Microsoft Word - 福適佳膜衣錠5毫克, 10毫克中文仿單-TOT, DKA and UTI (Clean)

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1 福 適 佳 膜 衣 錠 5 毫 克 10 毫 克 Forxiga Film coated Tablets 5 mg, 10 mg 1 適 應 症 第 二 型 糖 尿 病 [ 見 臨 床 研 究 (14)] 1.1 使 用 限 制 不 建 議 Forxiga 用 於 第 一 型 糖 尿 病 或 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 之 治 療 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 5 毫 克 衛 部 藥 輸 字 第 號 10 毫 克 衛 部 藥 輸 字 第 號 2 用 法 用 量 2.1 建 議 劑 量 Forxiga 可 單 獨 使 用 亦 可 與 metformin sulfonylurea thiazolidinedione DPP-4 抑 制 劑 ( 併 用 或 不 併 用 metformin) metformin 加 一 種 sulfonylurea 或 胰 島 素 合 併 使 用, 做 為 附 加 於 飲 食 控 制 及 運 動 之 外 的 治 療 藥 物, 藉 以 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 的 血 糖 控 制 效 果 Forxiga 的 建 議 起 始 劑 量 是 5 mg 每 天 1 次, 早 晨 服 用, 隨 餐 或 空 腹 服 用 皆 可 在 耐 受 Forxiga 5 mg 每 天 1 次 的 患 者, 需 要 額 外 血 糖 控 制 時, 劑 量 可 增 至 10 mg 每 天 1 次 在 血 容 量 不 足 患 者, 建 議 在 開 始 Forxiga 之 前 矯 正 這 種 情 況 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1), 在 特 殊 族 群 中 使 用 (8.5,8.6), 和 患 者 用 藥 指 導 資 料 (17)] 2.2 腎 功 能 不 全 患 者 建 議 在 開 始 Forxiga 治 療 前 和 治 療 期 間 定 期 評 估 腎 功 能 在 egfr 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 的 患 者, 不 應 開 始 Forxiga 在 有 輕 度 腎 功 能 不 全 患 者 (egfr 為 60 ml/min/1.73 m 2 或 更 大 ) 無 須 調 整 劑 量 當 egfr 持 續 地 低 於 60 ml/min/1.73 m 2, 應 停 用 Forxiga[ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.3) 和 在 特 殊 族 群 中 使 用 (8.6)] 3 劑 型 和 規 格 Forxiga 5mg 錠 是 黃 色 的 雙 凸 圓 形 膜 衣 錠, 一 面 刻 有 5, 另 一 面 刻 有 1427 Forxiga 10mg 錠 是 黃 色 的 雙 凸 菱 形 膜 衣 錠, 一 面 刻 有 10, 另 一 面 刻 有 禁 忌 對 Forxiga 嚴 重 過 敏 反 應 病 史 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 嚴 重 腎 功 能 不 全 末 期 腎 病 (ESRD) 或 透 析 患 者 [ 見 在 特 殊 族 群 中 使 用 (8.6)] 5 警 語 和 注 意 事 項 5.1 低 血 壓 Forxiga 導 致 血 管 內 容 積 收 縮 開 始 Forxiga 後, 可 能 發 生 症 狀 性 低 血 壓 [ 見 不 良 反 應 (6.1)], 尤 其 是 腎 功 能 不 全 的 患 者 (egfr 小 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 老 年 患 者 或 使 用 環 利 尿 劑 (loop diuretics) 的 患 者 在 有 一 種 或 更 多 上 述 特 徵 的 患 者 開 始 Forxiga 前, 應 該 評 估 和 矯 正 血 容 量 狀 態 開 始 治 療 後 監 測

2 低 血 壓 的 徵 象 和 症 狀 5.2 酮 酸 中 毒 服 用 Forxiga 等 SGLT2 抑 制 劑 的 第 一 型 和 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 有 出 現 酮 酸 中 毒 ( 包 括 糖 尿 病 性 酮 酸 中 毒 ) 的 上 市 後 通 報 案 例, 然 而 因 果 關 係 尚 未 建 立 Forxiga 不 適 用 於 第 一 型 糖 尿 病 患 者 的 治 療 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者, 若 出 現 符 合 酮 酸 中 毒 的 徵 兆 和 症 狀, 包 括 噁 心 嘔 吐 腹 痛 全 身 無 力 呼 吸 急 促, 即 使 血 糖 值 低 於 14 mmol/l (250 mg/dl), 仍 應 評 估 發 生 酮 酸 中 毒 之 可 能 性 如 果 懷 疑 是 酮 酸 中 毒, 應 考 慮 停 用 或 暫 時 中 斷 Forxiga, 並 且 立 即 評 估 患 者 狀 況 誘 發 酮 酸 中 毒 的 因 子 包 括 胰 臟 疾 病 ( 例 如 第 一 型 糖 尿 病, 胰 臟 炎 的 病 史 或 胰 臟 手 術 ) 導 致 的 低 β 細 胞 功 能 儲 備 量, 減 少 胰 島 素 劑 量, 熱 量 攝 入 減 少 或 由 於 感 染 疾 病 或 手 術 導 致 的 胰 島 素 需 求 增 加 和 酒 精 濫 用 對 於 這 些 患 者 應 慎 用 Forxiga 5.3 腎 功 能 不 全 Forxiga 增 加 血 清 肌 酸 酐 並 減 少 egfr 老 年 患 者 和 腎 功 能 不 全 患 者 可 能 對 這 些 變 化 更 敏 感 開 始 Forxiga 後 可 能 發 生 與 腎 功 能 有 關 的 不 良 反 應 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 開 始 Forxiga 前 和 治 療 期 間 應 定 期 評 估 腎 功 能 5.4 與 胰 島 素 和 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 同 時 使 用 伴 隨 的 低 血 糖 已 知 胰 島 素 和 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 會 導 致 低 血 糖 當 與 胰 島 素 或 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 併 用,Forxiga 可 能 會 增 加 低 血 糖 風 險 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 因 此, 當 這 些 藥 與 Forxiga 併 用 時, 可 能 需 要 使 用 較 低 劑 量 的 胰 島 素 或 胰 島 素 分 泌 促 進 劑, 以 減 少 低 血 糖 風 險 5.5 尿 路 敗 血 症 和 腎 盂 腎 炎 接 受 Forxiga 和 其 他 的 SGLT2 抑 制 劑 的 患 者, 有 發 生 需 要 住 院 之 嚴 重 泌 尿 道 感 染, 包 括 尿 路 敗 血 症 和 腎 盂 腎 炎 的 上 市 後 通 報 案 例 使 用 SGLT2 抑 制 劑 治 療 會 增 加 尿 路 感 染 的 風 險 如 有 需 要, 評 估 患 者 有 無 泌 尿 道 感 染 的 徵 兆 和 症 狀, 並 且 及 時 治 療 5.6 生 殖 器 黴 菌 感 染 Forxiga 增 加 生 殖 器 黴 菌 感 染 風 險 有 生 殖 器 黴 菌 感 染 病 史 的 患 者 更 易 發 生 生 殖 器 黴 菌 感 染 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 應 適 當 地 監 測 和 治 療 5.7 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 升 高 使 用 Forxiga 會 發 生 LDL-C 升 高 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 開 始 Forxiga 後, 監 測 LDL-C 並 依 照 護 標 準 治 療 5.8 膀 胱 癌 跨 越 22 個 臨 床 研 究, 報 導 的 新 診 斷 膀 胱 癌 病 例 在 用 Forxiga 治 療 的 患 者 中 有 10/6045 例 (0.17%), 在 用 安 慰 劑 / 對 照 品 治 療 的 患 者 中 有 1/3512 例 (0.03%) 排 除 診 斷 膀 胱 癌 時 暴 露 於 研 究 藥 物 不 到 1 年 的 患 者 後, 有 4 例 使 用 Forxiga, 無 病 例 使 用 安 慰 劑 / 對 照 品 在 基 線 時, 治 療 組 之 間 膀 胱 癌 的 危 險 因 子 和 血 尿 ( 已 經 存 在 腫 瘤 的 潛 在 指 標 ) 平 衡 病 例 數 太 少, 不 能 確 定 這 些 事 件 的 出 現 是 否 與 Forxiga 有 關 沒 有 足 夠 的 數 據 來 確 定 Forxiga 是 否 對 已 存 在 的 膀 胱 腫 瘤 有 影 響 因 此 在 有 活 動 性 膀 胱 癌 的 患 者, 不 應 使 用 Forxiga 在 有 膀 胱 癌 病 史 的 患 者, 應 考 慮 使 用 Forxiga 的 血 糖 控 制 效 益 與 癌 症 復 發 未 知 風 險 5.9 大 血 管 病 變 結 果 沒 有 臨 床 研 究 確 定 用 Forxiga 或 任 何 其 他 降 血 糖 藥 物 減 低 大 血 管 風 險 的 結 論 性 證 據

3 6 不 良 反 應 下 列 重 要 不 良 反 應 描 述 如 下 和 說 明 書 的 其 他 部 分 : 低 血 壓 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 酮 酸 中 毒 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.2)] 腎 功 能 不 全 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.3)] 與 胰 島 素 和 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 同 時 使 用 伴 隨 的 低 血 糖 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.4)] 尿 路 敗 血 症 和 腎 盂 腎 炎 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.5)] 生 殖 器 黴 菌 感 染 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.6)] 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 升 高 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.7)] 膀 胱 癌 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.8)] 6.1 臨 床 試 驗 經 驗 因 為 臨 床 試 驗 是 在 廣 泛 不 同 情 況 下 進 行 的, 臨 床 試 驗 觀 察 到 的 不 良 反 應 率 不 能 與 另 一 種 藥 的 臨 床 試 驗 發 生 率 直 接 比 較, 而 且 可 能 不 會 反 映 臨 床 作 業 中 觀 察 到 的 發 生 率 12 項 Forxiga 5 和 10 mg 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 表 1 的 數 據 來 自 12 項 為 期 12 至 24 週 的 安 慰 劑 對 照 研 究 Forxiga 在 4 項 研 究 被 用 作 單 一 治 療, 在 8 項 研 究 Forxiga 被 附 加 於 背 景 降 血 糖 治 療 或 作 為 與 metformin 合 併 治 療 [ 見 臨 床 研 究 (14)] 這 些 資 料 反 映 2338 名 患 者 暴 露 於 Forxiga 的 平 均 暴 露 時 間 為 21 週 患 者 接 受 安 慰 劑 (N=1393) Forxiga 5 mg (N=1145) 或 Forxiga 10 mg (N=1193) 每 天 1 次 群 體 平 均 年 齡 55 歲,2% 大 於 75 歲 ;50% 是 男 性 ;81% 為 白 種 人,14% 為 亞 裔,3% 為 黑 人 或 非 裔 美 國 人 在 基 線 時, 群 體 平 均 罹 患 糖 尿 病 6 年, 平 均 血 紅 素 A1c(HbA1c) 為 8.3%,21% 已 有 糖 尿 病 的 小 血 管 併 發 症 92% 患 者 的 基 線 腎 功 能 正 常 或 輕 度 受 損,8% 患 者 中 度 受 損 ( 平 均 egfr 86 ml/min/1.73 m 2 ) 表 1 顯 示 使 用 Forxiga 常 見 的 不 良 反 應 這 些 不 良 反 應 在 基 線 不 存 在, 使 用 Forxiga 比 使 用 安 慰 劑 更 常 見, 而 且 發 生 在 至 少 2% 使 用 Forxiga 5 mg 或 Forxiga 10 mg 治 療 的 患 者 表 1: 在 安 慰 劑 對 照 研 究 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者 中 報 導 2% 的 不 良 反 應 不 良 反 應 患 者 % 安 慰 劑 N= 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 Forxiga 5 mg N=1145 Forxiga 10 mg N=1193 女 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 * 鼻 咽 炎 尿 路 感 染 背 痛 排 尿 增 加 男 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 噁 心 流 感

