 empgliflozin 劑 量 (700 mg/kg 的 每 日 劑 量, 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 139 倍 ) 會 引 發 母 體 及 胎 兒 毒 性 在 懷 孕 大 鼠 的 產 前 和 產 後 發 育 試 驗 中,empgliflozin 係 以 最 高 100 mg/kg/ 日 的 劑 量 ( 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 16 倍 ), 自 妊 娠 第 6 天 開 始 施 用 至 泌 乳 第 20 天 ( 斷 奶 ) 為 止, 且 並 未 產 生 母 體 毒 性 在 大 於 或 等 於 30 mg/kg/ 日 的 劑 量 下 ( 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 4 倍 ), 可 以 觀 察 到 子 代 的 體 重 降 低 8.3 哺 乳 的 母 親 目 前 並 不 清 楚 JARDIANCE 是 否 會 分 泌 到 人 類 的 乳 汁 內 Empgliflozin 會 分 泌 到 哺 乳 中 大 鼠 的 乳 汁 內, 且 濃 度 可 達 到 母 體 血 漿 濃 度 的 5 倍 由 於 人 類 的 腎 臟 是 在 母 體 內 以 及 出 生 後 最 初 2 年 內 逐 漸 成 熟, 而 此 時 可 能 攝 取 乳 汁, 因 此 發 育 中 的 人 類 腎 臟 可 能 處 於 風 險 之 中 由 於 許 多 藥 物 都 會 分 泌 到 人 類 的 乳 汁 內, 且 攝 取 乳 汁 的 嬰 兒 可 能 因 為 JARDIANCE 而 發 生 嚴 重 不 良 反 應, 因 此 應 考 量 本 藥 物 對 母 體 的 重 要 性, 藉 此 決 定 應 停 止 哺 乳 或 停 用 JARDIANCE 8.4 兒 童 使 用 JARDIANCE 用 於 未 滿 18 歲 兒 童 病 患 時 的 安 全 性 與 有 效 性, 尚 未 獲 得 確 立 8.5 老 年 人 使 用 不 建 議 根 據 年 齡 調 整 JARDIANCE 的 劑 量 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2)] 總 計 有 2721(32%) 名 接 受 empgliflozin 治 療 的 病 患 年 滿 65 歲 491(6%) 名 年 滿 75 歲 預 期 JARDIANCE 在 腎 功 能 不 全 的 老 年 病 患 中 療 效 較 低 [ 請 參 閱 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.6)] 對 於 年 滿 75 歲 的 病 患 而 言, 體 液 容 量 減 少 相 關 不 良 反 應 的 發 生 風 險 在 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 分 別 為 2.1% 2.3% 和 4.4% 對 於 年 滿 75 歲 的 病 患 而 言, 泌 尿 道 感 染 的 發 生 風 險 在 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 JARDIANCE 10 mg 和 JARDIANCE 25 mg 組 內 的 病 患 中, 分 別 為 10.5% 15.7% 和 15.1% [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 以 及 不 良 反 應 (6.1)] 8.6 腎 功 能 不 全 於 一 項 針 對 輕 度 和 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 所 進 行 的 JARDIANCE 的 療 效 及 安 全 性 試 驗 中 接 受 評 估 [ 請 參 閱 臨 床 試 驗 (14.3)] 於 此 試 驗 中,195 名 使 用 JARDIANCE 的 病 患 具 有 介 於 60 和 90 ml/min/1.73 m 2 之 間 的 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 91 名 使 用 JARDIANCE 的 病 患 具 有 介 於 45 和 60 ml/min/1.73 m 2 之 間 的 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值, 而 97 名 病 患 具 有 介 於 30 和 45 ml/min/1.73 m 2 之 間 的 腎 絲 球 過 濾 率 估 計 值 JARDIANCE 25 mg 的 降 血 糖 效 益 會 隨 著 病 患 腎 功 能 的 惡 化 而 減 弱 腎 功 能 不 全 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.2)] 體 液 容 量 減 少 不 良 反 應, 以 及 泌 尿 道 感 染 相 關 不 良 反 應 的 發 生 風 險, 都 會 隨 著 腎 功 能 的 惡 化 上 升 JARDIANCE 的 療 效 及 安 全 性, 尚 未 於 重 度 腎 功 能 不 全 末 期 腎 病 或 正 接 受 透 析 治 療 的 病 患 中 確 立 JARDIANCE 不 預 期 可 於 上 述 病 患 族 群 中 發 揮 藥 效 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.2) 禁 忌 症 (4) 以 及 警 語 及 注 意 事 項 (5.1 5.2)] 8.7 肝 功 能 不 全 7

JARDIANCE 可 用 於 肝 功 能 不 全 患 者 [ 請 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 10 用 藥 過 量 若 發 生 JARDIANCE 用 藥 過 量 的 情 形, 請 立 即 就 診 此 時 亦 可 依 據 病 患 的 臨 床 狀 況 施 予 慣 常 使 用 的 支 持 性 措 施 ( 例 如 : 從 腸 胃 道 移 除 尚 未 吸 收 的 物 質 進 行 臨 床 監 測 以 及 給 予 支 持 性 治 療 ), 目 前 尚 未 針 對 血 液 透 析 清 除 empgliflozin 的 效 果 進 行 研 究 11 性 質 說 明 JARDIANCE 口 服 錠 劑 含 有 empgliflozin, 為 活 性 的 第 二 型 鈉 - 葡 萄 糖 轉 運 通 道 (sodium-glucose co-trnsporter 2,SGLT2) 抑 制 劑 Empgliflozin 的 化 學 名 稱 為 D-Glucitol,1,5-nhydro-1-C-[4-chloro-3-[[4-[[(3S)-tetrhydro-3- furnyl]oxy]phenyl]methyl]phenyl]-, (1S) 其 分 子 式 為 C 23 H 27 ClO 7, 分 子 量 為 450.91, 結 構 式 為 : Cl O HO O O HO OH OH Empgliflozin 為 白 色 至 淡 黃 色 不 具 吸 濕 性 的 固 態 粉 末, 其 水 溶 性 極 低 略 溶 於 甲 醇 少 溶 於 乙 醇 和 乙 腈 可 溶 於 50% 的 乙 腈 水 溶 液, 並 且 完 全 不 溶 於 甲 苯 每 顆 JARDIANCE 膜 衣 錠 均 含 有 10 mg 或 25 mg empgliflozin 游 離 鹼 及 下 列 無 活 性 成 份 : 單 水 乳 糖 (Lctose Monohydrte) : 微 晶 纖 維 素 (microcrystlline cellulose) 羥 丙 基 纖 維 素 (hydroxypropyl cellulose) 交 聯 羧 甲 基 纖 維 素 鈉 (croscrmellose sodium) 膠 體 二 氧 化 矽 ( colloidl silicon dioxide) 以 及 硬 脂 酸 鎂 ( mgnesium sterte); 此 外, 膜 衣 亦 含 有 下 列 無 活 性 成 份 : 羥 丙 甲 纖 維 素 (hypromellose 2910) 二 氧 化 鈦 滑 石 粉 聚 乙 二 醇 (Mcrogol 400) 以 及 黃 氧 化 鐵 (yellow ferric oxide) 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉 第 二 型 鈉 - 葡 萄 糖 轉 運 通 道 (SGLT2) 係 負 責 再 吸 收 由 腎 絲 球 過 濾 回 體 循 環 之 葡 萄 糖 的 主 要 轉 運 通 道, 在 其 他 組 織 中 含 量 甚 少 Empgliflozin 係 一 種 SGLT2 抑 制 劑 藉 由 抑 制 SGLT2,empgliflozin 可 減 少 腎 臟 對 已 過 濾 之 葡 萄 糖 的 再 吸 收 作 用, 並 降 低 腎 臟 對 葡 萄 糖 再 吸 收 的 閥 值, 藉 此 增 加 尿 糖 排 泄 量 12.2 藥 效 學 尿 糖 排 泄 治 療 第 二 型 糖 尿 病 病 患 時, 服 用 一 劑 JARDIANCE 後 尿 糖 排 泄 量 會 立 刻 增 加, 而 且 每 日 服 用 一 次 25 mg JARDIANCE 後, 效 果 可 維 持 至 4 週 治 療 期 結 束 時, 平 均 排 泄 量 約 為 78g/ 日 ; 若 每 日 服 用 一 次 10 mg empgliflozin, 則 平 均 排 泄 量 約 為 64 g/ 日 [ 請 參 閱 臨 床 試 驗 (14)] 尿 量 在 一 項 為 期 5 日 的 試 驗 中, 以 empgliflozin 25 mg 每 日 一 次 進 行 治 療 時, 平 均 24 小 時 尿 量 相 較 於 基 準 點 所 增 加 的 容 積 於 第 1 天 時 為 341 ml, 而 第 5 天 時 則 為 135 ml 8