4 血 脂 異 常 便 秘 排 尿 不 適 肢 體 疼 痛 * 生 殖 器 黴 菌 感 染 包 括 下 列 不 良 反 應, 按 通 報 頻 率 順 序 列 出, 女 性 : 外 陰 陰 道 黴 菌 感 染 陰 道 感 染 外 陰 陰 道 念 珠 菌 病 外 陰 陰 道 炎 生 殖 器 感 染 生 殖 器 念 珠 菌 病 黴 菌 性 生 殖 器 感 染 外 陰 炎 生 殖 泌 尿 道 感 染 外 陰 膿 瘍 細 菌 性 陰 道 炎 ( 女 性 N : 安 慰 劑 =677, Forxiga 5 mg=581,forxiga 10 mg=598) 尿 路 感 染 包 括 以 下 不 良 反 應, 按 通 報 頻 率 順 序 列 出 : 尿 路 感 染 膀 胱 炎 大 腸 桿 菌 尿 路 感 染 生 殖 泌 尿 道 感 染 腎 盂 腎 炎 膀 胱 三 角 炎 尿 道 炎 腎 感 染 前 列 腺 炎 增 加 排 尿 包 括 以 下 不 良 反 應, 按 通 報 頻 率 順 序 列 出 : 尿 頻 多 尿 尿 量 增 加 生 殖 器 黴 菌 感 染 包 括 下 列 不 良 反 應, 按 通 報 頻 率 順 序 列 出, 男 性 : 龜 頭 炎 黴 菌 生 殖 器 感 染 念 珠 菌 性 龜 頭 炎 生 殖 器 念 珠 菌 病 男 性 生 殖 器 感 染 陰 莖 感 染 龜 頭 包 皮 炎 傳 染 性 龜 頭 包 皮 炎 生 殖 器 感 染 包 皮 炎 ( 男 性 N : 安 慰 劑 =716, Forxiga 5 mg=564, Forxiga 10 mg=595) 13 項 Forxiga 10 mg 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 在 一 個 較 大 型 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 中, 也 評 估 了 Forxiga 10 mg 的 安 全 性 和 耐 受 性 這 個 合 併 結 合 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究, 包 括 3 項 單 一 治 療 研 究 9 項 附 加 於 背 景 降 血 糖 治 療 研 究, 和 一 項 與 metformin 初 始 合 併 研 究 跨 越 這 些 13 項 研 究,2360 名 患 者 每 天 服 用 1 次 Forxiga 10 mg, 平 均 暴 露 時 間 22 週 群 體 平 均 年 齡 59 歲,4% 大 於 75 歲 群 體 的 58% 是 男 性 ;84% 為 白 種 人,9% 為 亞 裔, 和 3% 為 黑 人 或 非 裔 美 國 人 在 基 線 時, 群 體 罹 患 糖 尿 病 平 均 9 年, 平 均 HbA1c 為 8.2%,30% 有 確 定 的 小 血 管 疾 病 88% 患 者 基 線 腎 功 能 正 常 或 輕 度 受 損,11% 患 者 中 度 受 損 ( 平 均 egfr 82 ml/min/1.73 m 2 ) 血 容 量 不 足 Forxiga 引 起 滲 透 性 利 尿, 可 能 導 致 血 管 內 容 積 減 低 表 2 顯 示 12 項 和 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究 合 併 中 與 血 容 量 不 足 相 關 的 不 良 反 應 ( 包 括 脫 水, 低 血 容 量, 姿 勢 性 低 血 壓, 或 低 血 壓 的 報 告 )[ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1)] 表 2:Forxiga 臨 床 研 究 中 血 容 量 不 足 * 的 不 良 反 應 總 族 群 N (%) N= (0.4%) 患 者 子 群 數 n (%) 使 用 環 利 尿 劑 患 者 n=55 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 egfr 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 12 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 安 慰 劑 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 安 慰 劑 Forxiga 10 mg 1 (1.8%) n=107 2 (1.9%) 65 歲 患 者 n=276 1 (0.4%) N= (0.6%) n=40 0 n=107 1 (0.9%) n=216 1 (0.5%) N= (0.8%) n=31 3 (9.7%) n=89 1 (1.1%) n=204 3 (1.5%) * 血 容 量 不 足 包 括 脫 水 低 血 容 量 姿 勢 性 低 血 壓 或 低 血 壓 報 導 腎 功 能 受 損 N= (0.7%) n=267 4 (1.5%) n=268 4 (1.5%) n=711 6 (0.8%) N= (1.1%) n=236 6 (2.5%) n=265 5 (1.9%) n= (1.7%)

5 使 用 Forxiga 伴 隨 血 清 肌 酸 酐 增 加 和 egfr 減 低 ( 見 表 3) 在 基 線 時 腎 功 能 正 常 或 輕 度 受 損 的 患 者, 在 24 週 時 血 清 肌 酸 酐 和 egfr 回 到 基 線 值 腎 臟 相 關 不 良 反 應, 包 括 腎 衰 竭 和 血 中 肌 酸 酐 增 高, 在 使 用 Forxiga 治 療 患 者 更 常 見 ( 見 表 4) 老 年 患 者 和 腎 功 能 不 全 患 者 對 這 些 不 良 反 應 較 為 敏 感 ( 見 表 4) 在 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 (egfr 30 至 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 中 見 到 egfr 持 續 減 低 表 3: 在 12 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 和 中 度 腎 功 能 不 全 研 究 中, 伴 隨 Forxiga 的 血 清 肌 酸 酐 和 egfr 變 化 12 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 安 慰 劑 N=1393 Forxiga 5 mg N=1145 Forxiga 10 mg N=1193 基 線 平 均 值 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 1 週 變 化 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 24 週 變 化 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 中 度 腎 功 能 不 全 研 究 安 慰 劑 N=84 Forxiga 5 mg N=83 Forxiga 10 mg N=85 基 線 平 均 值 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 1 週 變 化 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 24 週 變 化 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 第 52 週 變 化 血 清 肌 酸 酐 (mg/dl) egfr (ml/min/1.73 m 2 ) 表 4: 有 至 少 一 次 腎 功 能 不 全 相 關 不 良 反 應 的 患 者 比 例 6 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 ( 直 至 104 週 )* 9 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 ( 直 至 104 週 ) 基 線 特 徵 安 慰 劑 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 安 慰 劑 Forxiga 10 mg

6 總 族 群 有 至 少 1 事 件 之 患 者 (%) n= (1.7%) n= (1.8%) n= (1.9%) n= (4.2%) n= (6.7%) 65 歲 或 以 上 有 至 少 1 事 件 之 患 者 (%) n=190 4 (2.1%) n=162 5 (3.1%) n=159 6 (3.8%) n= (7.9%) n= (14.0%) egfr 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 有 至 少 1 事 件 之 患 者 (%) n=77 5 (6.5%) n=88 7 (8.0%) n=75 9 (12.0%) n= (16.1%) n= (28.3%) 65 歲 或 以 上 和 egfr 30 和 <60 ml/min/1.73 m 2 有 至 少 1 事 件 之 n=41 2 (4.9%) n=43 3 (7.0%) n=35 4 (11.4%) n= (19.1%) n= (35.1%) 患 者 (%) * 患 者 子 集 來 自 12 項 有 長 期 延 伸 之 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 患 者 子 集 來 自 13 項 有 長 期 延 伸 之 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 在 一 項 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 的 研 究 (egfr 30 至 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 評 估 Forxiga 的 安 全 性 [ 見 臨 床 研 究 (14)] 在 這 項 研 究 中,13 名 患 者 在 直 至 104 週 的 治 療 期 間 發 生 骨 折 : 安 慰 劑 組 未 發 生 骨 折,Forxiga 5 mg 組 有 5 例,Forxiga 10 mg 組 有 8 例 這 13 例 骨 折 有 8 例 發 生 在 基 線 egfr 30 至 45 ml/min/1.73 m 2 的 患 者 這 13 例 骨 折 有 11 例 在 頭 52 週 內 通 報 關 於 骨 折 的 解 剖 部 位 沒 有 明 顯 的 模 式 低 血 糖 表 5 按 研 究 顯 示 低 血 糖 的 頻 率 [ 見 臨 床 研 究 (14)] 當 Forxiga 附 加 於 磺 醯 尿 素 類 (sulfonylurea) 或 胰 島 素 時, 低 血 糖 較 常 發 生 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.4)] 表 5: 在 對 照 臨 床 研 究 中 重 大 * 和 輕 微 低 血 糖 的 發 生 率 安 慰 劑 / 活 性 對 照 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 單 一 治 療 * (24 週 ) N=75 N=64 N=70 重 大 [n (%)] 輕 微 [n (%)] 附 加 於 Metformin* (24 週 ) N=137 N=137 N=135 重 大 [n (%)] 輕 微 [n (%)] 0 2 (1.5) 1 (0.7) 活 性 對 照 附 加 於 Metformin 相 較 於 Glipizide (52 週 ) N=408 N=406 重 大 [n (%)] 3 (0.7) 0 輕 微 [n (%)] 147 (36.0) 7 (1.7) 附 加 於 Glimepiride* (24 週 ) N=146 N=145 N=151 重 大 [n (%)] 0 0 0

7 輕 微 [n (%)] 3 (2.1) 8 (5.5) 9 (6.0) 附 加 於 Metformin 與 一 種 Sulfonylurea (24 週 ) N=109 N=109 重 大 [n (%)] 0 0 輕 微 [n (%)] 4 (3.7) 14 (12.8) 附 加 於 Pioglitazone* (24 週 ) N=139 N=141 N=140 重 大 [n (%)] 輕 微 [n (%)] 0 3 (2.1) 0 附 加 於 DPP4 抑 制 劑 (24 週 ) N=226 N=225 重 大 [n (%)] 0 1 (0.4) 輕 微 [n (%)] 3 (1.3) 4 (1.8) 附 加 於 胰 島 素 Insulin 有 或 無 其 他 OADs (24 週 ) N=197 N=212 N=196 重 大 [n (%)] 1 (0.5) 1 (0.5) 1 (0.5) 輕 微 [n (%)] 67 (34.0) 92 (43.4) 79 (40.3) * 低 血 糖 的 重 大 發 作 被 定 義 為 由 於 微 血 管 或 血 漿 血 糖 值 <54 mg/dl 的 意 識 或 行 為 嚴 重 受 損 症 狀 發 作, 需 要 外 界 ( 第 三 方 ) 幫 助, 並 在 給 予 葡 萄 糖 或 升 糖 素 (glucagon) 後 迅 速 恢 復 低 血 糖 的 輕 微 發 作 被 定 義 為 微 血 管 或 血 漿 血 糖 值 <63 mg/dl 的 症 狀 性 發 作, 無 論 是 否 需 要 外 界 幫 助, 或 一 種 無 症 狀 的 微 血 管 或 血 漿 血 糖 值 <63 mg/dl, 不 認 為 是 重 大 發 作 者 OAD = 口 服 降 血 糖 治 療. 生 殖 器 黴 菌 感 染 使 用 Forxiga 治 療 的 生 殖 器 黴 菌 感 染 較 常 發 生 在 12 項 研 究 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 合 併 用 中,0.9% 使 用 安 慰 劑 者 報 告 生 殖 器 黴 菌 感 染, 使 用 Forxiga 5 mg 者 為 5.7%, 使 用 Forxiga 10 mg 者 為 4.8% 由 於 發 生 生 殖 器 感 染 終 止 研 究 的 比 率, 在 使 用 安 慰 劑 治 療 者 為 0%, 在 使 用 Forxiga 10 mg 治 療 者 為 0.2% 女 性 比 男 性 更 常 通 報 感 染 ( 見 表 1) 最 常 通 報 的 生 殖 器 黴 菌 感 染 在 女 性 是 外 陰 陰 道 黴 菌 感 染, 男 性 是 龜 頭 炎 有 生 殖 器 黴 菌 感 染 病 史 的 患 者 比 無 既 往 史 的 患 者 更 容 易 在 研 究 期 間 發 生 生 殖 器 黴 菌 感 染 ( 使 用 安 慰 劑 Forxiga 5 mg 和 Forxiga 10 mg 的 患 者 分 別 是 10.0% 23.1% 和 25.0% 比 0.8% 5.9% 和 5.0%) 過 敏 反 應 使 用 Forxiga 治 療 曾 報 導 過 敏 反 應 ( 例 如 血 管 水 腫, 蕁 麻 疹, 過 敏 ) 跨 越 臨 床 計 畫, 嚴 重 過 敏 反 應 和 嚴 重 皮 膚 不 良 反 應 和 血 管 水 腫 鑑 於 0.2% 使 用 對 照 品 治 療 的 患 者 和 0.3% 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者 如 果 發 生 過 敏 反 應, 停 止 使 用 Forxiga; 按 照 照 護 標 準 治 療 並 監 測 直 到 徵 象 和 症 狀 消 失 實 驗 室 檢 驗 血 比 容 增 加 在 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 中, 在 Forxiga 治 療 組 患 者 觀 察 到 平 均 血 比 容 值 在 第 1 週 開 始 從 基 線 增 加, 並 且 持 續 到 第 16 週, 這 時 觀 察 到 與 基 線 的 最 大 平 均 差 在 24 週 時, 血 比 容 從 基 線

8 的 平 均 變 化 在 安 慰 劑 組 是 0.33%,Forxiga 10 mg 組 是 2.30% 至 第 24 週, 血 比 容 值 >55% 的 患 者 在 安 慰 劑 治 療 組 有 0.4%,Forxiga 10 mg 治 療 組 有 1.3% 血 清 無 機 磷 增 加 在 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 中, 在 24 週 時 Forxiga 治 療 組 患 者 與 安 慰 劑 治 療 組 患 者 比 較, 平 均 血 清 磷 濃 度 從 基 線 增 加 ( 分 別 平 均 增 加 0.13 比 0.04 mg/dl) 在 24 週 時, 使 用 Forxiga 的 患 者 有 明 顯 高 磷 血 症 (17-65 歲 : 5.6 mg/dl 或 66 歲 : 5.1 mg/dl) 實 驗 室 異 常 的 患 者 比 例 較 高 ( 安 慰 劑 0.9% 比 Forxiga 10 mg1.7%) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 增 加 在 13 項 安 慰 劑 對 照 研 究 的 合 併 中, 報 導 了 Forxiga 治 療 組 患 者 與 安 慰 劑 組 治 療 患 者 比 較, 其 平 均 脂 質 從 基 線 的 變 化 在 24 週 時 安 慰 劑 組 和 Forxiga 10 mg 組 的 總 膽 固 醇 從 基 線 的 平 均 變 化 是 0.0% 比 2.5%,LDL 膽 固 醇 從 基 線 的 平 均 變 化 是 1.0% 比 2.9% 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 尿 糖 檢 測 試 驗 陽 性 反 應 SGLT2 抑 制 劑 會 促 進 葡 萄 糖 由 尿 液 排 泄, 而 造 成 尿 糖 檢 測 試 驗 結 果 呈 陽 性 不 建 議 服 用 SGLT2 抑 制 劑 的 病 患 以 尿 糖 檢 測 試 驗 做 為 監 測 血 糖 控 制 的 方 法, 應 使 用 其 他 方 式 監 測 血 糖 控 制 情 形 7.2 干 擾 1, 5 - 無 水 葡 萄 糖 醇 (1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)) 檢 驗 SGLT2 抑 制 劑 會 影 響 1,5-AG 檢 驗 之 數 據 不 建 議 服 用 SGLT2 抑 制 劑 的 病 患 以 1,5-AG 檢 驗 作 為 監 測 血 糖 控 制 的 方 法, 應 使 用 其 他 方 式 監 測 血 糖 控 制 情 形 8 在 特 殊 族 群 中 使 用 8.1 懷 孕 懷 孕 用 藥 分 類 C Forxiga 在 孕 婦 族 群 並 無 適 當 且 具 有 良 好 對 照 的 研 究 根 據 動 物 生 殖 和 發 育 毒 性 研 究, dapagliflozin 可 能 影 響 腎 臟 的 發 育 和 成 熟 在 幼 年 大 鼠 研 究 中, 在 最 低 測 試 劑 量 ( 此 劑 量 約 為 10 mg 劑 量 臨 床 暴 露 的 15 倍 ), 腎 盂 和 腎 小 管 擴 張 的 發 生 率 和 / 或 嚴 重 程 度 明 顯 增 加 這 些 結 果 的 發 生 乃 因 在 動 物 發 育 期 間 藥 物 暴 露, 而 此 發 育 期 與 人 類 妊 娠 第 二 期 和 第 三 期 相 關 懷 孕 期 間 應 考 慮 適 當 的 替 代 治 療, 尤 其 是 在 妊 娠 第 二 期 和 第 三 期 懷 孕 期 間 只 有 潛 在 利 益 超 過 對 胎 兒 的 潛 在 風 險 時, 才 可 使 用 Forxiga 在 一 項 幼 年 動 物 毒 性 研 究 中, 從 幼 年 大 鼠 出 生 後 (PND)21 天 直 到 PND 90 天 直 接 給 予 dapagliflozin 1 15 或 75 mg/kg/ 天 的 劑 量, 各 劑 量 組 都 有 腎 臟 重 量 增 加 和 腎 盂 腎 小 管 擴 張 之 報 告 根 據 AUC, 最 低 測 試 劑 量 的 暴 露 量 是 最 大 臨 床 劑 量 的 15 倍 在 幼 年 動 物 觀 察 到 的 腎 盂 和 腎 小 管 擴 張 在 約 1 個 月 恢 復 期 內 無 完 全 恢 復 在 一 項 產 前 和 產 後 發 育 研 究 中, 雌 性 大 鼠 從 妊 娠 第 6 天 至 哺 乳 第 21 天 接 受 1 15 或 75 mg/kg/ 天 之 劑 量, 而 幼 鼠 在 子 宮 內 直 到 哺 乳 期 都 間 接 暴 露 於 此 藥 在 接 受 75 mg/kg/ 天 劑 量 之 母 大 鼠 的 成 年 子 代 觀 察 到 腎 盂 和 腎 小 管 擴 張 的 發 生 率 或 嚴 重 程 度 增 加 ( 母 體 和 幼 鼠 的 dapagliflozin 暴 露 分 別 是 臨 床 劑 量 時 人 類 暴 露 的 1415 倍 和 137 倍 ) 在 劑 量 1 mg/kg/ 天 ( 約 19 倍 臨 床 劑 量 ) 觀 察 到 幼 鼠 呈 現 劑 量 相 關 的 體 重 減 輕 在 1 mg/kg/ 天, 或 約 臨 床 劑 量 的 19 倍, 注 意 到 對 發 育 指 標 無 不 良 影 響 在 大 鼠 和 兔 子 胚 胎 胎 兒 發 育 研 究 中, 於