心 臟 電 生 理 學 在 一 項 隨 機 分 組 以 安 慰 劑 及 活 性 對 較 劑 為 對 照 的 交 叉 試 驗 中, 共 有 30 名 健 康 受 試 者 接 受 單 一 劑 口 服 JARDIANCE 25 mg JARDIANCE 200 mg( 最 大 劑 量 的 8 倍 ) moxifloxcin 以 及 安 慰 劑 治 療, 無 論 使 用 25 mg 或 200 mg 的 empgliflozin,qtc 皆 未 延 長 12.3 藥 物 動 力 學 吸 收 已 針 對 健 康 受 試 者 與 第 二 型 糖 尿 病 病 患 進 行 研 究 探 討 empgliflozin 的 藥 物 動 力 學, 結 果 並 未 觀 察 到 兩 族 群 之 間 存 在 任 何 具 有 臨 床 意 義 的 差 異 在 口 服 後,empgliflozin 會 在 服 藥 後 1.5 小 時 達 到 最 高 血 漿 濃 度, 之 後 血 漿 濃 度 下 降 可 分 為 兩 階 段, 其 一 為 迅 速 分 佈 期 (distribution phse), 其 二 為 相 對 緩 慢 的 終 止 期 (terminl phse) 給 予 10 mg empgliflozin 每 日 一 次 的 治 療 時, 穩 定 狀 態 平 均 血 漿 曲 線 下 面 積 () 和 C mx 分 別 為 1870 nmol h/l 和 259 nmol/l, 而 給 予 25 mg empgliflozin 每 日 一 次 的 治 療 時, 則 分 別 為 4740 nmol h/l 和 687 nmol/l; 在 治 療 劑 量 範 圍 內,empgliflozin 的 全 身 暴 露 量 增 幅 與 劑 量 成 正 比,empgliflozin 的 單 劑 治 療 與 穩 定 狀 態 藥 物 動 力 學 參 數 相 似, 顯 示 其 線 性 藥 物 動 力 學 與 時 間 有 關 相 較 於 空 腹 服 藥, 攝 取 高 脂 肪 及 高 熱 量 膳 食 後 服 用 25 mg empgliflozin 會 使 其 暴 露 量 略 為 降 低 : 降 低 約 16%, 而 C mx 降 低 約 37%, 此 膳 食 對 empgliflozin 藥 物 動 力 學 的 影 響 未 被 認 為 具 有 臨 床 意 義,empgliflozin 可 與 食 物 一 起 服 用, 亦 可 空 腹 服 用 分 佈 依 據 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 估 計, 穩 定 狀 態 的 擬 分 佈 體 積 (pprent stedy-stte volume of distribution) 為 73.8 L, 健 康 受 試 者 口 服 [ 14 C]-empgliflozin 溶 液 後, 紅 血 球 分 配 率 (prtitioning) 約 為 36.8%, 血 漿 蛋 白 結 合 率 ( plsm protein binding) 為 86.2% 代 謝 Eempgliflozin 的 主 要 代 謝 物 於 人 類 血 漿 中 無 法 測 得, 含 量 最 多 的 代 謝 物 為 三 種 葡 萄 糖 醛 酸 (glucuronide) 共 軛 物 (2-O-, 3-O- 以 及 6-O- 葡 萄 糖 醛 酸 ), 每 種 代 謝 物 的 全 身 暴 露 量 小 於 總 藥 物 相 關 成 分 的 10%; 體 外 試 驗 顯 示, 在 人 體 中 empgliflozin 的 主 要 代 謝 途 徑 為 經 由 UGT2B7 UGT1A3 UGT1A8 以 及 UGT1A9 等 尿 嘧 啶 5'- 二 磷 酸 - 葡 萄 糖 醛 酸 基 轉 移 酶 (uridine 5'-diphospho-glucuronosyltrnsferse) 的 葡 萄 糖 醛 酸 化 作 用 排 泄 依 據 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 估 計,empgliflozin 的 擬 末 端 排 除 半 衰 期 (pprent terminl elimintion hlf-life) 為 12.4 小 時, 擬 口 服 清 除 率 (pprent orl clernce) 則 為 10.6 L/ 小 時 ; 每 日 用 藥 一 次 後, 在 血 漿 方 面, 穩 定 期 的 蓄 積 率 達 22%, 與 empgliflozin 的 半 衰 期 一 致 健 康 受 試 者 口 服 [ 14 C]-empgliflozin 溶 液 後, 約 95.6% 的 藥 物 相 關 放 射 活 性 經 由 糞 便 (41.2%) 或 尿 液 (54.4%) 排 除, 大 部 分 糞 便 中 測 得 的 藥 物 相 關 放 射 活 性 物 為 未 發 生 變 化 的 原 形 藥 (unchnged prent drug), 而 且 約 半 數 尿 液 排 泄 出 的 藥 物 相 關 放 射 活 性 物 為 未 發 生 變 化 的 原 形 藥 特 定 族 群 腎 功 能 不 全 用 於 治 療 輕 度 (egfr: 60 到 小 於 90 ml/min/1.73 m 2 ) 中 度 (egfr: 30 到 小 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 重 度 ( egfr: 小 於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 腎 功 能 不 全 的 病 患 以 及 腎 衰 竭 受 試 者 / 末 期 腎 臟 病 (ESRD) 病 患 時, empgliflozin 的 分 別 較 腎 功 能 正 常 的 受 試 者 高 約 18% 20% 66% 以 及 48%; 相 較 於 腎 功 能 正 常 的 受 試 者, 中 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 與 腎 衰 竭 / ESRD 病 患 的 empgliflozin 最 高 血 漿 濃 度 相 近, 輕 與 重 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 的 empgliflozin 最 高 血 漿 濃 度 較 腎 功 能 正 常 的 受 試 者 高 約 20% 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 顯 示 empgliflozin 9