9 相 當 於 人 類 妊 娠 頭 三 個 月 的 器 官 形 成 期 給 予 dapagliflozin 在 兔 子, 任 何 測 試 劑 量 都 沒 有 觀 察 到 發 育 毒 性 在 大 鼠,dapagliflozin 最 高 劑 量 達 75 mg/kg/ 天 或 最 大 臨 床 劑 量 10 mg 的 1441 倍 劑 量 下, 無 造 成 胚 胎 死 亡, 也 無 致 畸 胎 性 大 鼠 在 較 高 劑 量 150 mg/kg 或 10 mg 臨 床 劑 量 之 2344 倍 時, 觀 察 到 胎 兒 血 管 肋 骨 脊 椎 胸 骨 柄 畸 形 和 骨 骼 變 異 8.3 授 乳 婦 女 不 知 道 Forxiga 是 否 分 泌 至 人 類 乳 汁 中 Dapagliflozin 分 泌 至 大 鼠 乳 汁 中, 為 達 到 母 體 血 漿 濃 度 的 0.49 倍 幼 年 大 鼠 直 接 暴 露 於 dapagliflozin 的 數 據 顯 示 在 成 熟 期 間 對 腎 臟 發 育 具 危 險 性 ( 腎 盂 和 腎 小 管 擴 張 ) 因 為 人 類 腎 臟 在 子 宮 內 和 生 命 頭 2 年 期 間 發 育 成 熟, 這 段 時 間 哺 乳 暴 露 可 能 對 發 育 中 的 人 類 腎 臟 有 危 險 因 為 許 多 藥 物 會 分 泌 至 人 類 乳 汁 中, 又 因 Forxiga 可 能 對 喝 母 奶 的 嬰 兒 造 成 嚴 重 不 良 反 應, 故 應 考 慮 藥 物 對 母 親 的 重 要 性, 來 決 定 停 止 授 乳 或 停 用 Forxiga 8.4 兒 童 使 用 尚 未 確 定 Forxiga 在 18 歲 以 下 兒 童 患 者 的 安 全 性 和 療 效 8.5 老 年 人 使 用 建 議 Forxiga 無 須 根 據 年 齡 改 變 劑 量 在 一 項 21 項 Forxiga 的 雙 盲 對 照 臨 床 安 全 性 和 療 效 研 究 的 合 併 中,5936 名 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者 中 共 有 1424 人 (24%) 年 齡 在 65 歲 以 上,207 人 (3.5%) 是 75 歲 以 上 控 制 腎 功 能 (egfr) 水 平 後, 對 年 齡 小 於 65 歲 和 65 歲 以 上 患 者 的 療 效 相 似 在 65 歲 的 患 者, 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者 與 使 用 安 慰 劑 治 療 的 患 者 比 較, 發 生 血 容 量 不 足 相 關 不 良 反 應 和 腎 功 能 不 全 或 腎 衰 竭 的 比 例 較 高 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 和 不 良 反 應 (6.1)] 8.6 腎 功 能 不 全 在 一 項 包 括 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 (egfr 30 至 低 於 60 ml/min/1.73 m 2 ) 的 研 究 中 評 估 Forxiga 的 安 全 性 和 療 效 與 使 用 安 慰 劑 治 療 的 患 者 比 較, 有 中 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 使 用 Forxiga 治 療, 血 糖 控 制 沒 有 改 善 [ 見 臨 床 研 究 (14.7)], 而 且 有 更 多 腎 臟 相 關 不 良 反 應 和 更 多 骨 折 [ 見 劑 量 和 給 藥 方 法 (2.2), 警 語 和 注 意 事 項 (5.3), 和 不 良 反 應 (6.1)]; 因 此, 在 此 族 群 中 不 應 開 始 Forxiga 根 據 其 作 用 機 制, 預 計 Forxiga 對 有 嚴 重 腎 功 能 不 全 (egfr 低 於 30 ml/min/1.73 m 2 ) 或 末 期 腎 病 (ESRD) 的 患 者 無 效 [ 見 禁 忌 (4)] 8.7 肝 功 能 不 全 對 有 輕 度 中 度 或 嚴 重 肝 功 能 不 全 患 者 並 無 調 整 劑 量 之 建 議 但 是, 在 有 嚴 重 肝 功 能 不 全 患 者 中, 應 個 別 評 估 使 用 dapagliflozin 的 獲 益 - 風 險, 因 為 尚 未 在 此 族 群 專 門 研 究 dapagliflozin 的 安 全 性 和 療 效 [ 見 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 10 藥 物 過 量 在 Forxiga 臨 床 開 發 計 畫 期 間 沒 有 用 藥 過 量 報 告 倘 若 藥 物 過 量, 聯 繫 美 國 中 毒 控 制 中 心 採 取 支 持 性 措 施 也 是 合 理 的, 由 患 者 的 臨 床 狀 態 決 定 未 曾 研 究 通 過 血 液 透 析 去 除 dapagliflozin 11 描 述 Dapagliflozin 化 學 上 被 描 述 為 D-glucitol,1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3- [(4- ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-,(1s)-,compounded with (2S)-1,2-propanediol, hydrate (1:1:1) 經 驗 式 為 C 21 H 25 ClO 6 C 3 H 8 O 2 H 2 O, 分 子 量 結 構 式 為 :

10 Forxiga 為 口 服 膜 衣 錠, 含 有 相 當 於 5 mg dapagliflozin 的 dapagliflozin propanediol 或 相 當 於 10 mg dapagliflozin 的 dapagliflozin propanediol, 和 以 下 無 活 性 成 分 : 微 晶 纖 維 素 無 水 乳 糖 交 聯 聚 維 酮 (crospovidone) 二 氧 化 矽 和 硬 脂 酸 鎂 此 外, 膜 衣 含 下 列 無 活 性 成 分 : 聚 乙 烯 醇 二 氧 化 鈦 聚 乙 二 醇 滑 石 和 黃 色 氧 化 鐵 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 制 在 近 端 腎 小 管 表 現 的 鈉 - 葡 萄 糖 共 同 轉 運 蛋 白 2(SGLT2), 負 責 從 人 類 腎 小 管 腔 再 吸 收 大 部 分 被 過 濾 的 葡 萄 糖 Dapagliflozin 是 SGLT2 的 抑 制 劑 Dapagliflozin 經 由 抑 制 SGLT2 減 少 被 過 濾 的 葡 萄 糖 再 吸 收, 和 減 低 腎 葡 萄 糖 閾 值, 因 此 增 加 葡 萄 糖 經 由 尿 液 排 泄 12.2 藥 效 學 一 般 對 健 康 受 試 者 和 第 二 型 糖 尿 病 患 者 給 予 dapagliflozin 後, 觀 察 到 尿 中 葡 萄 糖 排 泄 量 增 加 ( 見 圖 1) 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中, 給 予 dapagliflozin 每 天 5mg 或 10 mg 共 12 週 導 致 在 12 週 時 每 天 尿 中 葡 萄 糖 排 泄 約 70 克 在 dapagliflozin 每 天 20 mg 的 劑 量 觀 察 到 接 近 最 大 之 葡 萄 糖 排 泄 這 種 dapagliflozin 引 起 的 尿 葡 萄 糖 排 泄 也 導 致 尿 量 增 加 [ 見 不 良 反 應 (6.1)] 圖 1: 在 健 康 受 試 者 和 第 二 型 糖 尿 病 受 試 者 (T2DM) 中,24 小 時 尿 葡 萄 糖 量 之 從 基 線 變 化 相 對 於 dapagliflozin 劑 量 的 散 佈 圖 和 配 適 線 (Fitted Line)( 半 對 數 圖 )

11 心 臟 電 生 理 在 一 項 健 康 受 試 者 的 研 究 中, 每 日 劑 量 高 達 dapagliflozin 150 mg ( 建 議 最 大 劑 量 的 15 倍 ) 未 伴 隨 臨 床 上 有 意 義 的 QTc 間 期 延 長 此 外, 在 健 康 受 試 者 中, 給 予 單 劑 量 達 dapagliflozin 500 mg ( 建 議 最 大 劑 量 的 50 倍 ) 未 觀 察 到 對 QTc 間 期 臨 床 上 有 意 義 的 影 響 12.3 藥 動 學 吸 收 口 服 給 予 dapagliflozin 後, 在 空 腹 狀 態 下 通 常 2 小 時 內 達 到 最 高 血 漿 濃 度 (Cmax) 在 治 療 劑 量 範 圍 內,Cmax 和 AUC 值 隨 劑 量 增 加 之 比 例 增 加 給 予 10 mg 劑 量 後,dapagliflozin 的 絕 對 口 服 生 體 可 用 率 為 78% Dapagliflozin 與 高 脂 肪 餐 併 服, 減 低 其 Cmax 達 50%, 延 長 Tmax 約 1 小 時, 但 與 空 腹 狀 態 比 較,AUC 不 變 不 認 為 這 些 變 化 有 臨 床 意 義,dapagliflozin 可 空 腹 或 隨 餐 服 用 分 佈 Dapagliflozin 約 有 91% 與 蛋 白 結 合 有 腎 或 肝 功 能 不 全 的 患 者, 蛋 白 結 合 不 變 代 謝 Dapagliflozin 的 代 謝 主 要 藉 由 UGT1A9;CYP 媒 介 代 謝 在 人 類 是 次 要 清 除 途 徑 Dapagliflozin 被 廣 泛 代 謝, 主 要 產 生 dapagliflozin 3-O-glucuronide, 其 為 無 活 性 代 謝 物 Dapagliflozin 3-Oglucuronide 佔 50 mg [14C]-dapagliflozin 劑 量 的 61%, 是 人 類 血 漿 中 主 要 的 藥 物 相 關 成 分 排 除 Dapagliflozin 和 相 關 代 謝 物 主 要 透 過 腎 途 徑 排 除 給 予 單 劑 量 [14C]- dapagliflozin 50 mg 後, 總 放 射 活 性 的 75% 和 21% 分 別 被 排 泄 到 尿 和 糞 便 中 在 尿 中, 原 型 藥 物 的 排 泄 小 於 2% 劑 量 在 糞 中, 約 15% 劑 量 以 原 型 藥 物 排 泄 單 次 口 服 Forxiga 10 mg 劑 量 後,dapagliflozin 平 均 血 漿 末 相 半 衰 期 (t ½ ) 約 12.9 小 時 特 殊 族 群 腎 功 能 不 全

12 在 穩 定 狀 態 (dapagliflozin 20 mg 每 天 1 次 共 7 天 ), 有 輕 度 中 度 或 嚴 重 腎 功 能 不 全 ( 由 egfr 判 定 ) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 當 與 腎 功 能 正 常 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 比 較, 其 幾 何 平 均 dapagliflozin 全 身 暴 露 量 分 別 增 加 為 1.45 倍 2.04 倍 和 3.03 倍 在 腎 功 能 不 全 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 較 高 的 dapagliflozin 全 身 暴 露 量 不 會 導 致 相 應 較 高 的 24 小 時 尿 葡 萄 糖 排 泄 在 有 輕 度 中 度 和 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 穩 定 狀 態 24 小 時 尿 葡 萄 糖 排 泄 分 別 比 腎 功 能 正 常 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 低 42% 80% 和 90% 不 清 楚 血 液 透 析 對 dapagliflozin 暴 露 量 的 影 響 [ 見 劑 量 和 給 藥 方 法 (2.2), 警 語 和 注 意 事 項 (5.3), 在 特 殊 族 群 中 使 用 (8.6), 和 臨 床 研 究 (14.7).] 肝 功 能 不 全 在 有 輕 度 和 中 度 肝 功 能 不 全 的 受 試 者 (Child-Pugh 分 類 A 和 B 級 ) 給 予 dapagliflozin 10 mg 單 劑 量 後,dapagliflozin 的 平 均 Cmax 和 AUC 分 別 比 健 康 匹 配 對 照 受 試 者 高 出 達 12% 和 36% 不 認 為 這 些 差 別 有 臨 床 上 意 義 在 有 嚴 重 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh 分 類 C 級 ),dapagliflozin 的 平 均 Cmax 和 AUC 分 別 比 健 康 匹 配 對 照 組 高 出 至 40% 和 67%[ 見 在 特 殊 族 群 中 使 用 (8.7)] 年 齡 性 別 種 族 體 重 對 藥 動 學 的 影 響 根 據 群 體 藥 動 學 分 析, 年 齡 性 別 種 族 體 重 對 dapagliflozin 的 藥 動 學 沒 有 臨 床 上 有 意 義 的 影 響, 因 此 無 調 整 劑 量 之 建 議 兒 童 尚 未 在 兒 童 族 群 研 究 藥 動 學 藥 物 交 互 作 用 藥 物 交 互 作 用 的 體 外 評 估 在 體 外 研 究 中,dapagliflozin 和 dapagliflozin 3-O-glucuronide 都 不 抑 制 CYP 1A2 2C9 2C19 2D6 或 3A4, 也 不 誘 導 CYP 1A2 2B6 或 3A4 Dapagliflozin 是 P- 糖 蛋 白 (P-gp) 主 動 轉 運 蛋 白 的 弱 受 質, 而 dapagliflozin 3-O-glucuronide 是 OAT3 主 動 轉 運 蛋 白 的 受 質 Dapagliflozin 或 dapagliflozin 3-O-glucuronide 沒 有 有 意 義 地 抑 制 P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 主 動 轉 運 蛋 白 總 之,dapagliflozin 不 太 可 能 影 響 同 時 給 予 是 P-gp OCT2 OAT1 或 OAT3 受 質 藥 物 的 藥 動 學 其 他 藥 物 對 Dapagliflozin 的 影 響 表 6 顯 示 併 用 藥 物 對 dapagliflozin 藥 動 學 的 影 響 建 議 無 需 調 整 dapagliflozin 的 劑 量 表 6: 併 用 藥 物 對 dapagliflozin 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 用 藥 物 ( 給 藥 法 )* Dapagliflozin ( 給 藥 法 )* 對 dapagliflozin 全 身 暴 露 量 的 影 響 ( 變 化 %[90% CI]) Cmax AUC 以 下 無 須 調 整 劑 量 : 口 服 降 血 糖 藥 Metformin (1000 mg) 20 mg Pioglitazone (45 mg) 50 mg

13 併 用 藥 物 ( 給 藥 法 )* Dapagliflozin ( 給 藥 法 )* 對 dapagliflozin 全 身 暴 露 量 的 影 響 ( 變 化 %[90% CI]) Cmax AUC Sitagliptin (100 mg) 20 mg Glimepiride (4 mg) 20 mg Voglibose (0.2 mg 每 天 3 次 ) 10 mg 其 他 藥 物 Hydrochlorothiazide (25 mg) 50 mg Bumetanide (1 mg) 10 mg 每 天 1 次 共 7 天 Valsartan (320 mg) 20 mg 12% [ 3%, 20%] Simvastatin (40 mg) 20 mg 抗 感 染 藥 Rifampin (600 mg 每 天 1 次 共 6 天 ) 10 mg 7% [ 22%, 11%] 22% [ 27%, 17%] 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 Mefenamic Acid ( 負 荷 劑 量 500 mg, 之 後 每 6 小 時 250 mg 共 14 劑 ) 10 mg 13% [ 3%, 24%] 51% [ 44%, 58%] * 單 劑 量, 除 非 另 有 說 明 對 於 給 予 單 劑 量 之 藥 物 AUC = AUC(INF), 對 於 給 予 多 劑 量 之 藥 物 AUC = AUC(TAU) = 無 變 化 ( 試 驗 : 對 照 的 幾 何 平 均 比 值 在 0.80 至 1.25 範 圍 內 ) ; 或 = 同 時 給 藥 與 單 獨 給 予 dapagliflozin 比 較, 參 數 分 別 是 較 低 或 較 高 ( 試 驗 : 對 照 的 幾 何 平 均 比 值 低 於 0.80 或 高 於 1.25) Dapagliflozin 對 其 他 藥 物 的 影 響 表 7 顯 示 dapagliflozin 對 其 他 併 用 藥 物 的 影 響 Dapagliflozin 對 併 用 藥 物 的 藥 動 學 沒 有 有 意 義 的 影 響 表 7:Dapagliflozin 對 併 用 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 併 用 藥 物 ( 給 藥 法 )* Dapagliflozin ( 給 藥 法 )* 對 併 用 藥 物 全 身 暴 露 量 的 影 響 ( 變 化 %[90% CI])

14 Cmax AUC 以 下 無 須 調 整 劑 量 : 口 服 降 血 糖 藥 Metformin (1000 mg) 20 mg Pioglitazone (45 mg) 50 mg 7% [ 25%, 15%] Sitagliptin (100 mg) 20 mg Glimepiride (4 mg) 20 mg 13% [0%, 29%] 其 他 藥 物 Hydrochlorothiazide (25 mg) 50 mg Bumetanide (1 mg) 10 mg 每 天 1 次 共 7 天 13% [ 2%, 31%] 13% [ 1%, 30%] Valsartan (320 mg) 20 mg 6% [ 24%, 16%] 5% [ 15%, 29%] Simvastatin (40 mg) 20 mg 19% Digoxin (0.25 mg) 負 荷 劑 量 20 mg, 之 後 10 mg 每 天 1 次 共 7 天 Warfarin (25 mg) 負 荷 劑 量 20 mg, 之 後 10 mg 每 天 1 次 共 7 天 * 單 劑 量, 除 非 另 有 說 明 對 於 給 予 單 劑 量 之 藥 物 AUC = AUC(INF), 對 於 給 予 多 劑 量 之 藥 物 AUC = AUC(TAU) = 無 變 化 ( 試 驗 : 對 照 的 幾 何 平 均 比 值 在 0.80 至 1.25 範 圍 內 ); 或 = 同 時 給 藥 與 單 獨 給 予 dapagliflozin 比 較, 參 數 分 別 是 較 低 或 較 高 ( 試 驗 : 對 照 的 幾 何 平 均 比 值 低 於 0.80 或 高 於 1.25) 13 非 臨 床 毒 理 學 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 能 力 受 損 在 小 鼠 或 大 鼠 執 行 2 年 致 癌 性 研 究 中,dapagliflozin 在 任 何 劑 量 組 皆 無 誘 發 腫 瘤 小 鼠 的 口 服 劑 量 為 雄 性 :5 15 和 40 mg/kg/ 天, 雌 性 :2 10 和 20 mg/kg/ 天 ; 大 鼠 的 口 服 劑 量 雄 性 和 雌 性 均 為 和 10 mg/kg/ 天 根 據 AUC 暴 露, 在 小 鼠 的 最 高 評 估 劑 量 約 為 臨 床 劑 量 每 天 10 mg 之 暴 露 量 的 72 倍 ( 雄 性 ) 和 105 倍 ( 雌 性 ) 根 據 AUC 暴 露, 在 大 鼠 的 最 高 劑 量 約 為 臨 床 劑 量 每 天 10 mg 之 暴 露 量 的 131 倍 ( 雄 性 ) 和 186 倍 ( 雌 性 )

15 Dapagliflozin 在 Ames 致 突 變 性 試 驗 是 陰 性, 體 外 染 色 體 變 異 試 驗 在 加 入 S9 活 化 和 濃 度 100 μg/ml 時 是 陽 性 Dapagliflozin 在 大 鼠 體 內 評 估 微 核 或 DNA 修 復 的 研 究 中, 在 大 鼠 暴 露 倍 數 >2100 倍 臨 床 劑 量 時, 染 色 體 變 異 是 陰 性 在 動 物 研 究 中 無 觀 察 到 致 癌 性 或 致 突 變 性 信 號, 推 測 dapagliflozin 對 人 類 無 顯 示 基 因 毒 性 風 險 Dapagliflozin 在 暴 露 倍 數 分 別 為 男 性 和 女 性 人 類 最 大 建 議 劑 量 1708 倍 和 998 倍 時, 對 給 藥 的 雄 性 或 雌 性 大 鼠 交 配 生 育 能 力 或 早 期 胚 胎 發 育 沒 有 影 響 14 臨 床 研 究 14.1 Forxiga 對 第 二 型 糖 尿 病 的 臨 床 研 究 概 述 Forxiga 曾 作 為 單 一 治 療, 與 metformin pioglitazone 磺 醯 尿 素 類 (glimepiride) sitagliptin( 有 或 無 metformin) metformin 加 一 種 sulfonylurea 或 胰 島 素 ( 有 或 無 其 他 口 服 降 糖 藥 治 療 ) 併 用 進 行 研 究 並 與 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 (glipizide) 比 較 Forxiga 也 曾 在 有 中 度 腎 功 能 不 全 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 中 進 行 研 究 Forxiga 用 作 單 一 治 療 和 與 metformin glimepiride pioglitazone sitagliptin 或 胰 島 素 併 用, 與 對 照 組 比 較, 在 24 週 時 HbA1c 從 基 線 的 平 均 變 化 產 生 統 計 上 顯 著 的 改 善 在 包 括 性 別 年 齡 種 族 病 程 和 基 線 BMI 等 子 群 都 見 到 HbA1c 減 低 14.2 單 一 治 療 總 共 840 名 未 治 療 過 的 控 制 不 佳 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 2 項 安 慰 劑 對 照 研 究, 評 估 Forxiga 單 一 治 療 的 安 全 性 和 療 效 在 一 項 單 一 治 療 研 究 中, 總 共 558 名 未 治 療 過 的 控 制 不 佳 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 24 週 的 研 究 在 2 週 飲 食 和 運 動 安 慰 劑 導 入 期 後,485 名 HbA1c 7% 和 10% 的 患 者 被 隨 機 分 至 Forxiga 5 mg 或 Forxiga 10 mg 每 天 1 次, 在 早 晨 (QAM, 主 要 群 組 ) 或 傍 晚 (QPM) 服 藥, 或 安 慰 劑 在 第 24 週, 與 安 慰 劑 比 較, 使 用 Forxiga 10 mg QAM 治 療 顯 著 改 善 HbA1c 和 FPG ( 見 表 8) 表 8: 在 第 2 型 糖 尿 病 患 者 中 Forxiga 單 一 治 療 安 慰 劑 對 照 研 究 在 第 24 週 的 結 果 (LOCF*) ( 主 要 群 組 AM 劑 量 ) 療 效 參 數 HbA1c (%) Forxiga 10 mg N=70 Forxiga 5 mg N=64 安 慰 劑 N=75 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 1.0, 0.4) 0.5 ( 0.8, 0.2) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 以 基 線 值 校 正 FPG (mg/dl) 50.8% 44.2% 31.6% 基 線 ( 平 均 值 )