的 擬 口 服 清 除 率 隨 著 egfr 下 降, 因 而 造 成 藥 物 暴 露 量 增 加 然 而, 在 尿 中 以 原 始 型 態 排 出 的 該 部 分 empgliflozin 以 及 尿 糖 排 泄 量, 都 會 隨 著 egfr 下 降 而 減 少 肝 功 能 不 全 用 於 治 療 輕 度 中 度 與 重 度 肝 功 能 不 全 ( 依 據 Child-Pugh 分 級 法 判 定 ) 的 受 試 者 時,empgliflozin 的 分 別 較 肝 功 能 正 常 的 受 試 者 高 約 23% 47% 以 及 75%,C mx 分 別 較 肝 功 能 正 常 的 受 試 者 高 約 4% 23% 以 及 48% 年 齡 身 體 質 量 指 數 和 人 種 的 影 響 群 體 藥 物 動 力 學 分 析 結 果 顯 示, 年 齡 身 體 質 量 指 數 (BMI) 性 別 以 及 人 種 ( 區 分 亞 洲 人 和 主 要 為 白 人 ) 對 於 empgliflozin 的 藥 物 動 力 學 性 質 不 存 在 具 有 臨 床 意 義 的 影 響 [ 請 參 閱 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.5)] 兒 童 尚 未 針 對 兒 童 病 患 進 行 empgliflozin 之 藥 物 動 力 學 研 究 藥 物 交 互 作 用 體 外 藥 物 交 互 作 用 評 估 體 外 試 驗 資 料 顯 示, 在 人 體 中 empgliflozin 的 主 要 代 謝 途 徑 為 經 由 UGT2B7 UGT1A3 UGT1A8 以 及 UGT1A9 等 尿 嘧 啶 5'- 二 磷 酸 - 葡 萄 糖 醛 酸 基 轉 移 酶 的 葡 萄 糖 醛 酸 化 作 用,Empgliflozin 不 會 抑 制 去 活 化 或 誘 發 CYP450 同 功 酶 Empgliflozin 也 不 會 抑 制 UGT1A1 因 此, 若 併 用 藥 物 為 主 要 CYP450 同 功 酶 或 UGT1A1 之 受 質, 則 不 預 期 empgliflozin 會 對 該 等 藥 物 產 生 影 響 誘 導 UGT( 例 如 由 rifmpicin 或 任 何 其 他 UGT 酵 素 誘 導 劑 產 生 誘 導 作 用 ) 對 於 empgliflozin 暴 露 量 所 造 成 的 影 響 仍 未 曾 接 受 評 估 Empgliflozin 為 P-glycoprotein(P-gp) 以 及 乳 癌 抗 性 蛋 白 (BCRP) 之 受 質, 然 在 治 療 劑 量 下 不 會 抑 制 上 述 排 出 轉 運 蛋 白 (efflux trnsporter), 體 外 藥 物 交 互 研 究 皆 顯 示,empgliflozin 不 太 可 能 與 P-gp 受 質 類 藥 物 產 生 交 互 作 用 ;Empgliflozin 為 人 體 吸 收 轉 運 蛋 白 (uptke trnsporter)oat3 OATP1B1 以 及 OATP1B3 之 受 質 ( 不 含 OAT1 與 OCT2), 臨 床 相 關 血 漿 濃 度 之 empgliflozin 不 會 抑 制 任 何 上 述 人 體 吸 收 轉 運 蛋 白, 因 此, 併 用 的 藥 物 如 果 是 上 述 吸 收 轉 運 蛋 白 之 受 質, 則 不 預 期 empgliflozin 會 對 這 類 藥 物 造 成 任 何 影 響 體 內 藥 物 交 互 作 用 評 估 根 據 前 述 之 藥 物 動 力 學 研 究 結 果,JARDIANCE 併 用 常 用 處 方 藥 品 時 不 需 調 整 劑 量, 治 療 健 康 受 試 者 時, 無 論 有 無 併 用 metformin glimepiride pioglitzone sitgliptin lingliptin wrfrin verpmil rmipril simvsttin hydrochlorothizide 以 及 torsemide,empgliflozin 的 藥 物 動 力 學 皆 相 似 ( 見 圖 1), 併 用 gemfibrozil rifmpicin 或 probenecid 後 出 現 之 empgliflozin 總 暴 露 量 () 增 加 並 無 臨 床 相 關 性 在 腎 功 能 正 常 的 受 試 者 中, 以 empgliflozin 併 用 probenecid 會 使 尿 中 的 empgliflozin 排 泄 量 下 降 30%, 但 不 會 對 24 小 時 的 尿 糖 排 泄 量 造 成 任 何 影 響 對 於 腎 功 能 不 全 患 者 而 言, 此 觀 察 結 果 的 相 關 性 仍 不 明 10

圖 1 各 種 藥 物 對 Empgliflozin 藥 物 動 力 學 的 影 響, 以 幾 何 平 均 與 C mx 之 比 值 的 90% 信 賴 區 間 表 示 [ 參 考 線 代 表 100%(80% - 125%)] Geometric men rtio (90% confidence intervl) Antidibetic drugs Metformin, 1000 mg, twice dily Glimepiride, 1 mg, single dose Pioglitzone, 45 mg, once dily Sitgliptin, 100 mg, once dily Lingliptin, 5 mg, once dily Others Simvsttin, 40 mg, single dose b Wrfrin, 25 mg, single dose c Verpmil, 120 mg, single dose b Rmipril, 5 mg, once dily c Gemfibrozil, 600 mg, twice dily b Hydrochlorothizide, 25mg, once dily c Torsemide, 5 mg, once dily c Rifmpicin, 600 mg, single dose d Probenecid, 500 mg, twice dily d 50 75 100 125 150 175 200 Chnge reltive to empgliflozin lone empgliflozin, 50 mg, 每 日 一 次 ; b empgliflozin, 25 mg, 單 劑 量 ; c empgliflozin, 25 mg, 每 日 一 次 ; d empgliflozin, 10 mg, 單 劑 量 治 療 健 康 受 試 者 時,empgliflozin 對 metformin glimepiride pioglitzone sitgliptin lingliptin wrfrin digoxin rmipril simvsttin hydrochlorothizide torsemide 以 及 口 服 避 孕 藥 之 藥 物 動 力 學 並 無 具 有 臨 床 相 關 性 的 影 響 ( 見 圖 2) 圖 2 Empgliflozin 對 各 種 藥 物 之 藥 物 動 力 學 的 影 響, 以 幾 何 平 均 與 C mx 之 比 值 的 90% 信 賴 區 間 表 示 [ 參 考 線 代 表 100%(80% - 125%)] 11

Geometric men rtio (90% confidence intervl) Antidibetic drugs Orl contrceptives Others Metformin, 1000 mg, twice dily Glimepiride, 1 mg, single dose Pioglitzone, 45 mg, once dily b Sitgliptin, 100 mg, once dily Lingliptin, 5 mg, once dily Ethinylestrdiol, 30 mcg, once dily b,f Levonorgestrel, 150 mcg, once dily b,f Simvsttin, 40 mg, single dose c Simvsttin cid d R-Wrfrin, 25 mg, single dose b,e S-Wrfrin, 25 mg, single dose b,e Rmipril, 5 mg, once dily b Rmiprilt g Digoxin, 0.5 mg, single dose b Hydrochlorothizide, 25 mg, once dily b Torsemide, 5 mg, once dily b 50 75 100 125 150 empgliflozin, 50 mg, 每 日 一 次 ; b empgliflozin, 25 mg, 每 日 一 次 ; c empgliflozin, 25 mg, 單 劑 量 ; d 給 予 simvsttin; e 合 物 (rcemic mixture); f 給 予 Microgynon ; g 給 予 rmipril 給 予 wrfrin 消 旋 混 13 非 臨 床 毒 物 學 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 力 受 損 致 癌 性 已 於 CD-1 小 鼠 和 Wistr 大 鼠 中 進 行 的 2 年 試 驗 評 估 本 藥 的 致 癌 性,Empgliflozin 在 100 300 或 700 mg/kg/ 日 ( 約 為 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 所 產 生 之 暴 露 量 的 72 倍 ) 的 劑 量 下 不 會 增 加 雌 性 大 鼠 的 腫 瘤 發 生 率 ; 在 雄 性 大 鼠 方 面, 於 700 mg/kg/ 日 ( 約 為 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 所 產 生 之 暴 露 量 的 42 倍 ) 的 劑 量 下, 腸 系 膜 淋 巴 結 血 管 瘤 的 案 例 會 顯 著 增 加 Empgliflozin 在 100 300 或 1000 mg/kg/ 日 ( 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 暴 露 量 的 62 倍 ) 的 劑 量 下 不 會 增 加 雌 性 小 鼠 的 腫 瘤 發 生 率 在 1000 mg/kg/ 日 ( 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 暴 露 量 的 45 倍 ) 的 劑 量 下, 曾 在 雄 性 小 鼠 中 觀 察 到 腎 小 管 腺 瘤 和 腎 臟 癌 的 案 例 致 突 變 性 體 外 Ames 細 菌 致 突 變 分 析 體 外 L5178Y tk+/- 小 鼠 淋 巴 瘤 細 胞 分 析 以 及 大 鼠 中 的 體 內 微 核 分 析 皆 顯 示, 無 論 經 過 代 謝 活 化 與 否,empgliflozin 均 不 具 有 致 突 變 性 及 誘 變 性 (clstogenic) 生 育 力 受 損 12

在 最 高 700 mg/kg/ 日 的 劑 量 下 ( 在 雄 鼠 和 雌 鼠 中 約 相 當 於 最 大 臨 床 劑 量 25 mg 的 155 倍 ),empgliflozin 接 受 治 療 對 給 藥 的 雄 性 或 雌 性 大 鼠 的 交 配 生 殖 力 或 早 期 胚 胎 發 育 皆 無 影 響 14 臨 床 試 驗 已 在 臨 床 試 驗 中 對 JARDIANCE 單 獨 療 法 以 及 與 metformin 磺 醯 尿 素 類 藥 物 pioglitzone 及 胰 島 素 的 合 併 療 法 進 行 研 究 過 去 也 曾 經 在 患 有 輕 度 或 中 度 腎 功 能 不 全 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中 研 究 JARDIANCE 相 較 於 安 慰 劑, 第 二 型 糖 尿 病 病 患 接 受 JARDIANCE 治 療 後, 血 色 素 A1c(HbA1c) 出 現 下 降 現 象 HbA1c 在 JARDIANCE 組 內 相 較 於 安 慰 劑 組 內 下 降 的 現 象, 在 按 照 性 別 人 種 地 理 區 域 基 準 點 BMI 以 及 罹 病 時 間 所 區 分 的 不 同 次 組 中, 都 可 以 觀 察 得 到 14.1 單 獨 療 法 總 計 有 986 名 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 評 估 JARDIANCE 單 獨 療 法 之 療 效 與 安 全 性 的 雙 盲 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 無 法 妥 善 控 制 血 糖 且 未 曾 接 受 治 療 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 先 進 入 開 放 標 示 的 安 慰 劑 導 入 期 治 療 2 週 導 入 期 結 束 時, 血 糖 控 制 仍 不 佳 且 HbA1c 介 於 7 和 10% 之 間 的 病 患 會 隨 機 分 入 安 慰 劑 組 empgliflozin 10 mg 組 empgliflozin 25 mg 組 或 參 考 比 較 劑 組 接 受 治 療 第 24 週 時, 相 較 於 安 慰 劑, 每 日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之 治 療 可 使 HbA1c(p<0.0001) 空 腹 血 糖 值 (FPG) 與 體 重 產 生 統 計 上 顯 著 的 下 降 ( 見 表 4 和 圖 3) 表 4 JARDIANCE 之 安 慰 劑 對 照 單 獨 療 法 試 驗 於 第 24 週 時 的 結 果 HbA1c (%) JARDIANCE 10 mg N=224 JARDIANCE 25mg N=224 基 準 點 ( 平 均 值 ) 7.9 7.9 7.9 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.7-0.8 0.1 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (97.5% CI) -0.7 b (-0.9, -0.6) -0.9 b (-1.0, -0.7) -- 安 慰 劑 N=228 達 成 HbA1c <7% 之 病 患 人 數 (%) 72 (35%) 88 (44%) 25 (12%) FPG (mg/dl) c 基 準 點 ( 平 均 值 ) 153 153 155 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -19-25 12 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) 體 重 -31 (-37,-26) -36 (-42, -31) -- 基 準 點 ( 平 均 值 )(kg) 78 78 78 均 值 ) 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 -2.8-3.2-0.4 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -2.5 b (-3.1, -1.9) -2.8 b (-3.4, -2.2) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 24 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 24 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 9.4% 9.4% 和 30.7% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 13