16 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 35.7, 13.6) 19.9 ( 31.3, 8.5) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 所 有 隨 機 分 配 患 者 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 相 較 於 安 慰 劑 之 p 值 < 靈 敏 度 分 析 產 生 與 安 慰 劑 治 療 差 異 的 較 小 估 算 值 對 次 要 終 點 逐 次 檢 定 過 程 的 結 果 未 評 估 統 計 學 意 義 14.3 與 metformin XR 初 始 合 併 治 療 總 共 1241 名 未 治 療 過 的 控 制 不 佳 第 二 型 糖 尿 病 患 者 (HbA1c 7.5% 和 12%) 參 加 2 項 為 期 24 週 的 活 性 藥 物 對 照 研 究, 評 估 使 用 Forxiga 5 mg 或 10 mg 與 metformin 緩 釋 劑 型 (XR) 合 併 初 始 治 療 在 第 一 項 研 究 中,638 名 患 者 在 1 週 導 入 期 後 被 隨 機 分 至 3 個 治 療 組 :Forxiga 10 mg 加 metformin XR( 高 達 每 天 2000 mg) Forxiga 10 mg 加 安 慰 劑 或 metformin XR( 高 達 每 天 2000 mg) 加 安 慰 劑 Metformin XR 劑 量 在 耐 受 情 況 下, 以 500 mg 的 增 量 每 週 向 上 調 整, 中 位 劑 量 達 到 2000 mg Forxiga 10 mg 加 metformin XR 的 合 併 治 療 與 任 一 種 單 一 治 療 比 較,HbA1c 和 FPG 都 有 統 計 上 顯 著 的 改 善 ; 與 單 獨 使 用 metformin XR 比 較, 有 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 9 和 圖 2) Forxiga 10 mg 單 一 治 療 與 單 獨 使 用 metformin 比 較, 也 有 統 計 上 顯 著 的 FPG 改 善 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕, 在 降 低 HbA1c 方 面 不 劣 於 metformin XR 單 一 治 療 表 9:Forxiga 與 metformin XR 初 始 合 併 治 療 的 活 性 藥 物 對 照 研 究 在 第 24 週 的 結 果 (LOCF*) 療 效 參 數 Forxiga 10 mg + Metformin XR Forxiga 10 mg Metformin XR N=211 N=219 N=208 HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 Forxiga 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 0.5 ( 0.7, 0.3) 0.5 ( 0.8, 0.3) 0.0 ( 0.2, 0.2) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 46.6%# 31.7% 35.2% 以 基 線 值 校 正 FPG (mg/dl) 基 線 ( 平 均 值 )

17 療 效 參 數 Forxiga 10 mg + Metformin XR Forxiga 10 mg Metformin XR N=211 N=219 N=208 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 Forxiga 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 體 重 (kg) 13.9 ( 20.9, 7.0) 25.5 ( 32.6, 18.5) 11.6# ( 18.6, 4.6) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 2.0 ( 2.6, 1.3) 1.4 ( 2.0, 0.7) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 所 有 隨 機 分 配 患 者 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 p 值 < 不 劣 於 metformin XR # p 值 <0.05 圖 2: 在 一 項 Forxiga 與 metformin XR 初 始 合 併 治 療 的 24 週 活 性 藥 物 對 照 研 究 中,HbA1c (%) 隨 時 間 從 基 線 的 校 正 平 均 變 化

18 在 第 二 項 研 究 中,603 名 患 者 在 1 週 導 入 期 後 被 隨 機 分 至 3 個 治 療 組 :Forxiga 5 mg 加 metformin XR( 高 達 每 天 2000 mg) Forxiga 5 mg 加 安 慰 劑 或 metformin XR( 高 達 每 天 2000 mg) 加 安 慰 劑 Metformin XR 劑 量 在 耐 受 情 況 下, 以 500 mg 的 增 量 每 週 向 上 調 整, 中 位 劑 量 達 到 2000 mg Forxiga 5 mg 加 metforminxr 的 合 併 治 療 與 任 一 種 單 一 治 療 治 療 比 較,HbA1c 和 FPG 都 有 統 計 上 顯 著 的 改 善 ; 與 單 獨 使 用 metformin XR 比 較, 有 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 10) 表 10:Forxiga 與 metformin XR 初 始 合 併 治 療 的 活 性 藥 物 對 照 研 究 在 第 24 週 的 結 果 (LOCF*) 療 效 參 數 HbA1c (%) Forxiga 5 mg + Metformin XR Forxiga 5 mg Metformin XR N=194 N=203 N=201 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 Forxiga 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 以 基 線 值 校 正 FPG (mg/dl) 0.9 ( 1.1, 0.6) 0.7 ( 0.9, 0.5) 52.4% 22.5% 34.6%

19 療 效 參 數 Forxiga 5 mg + Metformin XR Forxiga 5 mg Metformin XR N=194 N=203 N=201 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 Forxiga 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 19.1 ( 26.7, 11.4) 27.5 ( 35.1, 19.8) 體 重 (kg) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 metformin XR 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 1.4 ( 2.0, 0.7) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 所 有 隨 機 分 配 患 者 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 p 值 < p 值 < 附 加 於 metformin 總 共 546 名 血 糖 控 制 不 佳 (HbA1c 7% 和 10%) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 一 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究, 評 估 Forxiga 與 metformin 合 併 使 用 服 用 metformin 至 少 每 天 1500 mg 劑 量 的 患 者, 完 成 2 週 單 盲 安 慰 劑 導 入 期 後, 合 格 的 患 者 除 了 他 們 當 時 的 metformin 劑 量 之 外, 被 隨 機 分 至 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或 安 慰 劑 作 為 附 加 於 metformin 的 治 療,Forxiga 10 mg 與 安 慰 劑 比 較, 在 24 週 時,HbA1c 和 FPG 有 統 計 上 顯 著 的 改 善 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 11 和 圖 3) 相 對 於 安 慰 劑 加 metformin, 使 用 Forxiga 5 mg 和 10 mg 加 metformin 有 統 計 上 顯 著 的 收 縮 壓 從 基 線 平 均 變 化, 分 別 為 4.5 mmhg 和 5.3 mmhg ( 兩 種 劑 量 都 是 p<0.05) 表 11:Forxiga 附 加 於 metformin 合 併 治 療 的 安 慰 劑 對 照 研 究 在 第 24 週 的 結 果 (LOCF*) 療 效 參 數 HbA1c (%) Forxiga 10 mg + Metformin N=135 Forxiga 5 mg + Metformin N=137 安 慰 劑 + Metformin N=137 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 )

20 療 效 參 數 Forxiga 10 mg + Metformin N=135 Forxiga 5 mg + Metformin N=137 安 慰 劑 + Metformin N= ( 0.7, 0.3) 0.4 ( 0.6, 0.2) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 以 基 線 值 校 正 40.6% 37.5% 25.9% FPG (mg/dl) 基 線 ( 平 均 值 ) 在 第 24 週 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 25.0, 10.0) 15.5 ( 22.9, 8.1) 在 第 1 週 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 16.5 (N=115) 12.0 (N=121) 1.2 (N=126) 體 重 (kg) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.6, 1.3) 2.2 ( 2.8, 1.5) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 所 有 隨 機 分 配 患 者 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p 值 < 相 較 於 安 慰 劑 + metformin,p 值 <0.05 圖 3: 在 Forxiga 與 metformin 併 用 的 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究 中,HbA1c (%) 隨 時 間 從 基 線 的 校 正 平 均 變 化

21 14.5 附 加 於 metformin 活 性 的 Glipizide 對 照 研 究 在 一 項 為 期 52 週 的 glipizide 對 照 非 劣 效 性 研 究 中, 總 共 816 名 血 糖 控 制 不 佳 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 (HbA1c >6.5% 和 10%) 被 隨 機 分 組, 評 估 Forxiga 作 為 metformin 的 附 加 治 療 服 用 metformin 至 少 每 天 1500 mg 劑 量 的 患 者 完 成 2 週 單 盲 安 慰 劑 導 入 期 後, 被 隨 機 分 至 glipizide 組 或 dapagliflozin 組 ( 劑 量 分 別 是 5 mg 或 2.5 mg),18 週 內 調 高 劑 量 以 達 到 最 佳 血 糖 作 用 (FPG <110 mg/dl,<6.1 mmol/l) 或 至 患 者 耐 受 的 最 高 劑 量 ( 直 至 glipizide 20 mg,forxiga 10 mg) 其 後, 除 了 調 降 劑 量 防 止 低 血 糖 以 外, 劑 量 保 持 固 定 劑 量 調 整 期 結 束 時,87% 使 用 Forxiga 治 療 的 患 者 已 調 整 至 最 大 研 究 劑 量 (10 mg), 與 73% 使 用 glipizide 治 療 的 患 者 相 對 (20 mg) 第 52 週 時 (LOCF),Forxiga 與 glipizide 比 較,HbA1c 從 基 線 的 平 均 減 低 相 似, 因 此 證 實 非 劣 效 性 ( 見 表 12) 第 52 週 時 (LOCF),Forxiga 治 療 組 有 統 計 上 顯 著 的 體 重 從 基 線 平 均 減 低, 相 較 之 下,glipizide 組 體 重 平 均 增 加 Forxiga 加 metformin 相 對 於 glipizide 加 metformin, 有 統 計 上 顯 著 的 (p<0.0001) 收 縮 壓 從 基 線 平 均 變 化, 為 5.0 mmhg 表 12: 一 項 活 性 藥 品 對 照 研 究 比 較 Forxiga 和 Glipizide 附 加 於 metformin 在 第 52 週 (LOCF*) 的 結 果 療 效 參 數 HbA1c (%) Forxiga + Metformin N=400 Glipizide + Metformin N=401 基 線 ( 平 均 值 )