b 由 ANCOVA 法 得 到 的 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 和 地 區 體 重 和 FPG: 模 型 與 HbA1c 相 同, 但 分 別 額 外 包 含 基 準 點 體 重 / 基 準 點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=223,JARDIANCE 25 mg 組,n=223, 安 慰 劑 組,n=226 圖 3 每 個 時 間 點 ( 完 成 者 ) 及 第 24 週 時 (mitt 族 群 ) 的 調 整 後 平 均 HbA1c 變 化 - LOCF 法 第 24 週 時, 隨 機 分 配 至 10 mg JARDIANCE 組 的 病 患, 其 收 縮 壓 比 安 慰 劑 組 在 統 計 上 顯 著 低 了 -2.6 mmhg( 經 安 慰 劑 調 整,p 值 =0.0231), 而 隨 機 分 配 至 25 mg JARDIANCE 組 的 病 患 則 顯 著 低 了 -3.4 mmhg( 經 安 慰 劑 校 正,p 值 =0.0028) 14.2 合 併 療 法 與 Metformin 的 合 併 療 法 總 計 有 637 名 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 一 項 評 估 JARDIANCE 併 用 metformin 時 之 療 效 與 安 全 性 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 經 每 日 劑 量 1500 mg 以 上 的 metformin 治 療 後, 仍 無 法 妥 善 控 制 病 情 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 先 進 入 開 放 標 示 的 安 慰 劑 導 入 期 治 療 2 週 導 入 期 結 束 時, 血 糖 控 制 仍 不 佳 且 HbA1c 介 於 7 和 10% 之 間 的 病 患 會 隨 機 分 入 安 慰 劑 組 empgliflozin 10 mg 組 或 empgliflozin 25 mg 組 進 行 治 療 第 24 週 時, 相 較 於 安 慰 劑, 每 日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之 治 療 可 使 HbA1c(p<0.0001) 空 腹 血 糖 值 (FPG) 與 體 重 產 生 統 計 上 顯 著 的 下 降 ( 見 表 5) 14

表 5 JARDIANCE 併 用 Metformin 之 安 慰 劑 對 照 試 驗 於 第 24 週 時 的 結 果 HbA1c (%) JARDIANCE 10 mg + Metformin N=217 JARDIANCE 25 mg + Metformin N=213 基 準 點 ( 平 均 值 ) 7.9 7.9 7.9 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.7-0.8-0.1 與 安 慰 劑 + metformin 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -0.6 b (-0.7, -0.4) -0.6 b (-0.8, -0.5) -- 安 慰 劑 + Metformin N=207 達 成 HbA1c <7% 之 病 患 人 數 (%) 75 (38%) 74 (39%) 23 (13%) FPG (mg/dl) c 基 準 點 ( 平 均 值 ) 155 149 156 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -20-22 6 與 安 慰 劑 之 差 異 + metformin ( 調 整 後 平 均 值 ) -26-29 -- 體 重 基 準 點 平 均 值 (kg) 82 82 80 均 值 ) 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 -2.5-2.9-0.5 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95%CI) -2.0 b (-2.6, -1.4) -2.5 b (-3.1, -1.9) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 24 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 24 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 9.7% 14.1% 和 24.6% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 由 ANCOVA 法 得 到 的 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 和 地 區 體 重 和 FPG: 模 型 與 HbA1c 相 同, 但 分 別 額 外 包 含 基 準 點 體 重 / 基 準 點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=216,JARDIANCE 25 mg 組,n=213, 安 慰 劑 組,n=207 第 24 週 時,JARDIANCE 10 mg 組 的 收 縮 壓 比 安 慰 劑 組 在 統 計 上 顯 著 低 了 -4.1 mmhg( 經 安 慰 劑 校 正,p 值 <0.0001), 而 JARDIANCE 25 mg 組 則 顯 著 低 了 -4.8 mmhg( 經 安 慰 劑 校 正,p 值 <0.0001) 併 用 Metformin 與 磺 醯 尿 素 類 藥 物 的 合 併 療 法 總 計 有 666 名 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 一 項 評 估 JARDIANCE 併 用 metformin 以 及 磺 醯 尿 素 類 藥 物 時 之 療 效 與 安 全 性 的 隨 機 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 接 受 每 日 劑 量 至 少 1500 mg 的 metformin 與 磺 醯 尿 素 類 藥 物 治 療 後, 仍 無 法 妥 善 控 制 病 情 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 先 進 入 開 放 標 示 的 安 慰 劑 導 入 期 治 療 2 週 導 入 期 結 束 時, 血 糖 控 制 仍 不 佳 且 HbA1c 介 於 7 和 10% 之 間 的 病 患 會 隨 機 分 入 安 慰 劑 組 empgliflozin 10 mg 組 或 empgliflozin 25 mg 組 進 行 治 療 相 較 於 安 慰 劑, 每 日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之 治 療 可 使 HbA1c(p<0.0001) 空 腹 血 糖 值 (FPG) 與 體 重 產 生 統 計 上 顯 著 的 下 降 ( 見 表 6) 15

表 6 JARDIANCE 併 用 Metformin 及 磺 醯 尿 素 類 藥 物 之 安 慰 劑 對 照 試 驗 於 第 24 週 時 的 結 果 HbA1c (%) JARDIANCE 10 mg + Metformin + SU N=225 JARDIANCE 25 mg + Metformin + SU N=216 基 準 點 ( 平 均 值 ) 8.1 8.1 8.2 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.8-0.8-0.2 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -0.6 b (-0.8, -0.5) -0.6 b (-0.7, -0.4) -- 達 成 HbA1c <7% 之 病 患 (%) 55 (26%) 65 (32%) 20 (9%) FPG (mg/dl) c 基 準 點 ( 平 均 值 ) 151 156 152 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -23-23 6 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) -29-29 -- 體 重 基 準 點 平 均 值 (kg) 77 78 76 安 慰 劑 + Metformin + SU N=225 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 均 值 ) -2.9-3.2-0.5 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -2.4 b (-3.0, -1.8) -2.7 b (-3.3, -2.1) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 24 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 24 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 17.8% 16.7% 和 25.3% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 由 ANCOVA 法 得 到 的 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 和 地 區 體 重 和 FPG: 模 型 與 HbA1c 相 同, 但 分 別 額 外 包 含 基 準 點 體 重 / 基 準 點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=225,JARDIANCE 25 mg 組,n=215, 安 慰 劑 組,n=224 與 活 性 治 療 組 Glimepiride 併 用 Metformin 之 對 照 比 較 性 研 究 總 計 有 1545 名 經 metformin 治 療 後 無 法 妥 善 控 制 病 情 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 一 項 評 估 JARDIANCE 之 療 效 的 雙 盲 glimepiride 對 照 試 驗 經 2 週 導 入 期 後 血 糖 控 制 仍 不 佳 且 HbA1c 介 於 7 和 10% 之 間 的 病 患 會 隨 機 分 入 glimepiride 組 或 JARDIANCE 25 mg 組 進 行 治 療 第 52 週 時,JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 都 使 HbA1c 和 FPG 下 降 ( 見 表 7 圖 4) JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 組 在 效 果 大 小 觀 察 值 上 的 差 異 均 未 涵 蓋 0.3% 的 預 設 非 劣 性 臨 界 值 Glimepiride 的 每 日 平 均 劑 量 為 2.7 mg, 而 在 美 國 的 最 大 核 准 劑 量 為 8 mg/ 日 表 7 無 法 以 Metformin 妥 善 控 制 病 情 之 病 患 併 用 JARDIANCE 或 併 用 Glimepiride 作 為 治 療 藥 物 的 活 性 對 照 試 驗 於 第 52 週 時 的 比 較 結 果 HbA1c (%) JARDIANCE 25 mg + Metformin N=765 Glimepiride + Metformin N=780 16