22 療 效 參 數 Forxiga + Metformin N=400 Glipizide + Metformin N=401 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 glipizide + metformin 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 0.0 ( 0.1, 0.1) 體 重 (kg) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 與 glipizide + metformin 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 4.7 ( 5.1, 4.2) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 所 有 隨 機 分 配 患 者 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 不 劣 於 glipizide + metformin p 值 < 與 其 他 抗 糖 尿 病 藥 物 附 加 合 併 治 療 與 磺 醯 尿 素 類 藥 物 附 加 合 併 治 療 在 這 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究 中, 總 共 597 名 血 糖 控 制 不 佳 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 (HbA1c 7% 和 10%) 被 隨 機 分 組, 評 估 Forxiga 與 glimepiride( 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 ) 合 併 使 用 使 用 glimepiride 的 最 大 建 議 劑 量 至 少 一 半 作 為 單 一 治 療 (4 mg) 至 少 8 週 導 入 的 患 者, 除 了 glimepiride 每 天 4 mg 之 外, 被 隨 機 分 至 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或 安 慰 劑 組 治 療 期 間 允 許 因 低 血 糖 調 降 glimepiride 劑 量 至 2 mg 或 0 mg; 不 許 調 高 glimepiride 劑 量 與 安 慰 劑 加 glimepiride 比 較,Forxiga 10 mg 與 glimepiride 併 用 時, 在 第 24 週,HbA1c FPG 和 餐 後 2 小 時 血 糖 [PPG] 有 統 計 上 顯 著 的 改 善, 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 13) Forxiga 5 mg 和 10 mg 加 glimepiride 相 對 於 安 慰 劑 加 glimepiride, 有 統 計 上 顯 著 的 收 縮 壓 從 基 線 平 均 變 化 ( 兩 種 劑 量 都 是 p<0.05), 分 別 是 2.8 mmhg 和 3.8 mmhg 與 Metformin 和 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 附 加 合 併 治 療 總 共 218 名 血 糖 控 制 不 佳 (HbA1c 7% 和 10.5%) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 一 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究, 評 估 Forxiga 與 metformin 和 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 合 併 使 用 收 案 前 服 用 metformin ( 立 即 釋 放 或 緩 釋 劑 型 ) 每 天 1500 mg 穩 定 劑 量 加 磺 醯 尿 素 類 藥 物 最 大 耐 受 劑 量 ( 必 須 至 少 是 最 大 劑 量 的 一 半 ) 至 少 8 週 的 患 者, 在 8 週 安 慰 劑 導 入 期 後 被 隨 機 分 至 Forxiga 10 mg 組 或 安 慰 劑 組 在 24 週 治 療 期 間 不 許 調 整 Forxiga 或 metformin 的 劑 量 ; 允 許 調 降 磺 醯 尿 素 類 藥 物 的 劑 量 以 預 防 低 血 糖, 但 不 許 調 高 作 為 metformin 和 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 的 附 加 治 療,Forxiga 10 mg 治 療 與 安 慰 劑 比 較, 在 第 24 週 時 HbA1c 和 FPG 有 統 計 上 顯 著 的 改 善, 以 及 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 表 13) Forxiga 10 mg 與 metformin 和 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 併 用 相 對 於 安 慰 劑 metformin 和 一 種 磺 醯 尿 素 類 藥 物 併 用, 在 第 8 週 時 有 統 計 上 顯 著 的 (p<0.05) 收 縮 壓 從 基 線 平 均 變 化 3.8 mmhg

23 與 一 種 Thiazolidinedione 類 藥 物 附 加 合 併 治 療 總 共 420 名 血 糖 控 制 不 佳 (HbA1c 7% 和 10.5%) 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 參 加 一 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究, 評 估 Forxiga 與 單 獨 pioglitazone( 一 種 Thiazolidinedione 類 藥 物 [TZD]) 併 用 服 用 pioglitazone 每 天 45 mg ( 或 每 天 30 mg, 如 果 不 能 忍 受 每 天 45 mg) 穩 定 劑 量 共 12 週 的 患 者, 在 2 週 導 入 期 後 被 隨 機 分 組, 除 了 他 們 當 時 的 pioglitazone 劑 量 外, 添 加 Forxiga 5 10 mg 或 安 慰 劑 研 究 期 間 不 許 調 整 Forxiga 或 pioglitazone 的 劑 量 Forxiga 10 mg 與 pioglitazone 併 用 治 療 時, 與 安 慰 劑 加 pioglitazone 治 療 組 比 較, 在 第 24 週 時 HbA1c 2 小 時 PPG FPG 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 比 例 有 統 計 上 顯 著 的 改 善, 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 13) Forxiga 10 mg 與 pioglitazone 併 用 相 對 於 安 慰 劑 與 pioglitazone 併 用, 有 統 計 上 顯 著 的 (p<0.05) 收 縮 壓 從 基 線 平 均 變 化 4.5 mmhg 與 DPP4 抑 制 劑 附 加 合 併 治 療 總 共 452 名 未 曾 用 藥 治 療, 或 在 納 入 時 單 獨 用 或 併 用 metformin 或 DPP4 抑 制 劑 治 療 的 血 糖 控 制 不 佳 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 ( 在 隨 機 分 組 時 HbA1c 7.0% 和 10.0%) 參 加 一 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究, 評 估 Forxiga 與 sitagliptin( 一 種 DPP4 抑 制 劑 ) 有 或 無 metformin 合 併 使 用 合 格 的 患 者 根 據 有 無 背 景 metformin( 每 天 1500 mg) 分 層, 在 各 層 內 被 隨 機 分 至 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 100 mg 每 天 1 次, 或 安 慰 劑 加 sitagliptin 100 mg 每 天 1 次 對 總 體 研 究 組 (sitagliptin 不 論 有 無 metformin) 和 各 分 層 ( 單 獨 使 用 sitagliptin 或 併 用 sitagliptin 與 metformin) 測 試 Forxiga 10 mg 相 較 於 安 慰 劑 的 療 效 指 標 37% 患 者 未 曾 用 藥 治 療,32% 單 獨 使 用 metformin,13% 單 獨 使 用 DPP4 抑 制 劑,18% 使 用 DPP4 抑 制 劑 加 metformin 研 究 期 間 不 許 調 整 Forxiga sitagliptin 或 metformin 的 劑 量 與 安 慰 劑 加 sitagliptin( 有 或 無 metformin) 組 比 較,Forxiga 10 mg 與 sitagliptin( 有 或 無 metformin) 併 用 時, 在 第 24 週 時 HbA1c 和 FPG 有 統 計 上 顯 著 的 改 善, 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 13) 這 些 改 善 也 在 接 受 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 的 患 者 層 見 到 (HbA1c 安 慰 劑 校 正 平 均 變 化 0.56%;n=110), 與 安 慰 劑 加 sitagliptin 比 較 (n=111); 並 在 接 受 Forxiga 10 mg 加 sitagliptin 和 metformin 患 者 層 見 到 (HbA1c 安 慰 劑 校 正 平 均 變 化 0.40;n=113), 與 安 慰 劑 加 sitagliptin 與 metformin(n=113) 比 較 與 胰 島 素 附 加 合 併 治 療 在 一 項 24 週 安 慰 劑 對 照 研 究 中, 總 共 808 名 血 糖 控 制 不 佳 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 (HbA1c 7.5% 和 10.5%) 被 隨 機 分 組, 評 估 Forxiga 作 為 胰 島 素 的 附 加 治 療 患 者 在 納 入 前 接 受 穩 定 胰 島 素 療 法 至 少 8 週, 平 均 劑 量 至 少 每 天 30 IU 注 射 用 胰 島 素, 以 及 服 用 最 多 2 種 口 服 降 血 糖 藥 (OADs), 包 括 metformin, 完 成 2 週 納 入 期 後, 除 了 他 們 當 時 的 胰 島 素 劑 量 和 其 他 OADs( 如 適 用 ) 以 外, 隨 機 接 受 Forxiga 5 mg Forxiga 10 mg 或 安 慰 劑 患 者 根 據 有 無 背 景 OADs 分 層 未 達 成 特 定 血 糖 目 標 的 患 者, 在 治 療 期 間 只 容 許 調 高 或 調 降 胰 島 素 劑 量 除 了 在 停 止 胰 島 素 治 療 後 因 顧 慮 低 血 糖 減 低 OAD(s) 劑 量 以 外, 治 療 期 內 不 許 調 整 盲 性 研 究 藥 物 或 OAD(s) 劑 量 在 這 項 研 究 中,50% 患 者 在 基 線 時 使 用 胰 島 素 單 一 治 療, 另 外 50% 除 了 胰 島 素 還 使 用 1 或 2 種 OADs 在 第 24 週, 與 安 慰 劑 與 胰 島 素 併 用, 有 或 無 最 多 2 種 OADs 比 較,Forxiga 10 mg 劑 量 組 有 統 計 上 顯 著 的 HbA1c 改 善, 平 均 胰 島 素 劑 量 減 少, 和 統 計 上 顯 著 的 體 重 減 輕 ( 見 表 13); 在 單 獨 使 用 胰 島 素 治 療 的 患 者 和 使 用 胰 島 素 加 OAD 治 療 的 患 者 中,Forxiga 對 HbA1c 的 作 用 相 似 Forxiga 10 mg 與 胰 島 素 併 用 相 對 於 安 慰 劑 與 胰 島 素 併 用, 有 統 計 上 顯 著 的 (p<0.05) 收 縮 壓 平 均 從 基 線 變 化 3.0 mmhg

24 在 第 24 週, 與 安 慰 劑 與 胰 島 素 併 用 比 較,Forxiga 5 mg ( 與 安 慰 劑 差 值 5.7 IU) 和 10 mg ( 與 安 慰 劑 差 值 6.2 IU) 每 天 1 次 有 統 計 上 顯 著 的 平 均 每 日 胰 島 素 劑 量 減 低 ( 兩 種 劑 量 都 是 p<0.0001), 而 使 用 Forxiga 10 mg 有 統 計 上 顯 著 較 高 比 例 的 患 者 (19.6%) 與 安 慰 劑 比 較 (11.0%), 其 胰 島 素 劑 量 減 低 至 少 10% 表 13:Forxiga 與 降 血 糖 藥 併 用 的 安 慰 劑 對 照 研 究 第 24 週 (LOCF*) 的 結 果 療 效 參 數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安 慰 劑 與 磺 醯 尿 素 類 併 用 (Glimepiride) 意 圖 治 療 族 群 N=151 N=142 N=145 HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 以 基 線 值 校 正 FPG (mg/dl) 0.7 ( 0.9, 0.5) 0.5 ( 0.7, 0.3) 31.7% 30.3% 13.0% 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 小 時 PPG# (mg/dl) 26.5 ( 33.5, 19.5) 19.3 ( 26.3, 12.2) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) Body Weight (kg) 49.1 ( 64.1, 34.1) 43.0 ( 58.4, 27.5) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.2, 0.9) 與 Metformin 及 一 種 Sulfonylurea 併 用 0.8 ( 1.5, 0.2) 意 圖 治 療 族 群 N=108 N=108 HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 )