基 準 點 ( 平 均 值 ) 7.9 7.9 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 0.7 0.7 與 glimepiride 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (97.5% CI) -0.07 b (-0.15, 0.01) -- FPG (mg/dl) d 基 準 點 ( 平 均 值 ) 150 150 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -19-9 體 重 基 準 點 平 均 值 (kg) 82.5 83 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 均 值 ) -3.9 2.0 與 對 照 藥 物 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -5.9 c (-6.3, -5.5) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 52 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 52 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 25 mg 和 glimepiride 組 的 病 患 中, 分 別 有 15.3% 和 21.9% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 非 劣,ANCOVA 模 型 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 和 地 區 ) c ANCOVA p 值 <0.0001( 體 重 和 FPG: 模 型 與 HbA1c 相 同, 但 分 別 額 外 包 含 基 準 點 體 重 / 基 準 點 FPG ) d FPG(mg/dL):JARDIANCE 25 mg,n=764; 安 慰 劑 組,n=779 圖 4 每 個 時 間 點 ( 完 成 者 ) 及 第 52 週 時 (mitt 族 群 ) 的 調 整 後 平 均 HbA1c 變 化 - LOCF 法 第 52 週 時, 收 縮 壓 相 較 於 基 準 點 的 調 整 後 平 均 變 化 為 -3.6 mmhg, 而 glimepiride 組 則 為 2.2 mmhg 治 療 組 在 收 縮 壓 上 的 差 異 達 到 統 計 上 顯 著 (p 值 <0.0001) 併 用 至 Pioglitzone 的 合 併 療 法 ( 有 或 無 Metformin) 17

總 計 有 498 名 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 一 項 評 估 JARDIANCE 併 用 pioglitzone ( 有 或 無 metformin) 時 之 療 效 與 安 全 性 的 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 接 受 每 日 劑 量 1500 mg 以 上 的 metformin 與 每 日 劑 量 30 mg 以 上 的 pioglitzone 治 療 後, 仍 無 法 妥 善 控 制 病 情 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 先 進 入 開 放 標 示 的 安 慰 劑 導 入 期 治 療 2 週, 導 入 期 後 血 糖 控 制 仍 不 佳 且 HbA1c 介 於 7% 和 10% 之 間 的 病 患 會 隨 機 分 入 安 慰 劑 組 JARDIANCE 10 mg 組 或 JARDIANCE 25 mg 組 進 行 治 療 相 較 於 安 慰 劑, 每 日 JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 之 治 療 可 使 HbA1c(p 值 <0.0001) FPG 和 體 重 產 生 統 計 上 顯 著 的 下 降 ( 見 表 8) 表 8 JARDIANCE 併 用 Pioglitzone 之 安 慰 劑 對 照 試 驗 結 果 1 HbA1c (%) JARDIANCE 10 mg + Pioglitzone N=165 JARDIANCE 25 mg + Pioglitzone N=168 基 準 點 ( 平 均 值 ) 8.1 8.1 8.2 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -0.6-0.7-0.1 與 安 慰 劑 之 差 異 + pioglitzone( 調 整 後 平 均 值 )(95% CI) -0.5 b (-0.7, -0.3) -0.6 b (-0.8, -0.4) -- 安 慰 劑 + Pioglitzone N=165 達 成 HbA1c <7% 之 病 患 人 數 (%) 36 (24%) 48 (30%) 12 (8%) FPG (mg/dl) c 基 準 點 ( 平 均 值 ) 152 152 152 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) -17-22 7 與 安 慰 劑 之 差 異 + pioglitzone ( 調 整 後 平 均 值 ) (97.5% CI) -23 b (-31.8, -15.2) -28 b (-36.7, -20.2) -- 體 重 基 準 點 平 均 值 (kg) 78 79 78 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 均 值 ) -2.0-1.8 0.6 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -2.6 b (-3.4, -1.8) -2.4 b (-3.2, -1.6) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 24 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 24 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 10.9% 8.3% 和 20.6% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 由 ANCOVA 法 得 到 的 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 和 背 景 用 藥 體 重 和 FPG: 模 型 與 HbA1c 相 同, 但 分 別 額 外 包 含 基 準 點 體 重 / 基 準 點 FPG ) c FPG(mg/dL):JARDIANCE 10 mg 組,n=163 併 用 胰 島 素 之 併 用 療 法 ( 有 或 無 Metformin 及 / 或 磺 醯 尿 素 類 藥 物 ) 總 計 有 494 名 經 胰 島 素 或 胰 島 素 併 用 口 服 藥 物 治 療 後, 無 法 妥 善 控 制 病 情 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 一 項 評 估 JARDIANCE 在 78 週 期 間 作 為 胰 島 素 併 用 治 療 藥 物 所 得 療 效 的 雙 盲 安 慰 劑 對 照 試 驗 病 患 先 進 入 開 放 標 示 的 安 慰 劑 導 入 期 接 受 基 礎 胰 島 素 ( 例 如 insulin glrgine insulin detemir 或 NPH insulin) 治 療 2 週 ( 有 或 無 Metformin 及 / 或 磺 醯 尿 素 類 藥 物 作 為 背 景 治 療 ), 安 慰 劑 調 整 期 後 血 糖 未 妥 善 控 制 的 病 患 則 另 行 隨 機 分 入 JARDIANCE 10 mg 組 JARDIANCE 25 mg 組 或 安 慰 劑 組 進 行 治 療 ; 病 患 於 招 募 安 慰 劑 調 整 期 18