25 療 效 參 數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安 慰 劑 與 安 慰 劑 差 異 ( 校 正 平 均 值 ) 0.69 ( 0.89, 0.49) 達 到 HbA1c 0.7% 的 患 者 百 分 比 ( 校 正 百 分 比 ) 31.8% 11.1% FPG (mg/dl) 基 線 ( 平 均 值 ) 第 24 週 時 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 體 重 (kg) 33.5 ( 43.1, 23.8) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.79, 1.35) 與 Thiazolidinedione 類 併 用 (Pioglitazone) 意 圖 治 療 族 群 N=140** N=141** N=139** HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 達 到 HbA1c <7% 的 患 者 百 分 比 以 基 線 值 校 正 FPG (mg/dl) 0.6 ( 0.8, 0.3) 0.4 ( 0.6, 0.2) 38.8% 32.5% 22.4% 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 小 時 PPG# (mg/dl) 24.1 ( 32.2, 16.1) 19.5 ( 27.5, 11.4) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 體 重 (kg) 53.3 ( 71.1, 35.6) 51.0 ( 68.7, 33.2)

26 療 效 參 數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安 慰 劑 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.6, 1.0) 1.6 ( 2.3, 0.8) 與 DPP4 抑 制 劑 (Sitagliptin) 有 或 無 Metformin 併 用 意 圖 治 療 族 群 N=223 N=224 HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 0.62, 0.34) 達 到 HbA1c 0.7% 的 患 者 百 分 比 ( 校 正 百 分 比 ) 35.4% 16.6% FPG (mg/dl) 基 線 ( 平 均 值 ) 第 24 週 時 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 體 重 (kg) 27.9 ( 34.5, 21.4) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.37, 1.40) 與 胰 島 素 併 用 有 或 無 最 多 2 種 口 服 降 血 糖 藥 意 圖 治 療 族 群 N=194 N=211 N=193 HbA1c (%) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) FPG (mg/dl) 0.6 ( 0.7, 0.5) 0.5 ( 0.7, 0.4) 基 線 ( 平 均 值 ) NT 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) 21.7 NT ( 34.3, 15.8) NT

27 療 效 參 數 Forxiga 10 mg Forxiga 5 mg 安 慰 劑 體 重 (kg) 基 線 ( 平 均 值 ) 從 基 線 變 化 ( 校 正 平 均 值 ) ( 2.2, 1.2) 1.0 ( 1.5, 0.5) * LOCF: 採 最 後 觀 察 值 ( 對 援 救 患 者 援 救 前 ) 前 推 法 有 基 線 和 至 少 1 次 基 線 後 療 效 測 定 的 所 有 隨 機 分 配 和 治 療 患 者 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 基 於 共 變 數 分 析 模 型 對 基 線 值 校 正 的 最 小 平 方 平 均 值 基 於 長 期 性 重 複 測 量 模 型 相 較 於 安 慰 劑,p 值 < # 餐 後 2 小 時 水 平 作 為 對 75 克 口 服 葡 萄 糖 耐 量 試 驗 (OGTT) 的 反 應 ** 在 短 期 雙 盲 期 間 至 少 使 用 1 劑 雙 盲 藥 物 相 較 於 安 慰 劑,p 值 <0.05 NT: 未 正 式 測 試, 因 為 早 於 測 試 順 序 終 點, 未 能 達 到 統 計 上 顯 著 的 差 異 14.7 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 和 腎 功 能 不 全 中 使 用 在 一 項 有 中 度 腎 功 能 不 全 的 糖 尿 病 患 者 研 究 中 (252 名 患 者 有 平 均 egfr 45 ml/min/1.73 m 2 ) 評 估 Forxiga 的 療 效 在 本 研 究 中,Forxiga 未 顯 示 療 效 在 第 24 週 Forxiga 5 mg (n=83) 和 10 mg (n=82) 兩 者 安 慰 劑 校 正 平 均 HbA1c 變 化 都 是 0.1% (95% CI[ 0.4%, 0.2%]) 16 包 裝 / 儲 存 和 處 置 包 裝 表 14 列 出 Forxiga(dapagliflozin) 錠 兩 側 的 標 記 和 現 有 含 量 和 包 裝 膜 衣 錠 錠 劑 單 位 含 量 錠 劑 標 記 顏 色 / 形 狀 包 裝 規 格 5 mg 黃 色, 雙 凸, 圓 形 一 面 刻 有 5, 另 一 面 刻 有 片 14 錠 鋁 箔 盒 裝 10 mg 黃 色, 雙 凸, 菱 形 一 面 刻 有 10, 另 一 面 刻 有 片 14 錠 鋁 箔 盒 裝 儲 存 和 處 理 儲 存 於 30ºC 以 下 17 患 者 用 藥 指 導 資 料 指 導

28 告 知 患 者 Forxiga 的 潛 在 風 險 和 獲 益 和 其 他 治 療 選 項 也 要 告 知 患 者 關 於 遵 守 飲 食 指 導 規 律 運 動 定 期 監 測 血 糖 和 HbA1c 測 試 識 別 和 處 理 低 血 糖 和 高 血 糖 以 及 評 估 糖 尿 病 併 發 症 的 重 要 性 建 議 患 者 在 壓 力 期 間 迅 速 就 醫, 例 如 發 熱 外 傷 感 染 或 手 術, 因 為 用 藥 需 求 可 能 改 變 指 導 患 者 只 可 遵 照 處 方 服 用 Forxiga 如 果 忘 記 服 藥, 建 議 患 者 想 起 來 時 盡 快 補 服, 若 已 接 近 下 一 次 服 藥 時 間, 則 跳 過 不 用, 於 下 一 次 服 藥 時 間 服 藥 建 議 患 者 不 要 在 同 一 時 間 服 用 雙 倍 Forxiga 劑 量 告 知 患 者 使 用 Forxiga 最 常 見 的 不 良 反 應 是 生 殖 器 黴 菌 感 染 鼻 咽 炎 和 尿 路 感 染 指 導 患 者 如 果 懷 孕 了 或 計 劃 懷 孕, 要 立 即 通 知 醫 療 人 員 根 據 動 物 實 驗 數 據,Forxiga 在 妊 娠 第 二 期 和 第 三 期 可 能 對 胎 兒 造 成 傷 害 指 導 患 者 如 果 正 在 餵 母 奶 或 打 算 餵 母 奶, 要 立 即 通 知 醫 療 人 員 不 知 道 Forxiga 是 否 分 泌 至 母 乳 中 ; 然 而, 根 據 動 物 實 驗 數 據,Forxiga 可 能 對 吃 母 奶 的 嬰 兒 造 成 傷 害 低 血 壓 告 知 患 者 使 用 Forxiga 可 能 發 生 症 狀 性 低 血 壓, 建 議 他 們 如 果 遇 到 這 種 症 狀 要 聯 絡 醫 療 人 員 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ] 告 知 患 者 脫 水 可 能 會 增 加 低 血 壓 風 險, 要 攝 取 足 夠 的 液 體 女 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 ( 例 如 外 陰 陰 道 炎 ) 告 知 女 性 患 者 可 能 會 發 生 陰 道 酵 母 菌 感 染, 提 供 她 們 陰 道 酵 母 菌 感 染 症 狀 和 徵 象 的 資 料 指 導 她 們 治 療 選 項, 以 及 何 時 就 醫 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.6) ] 酮 酸 中 毒 告 知 患 者 使 用 Dapagliflozin 有 酮 酸 中 毒 的 報 告 若 酮 酸 中 毒 的 症 狀 發 生 ( 包 括 噁 心 嘔 吐 腹 痛 全 身 無 力 呼 吸 急 促 ), 指 導 患 者 檢 查 丙 酮 ( 當 可 能 時 ) 並 迅 速 就 醫, 即 使 血 糖 值 沒 有 升 高 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.2) ] 尿 路 感 染 告 知 患 者 可 能 發 生 嚴 重 的 尿 路 感 染 提 供 他 們 尿 路 感 染 症 狀 的 資 料 提 醒 他 們 如 果 出 現 這 種 症 狀 要 立 即 就 醫 診 治 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.5) ] 男 性 生 殖 器 黴 菌 感 染 在 ( 例 如 包 皮 龜 頭 炎 ) 告 知 患 者 男 性 可 能 發 生 陰 莖 酵 母 菌 感 染 ( 例 如 龜 頭 炎 或 龜 頭 包 皮 炎 ), 尤 其 是 有 病 史 的 患 者 提 供 他 們 龜 頭 炎 和 龜 頭 包 皮 炎 ( 龜 頭 或 陰 莖 包 皮 皮 疹 或 紅 腫 ) 症 狀 和 徵 象 的 資 料 指 導 他 們 治 療 選 項, 以 及 何 時 就 醫 [ 見 警 語 和 注 意 事 項 (5.6) ] 過 敏 反 應 告 知 患 者 Forxiga 有 嚴 重 過 敏 反 應 ( 如 蕁 麻 疹 和 血 管 性 水 腫 ) 的 報 告 建 議 患 者 立 即 通 報 任 何 可 能 是 過 敏 反 應 或 血 管 性 水 腫 的 症 狀 或 徵 象, 不 要 繼 續 服 藥, 直 到 諮 詢 過 處 方 醫 師 膀 胱 癌 告 知 患 者 立 即 通 報 任 何 肉 眼 可 見 的 血 尿 跡 象 或 其 他 可 能 與 膀 胱 癌 有 關 的 症 狀 實 驗 室 檢 查 由 於 其 作 用 機 制, 服 用 Forxiga 的 患 者 尿 液 葡 萄 糖 測 試 會 呈 陽 性 Forxiga 為 AstraZeneca group of companies 之 註 冊 商 標 修 訂 日 期 :2016 年 5 月 製 造 廠 : Bristol Myers Squibb Company

29 廠 址 : 4601 Highway 62 East, Mount Vernon, Indiana 47620, USA 分 包 裝 廠 : Bristol Myers Squibb S.r.l. 廠 址 : Localita Fontana del Ceraso, Anagni, Italy 藥 商 : 臺 灣 阿 斯 特 捷 利 康 股 份 有 限 公 司 地 址 : 臺 北 市 大 安 區 敦 化 南 路 二 段 207 號 21 樓