或 治 療 的 最 初 18 週 持 續 接 受 固 定 劑 量 的 胰 島 素 治 療 ; 在 其 餘 的 60 週, 可 調 整 胰 島 素 劑 量 JARDIANCE 10 mg 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 平 均 每 日 胰 島 素 總 劑 量 分 別 為 45 IU 48 IU 和 48 IU 相 較 於 安 慰 劑,JARDIANCE 併 用 胰 島 素 ( 有 或 無 Metformin 及 / 或 磺 醯 尿 素 類 藥 物 作 為 背 景 治 療 ) 在 治 療 18 週 和 78 週 後, 可 使 HbA1c 與 FPG 產 生 統 計 上 顯 著 的 降 幅 ( 見 表 9) 相 較 於 安 慰 劑,JARDIANCE 10 mg 或 25 mg 每 日 一 次 也 會 產 生 統 計 上 顯 著 較 大 的 體 重 下 降 百 分 比 表 9 JARDIANCE 併 用 胰 島 素 之 安 慰 劑 對 照 試 驗 於 第 18 和 第 78 週 時 的 結 果 18 週 78 週 HbA1c (%) JARDIAN CE 10 mg + 胰 島 素 N=169 ( 固 定 胰 島 素 劑 量 ) JARDIAN CE 25 mg + 胰 島 素 N=155 安 慰 劑 + 胰 島 素 N=170 ( 第 18 週 後 可 調 整 胰 島 素 劑 量 ) JARDIAN CE 10 mg + 胰 島 素 N=169 JARDIAN CE 25 mg + 胰 島 素 N=155 基 準 點 ( 平 均 值 ) 8.3 8.3 8.2 8.3 8.3 8.2 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值 ) 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值, 97.5% CI) -0.6-0.7 0-0.4-0.6 0.1-0.6 b (-0.8, -0.4) -0.7 b (-0.9, -0.5) -- -0.5 b (-0.7, - 0.3) -0.7 b (-0.9, -0.5) 達 成 HbA1c <7% 之 病 患 (%) 18.0 19.5 5.5 12.0 17.5 6.7 FPG (mg/dl) 基 準 點 ( 平 均 值 ) 138 146 142 138 146 142 安 慰 劑 + 胰 島 素 N=170 -- 自 基 準 點 起 之 變 化 ( 調 整 後 平 均 值, SE) 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值, 95% CI) 體 重 -17.9 (3.2) -19.1 (3.3) 10.4 (3.1) -10.1 (3.2) -15.2 (3.4) 2.8 (3.2) -28.2 b (- 37.0, - 19.5) -29.5 b (- 38.4, - 20.6) -- -12.9 c (- 21.9, 3.9) -17.9 b (- 27.0, -8.8) -- 基 準 點 平 均 值 (kg) 92 95 90 92 95 90 自 基 準 點 起 之 變 化 百 分 比 ( 調 整 後 平 均 值 ) -1.8-1.4-0.1-2.4-2.4 0.7 與 安 慰 劑 之 差 異 ( 調 整 後 平 均 值 ) (95% CI) -1.7 d (-3.0, -0.5) -1.3 e (-2.5, -0.0) -- -3.0 b (-4.4, - 1.7) -3.0 b (-4.4, -1.6) -- 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 18 和 第 78 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 18 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 21.3% 30.3% 和 21.8% 的 數 據 是 以 推 估 而 得 第 78 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 10 mg JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 32.5% 38.1% 和 42.4% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 由 ANCOVA 法 得 到 的 p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 和 地 區 ;FPG:MMRM 模 型 包 含 基 準 點 FPG 基 準 點 HbA1c 治 療 地 區 回 診, 以 及 回 診 和 治 療 的 交 互 作 用 體 重 :MMRM 模 型 包 含 基 準 點 體 重 基 準 點 HbA1c 治 療 地 區 回 診, 以 及 回 診 和 治 療 的 交 互 作 用 ) c p 值 =0.0049 d p 值 =0.0052 19

e p 值 =0.0463 14.3 腎 功 能 不 全 總 計 有 738 名 基 準 點 egfr 低 於 90 ml/min/1.73 m 2 的 第 二 型 糖 尿 病 病 患 參 與 雙 盲 安 慰 劑 對 照 平 行 組 臨 床 試 驗, 此 試 驗 評 估 JARDIANCE 用 於 患 有 第 二 型 糖 尿 病 與 腎 功 能 不 全 病 患 的 療 效 與 安 全 性 試 驗 族 群 包 含 290 名 輕 度 腎 功 能 不 全 (egfr 60 到 低 於 90 ml/min/1.73 m 2 ) 374 名 中 度 腎 功 能 不 全 (egfr 30 到 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 以 及 74 名 重 度 腎 功 能 不 全 (egfr 低 於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 病 患 總 共 194 名 病 患 具 有 30 到 低 於 45 ml/min/1.73 m 2 的 基 準 點 egfr, 而 180 名 病 患 具 有 45 到 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 的 基 準 點 egfr 第 24 週 時, 在 JARDIANCE 25 mg 治 療 後, 輕 至 中 度 腎 功 能 不 全 病 患 的 HbA1c 出 現 統 計 上 顯 著 的 下 降 ( 見 表 10) 與 安 慰 劑 相 較 下,JARDIANCE 25 mg 產 生 的 統 計 上 顯 著 下 降 現 象 亦 可 於 輕 度 [-0.7 (95% CI:-0.9, -0.5)] 或 中 度 [-0.4 (95% CI:-0.6, -0.3)] 腎 功 能 不 全 病 患 中 觀 察 到, 而 JARDIANCE 10 mg 產 生 的 統 計 上 顯 著 下 降 現 象 則 可 於 輕 度 [-0.5 (95% CI:-0.7, -0.3)] 腎 功 能 不 全 病 患 中 觀 察 到 當 腎 功 能 為 輕 至 中 度 不 全 時,JARDIANCE 25 mg 的 降 血 糖 療 效 會 隨 著 腎 功 能 下 降 而 降 低 第 24 週 時, 最 小 平 方 平 均 HbA1c 變 化 在 基 準 點 egfr 為 60 到 低 於 90 ml/min/1.73 m 2 45 到 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 以 及 30 到 低 於 45 ml/min/1.73 m 2 的 病 患 中, 分 別 為 -0.6% -0.5% 以 及 -0.2% [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2) 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.6)] 安 慰 劑 方 面, 第 24 週 時 的 最 小 平 方 平 均 HbA1c 變 化 在 基 準 點 egfr 為 60 到 低 於 90 ml/min/1.73 m 2 45 到 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 以 及 30 到 低 於 45 ml/min/1.73 m 2 的 病 患 中, 分 別 為 0.1% -0.1% 以 及 0.2% 表 10 於 患 有 腎 功 能 不 全 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中 進 行 的 安 慰 劑 對 照 試 驗, 於 第 24 週 時 (LOCF) 的 結 果 輕 度 和 中 度 腎 功 能 不 全 JARDIANCE 25 mg HbA1c 病 患 人 數 n=284 與 安 慰 劑 的 比 較 ( 調 整 後 平 均 值 )(95% CI) -0.5 (-0.6, -0.4) p 值 <0.0001(HbA1c:ANCOVA 模 型 包 含 基 準 點 HbA1c 治 療 腎 功 能 以 及 背 景 用 藥 ) b egfr 為 30 到 低 於 90 ml/min/1.73 m 2 - 修 訂 版 意 圖 治 療 族 群 插 補 第 24 週 時 缺 失 的 數 據 時, 係 採 用 試 驗 期 間 的 最 後 觀 察 值 (LOCF 法 ) 第 24 週 時, 被 隨 機 分 配 至 JARDIANCE 25 mg 和 安 慰 劑 組 的 病 患 中, 分 別 有 24.6% 和 26.2% 的 數 據 是 以 插 補 而 得 b 在 重 度 腎 功 能 不 全 患 者 方 面,HbA1c 和 FPG 的 變 化 分 析 顯 示 JARDIANCE 25 mg 的 治 療 效 果 與 安 慰 劑 之 間 並 無 差 異 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.2) 以 及 在 特 定 族 群 的 使 用 (8.6)] 16 供 應 形 式 / 儲 存 與 操 作 JARDIANCE 錠 有 10 mg 和 25 mg 兩 種 劑 量, 如 下 所 述 : 10 mg 錠 劑 : 淺 黃 色 圓 形 兩 面 中 央 凸 起 且 邊 緣 斜 切 的 膜 衣 錠, 其 中 一 面 壓 印 S 10 字 樣, 另 一 面 則 壓 印 百 靈 佳 殷 格 翰 公 司 標 誌 2-1000 錠 鋁 箔 盒 裝 25 mg 錠 劑 : 淺 黃 色 橢 圓 形 兩 面 中 央 凸 起 的 膜 衣 錠, 其 中 一 面 壓 印 S 25 字 樣, 另 一 面 則 壓 印 百 靈 佳 殷 格 翰 公 司 標 誌 2-1000 錠 鋁 箔 盒 裝 儲 存 20

請 儲 存 於 30 C 以 下 請 存 放 於 兒 童 無 法 取 得 的 安 全 處 所 17 患 者 諮 詢 資 訊 請 告 知 病 患 閱 讀 食 品 藥 物 管 理 局 核 准 之 患 者 藥 品 標 示 ( 患 者 諮 詢 資 訊 ) 使 用 說 明 請 告 知 病 患 開 始 接 受 JARDIANCE 治 療 之 前 先 詳 閱 病 患 須 知, 並 於 每 次 處 方 更 新 時 重 新 閱 讀 請 病 患 於 出 現 任 何 不 尋 常 的 症 狀, 或 任 何 已 知 的 症 狀 持 續 存 在 或 惡 化 時 通 知 醫 師 或 藥 師 請 告 知 病 患 JARDIANCE 可 能 具 有 的 風 險 與 益 處, 以 及 替 代 療 法 亦 請 告 知 病 患 配 合 飲 食 方 針 規 律 運 動 定 期 血 糖 監 測 與 HbA1c 檢 測 低 血 糖 與 高 血 糖 之 辨 識 與 控 制 以 及 糖 尿 病 併 發 症 之 評 估 的 重 要 性 當 病 患 有 發 燒 外 傷 感 染 或 手 術 等 壓 力 時 請 囑 立 即 就 醫, 其 所 需 的 藥 物 可 能 有 所 改 變 請 告 知 病 患 務 必 依 照 處 方 服 用 JARDIANCE 若 錯 過 一 劑 藥 物, 請 儘 速 於 記 起 時 立 刻 服 用, 請 勿 於 下 一 劑 時 服 用 雙 倍 劑 量 請 告 知 病 患 使 用 JARDIANCE 時, 最 常 見 的 不 良 反 應 為 泌 尿 道 感 染 和 生 殖 器 黴 菌 感 染 請 告 知 生 育 年 齡 的 女 性 患 者 : 目 前 尚 未 有 針 對 人 類 懷 孕 期 間 使 用 JARDIANCE 的 研 究, 只 有 在 評 估 其 可 能 效 益 大 於 對 胎 兒 可 能 的 風 險 時, 才 可 在 懷 孕 期 間 使 用 JARDIANCE 動 物 研 究 資 料 顯 示,JARDIANCE 可 能 在 第 二 和 第 三 孕 期 對 胎 兒 造 成 危 害 請 指 示 病 患 如 果 懷 孕, 應 盡 早 向 醫 師 告 知 請 於 考 量 藥 物 對 母 親 的 重 要 性 後, 指 示 哺 乳 中 的 母 親 停 用 JARDIANCE 或 停 止 哺 乳 目 前 仍 不 清 楚 JARDIANCE 是 否 會 分 泌 至 乳 汁 內 ; 然 而, 動 物 研 究 資 料 顯 示 JARDIANCE 可 能 對 攝 取 母 乳 的 嬰 兒 造 成 危 害 低 血 壓 請 告 知 病 患 使 用 JARDIANCE 時 可 能 發 生 低 血 壓, 並 建 議 病 患 發 生 低 血 壓 的 症 狀 時 應 與 醫 護 人 員 聯 繫 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 請 告 知 病 患 脫 水 可 提 升 低 血 壓 的 發 生 風 險, 且 應 攝 取 充 足 的 水 分 泌 尿 道 感 染 請 告 知 病 患 可 能 發 生 泌 尿 道 感 染 請 向 病 患 提 供 關 於 泌 尿 道 感 染 症 狀 的 資 訊 請 建 議 病 患 於 出 現 泌 尿 道 症 狀 時 就 醫 女 性 的 生 殖 器 黴 菌 感 染 ( 如 外 陰 陰 道 炎 ) 請 告 知 女 性 病 患 可 能 發 生 陰 道 的 真 菌 感 染, 並 針 對 陰 道 真 菌 感 染 的 症 狀 和 徵 象 提 供 相 關 資 訊 請 向 病 患 建 議 治 療 選 項 以 及 就 醫 時 機 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.4)] 男 性 的 生 殖 器 黴 菌 感 染 ( 如 龜 頭 炎 或 龜 頭 包 皮 炎 ) 請 告 知 男 性 病 患 可 能 發 生 陰 莖 的 真 菌 感 染 ( 如 龜 頭 炎 或 龜 頭 包 皮 炎 ), 尤 其 是 未 割 包 皮 的 男 性 以 及 慢 性 和 反 覆 感 染 者 請 針 對 龜 頭 炎 和 龜 頭 包 皮 炎 的 徵 象 和 症 狀 ( 陰 莖 的 龜 頭 或 包 皮 發 紅 或 出 現 皮 疹 ) 向 病 患 提 供 相 關 資 訊 請 向 病 患 建 議 治 療 選 項 以 及 就 醫 時 機 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.4)] 實 驗 室 檢 測 請 告 知 病 患, 開 始 使 用 JARDIANCE 之 前 應 評 估 腎 功 能, 且 之 後 應 定 期 間 測 請 告 知 病 患 服 用 JARDIANCE 時 尿 液 分 析 中 的 尿 糖 升 高 為 正 常 現 象 請 告 知 病 患, 對 於 所 有 糖 尿 病 療 法 的 反 應, 均 必 須 藉 由 定 期 測 量 血 糖 與 HbA1c 濃 度 進 行 監 測, 目 的 是 將 這 些 數 值 降 至 正 常 範 圍 HbA1c 監 測 對 於 長 期 血 糖 控 制 狀 況 的 評 估 尤 其 有 用 製 造 廠 / 廠 址 Boehringer Ingelheim Phrm GmbH & Co. KG Binger Strsse 173 55216 Ingelheim m Rhein, Germny 21

國 外 許 可 證 持 有 者 Boehringer Ingelheim Interntionl GmbH Ingelheim m Rhein, Germny 藥 商 / 地 址 台 灣 百 靈 佳 殷 格 翰 股 份 有 限 公 司 台 北 市 民 生 東 路 三 段 49/51 號 12 樓 USPI 20140801 22