Microsoft Word - Twynsta_US PI_201106_CA

倍 必 康 平 錠 40/5 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 025444 號 40/10 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 025445 號 80/5 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 025446 號 80/10 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 025447 號 完 整 處 方 資 訊 警 語 : 避 免 於 懷 孕 期 間 使 用 於 懷 孕 期 間 使 用 直 接 作 用 於 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 的 藥 物, 可 能 對 發 育 中 的 胎 兒 造 成 傷 害, 甚 至 導 致 胎 兒 死 亡 一 旦 得 知 懷 孕, 須 儘 快 停 止 服 用 TWYNSTA 錠 劑 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 1 適 應 症 治 療 高 血 壓, 此 複 方 藥 品 不 適 用 於 起 始 治 療 [ 說 明 ] TWYNSTA(telmisartan/amlodipine) 錠 劑 為 治 療 高 血 壓 藥 物, 可 單 獨 使 用 或 與 其 他 高 血 壓 藥 物 併 用 一 項 為 期 8 週 以 安 慰 劑 對 照 多 劑 量 的 複 因 子 試 驗 (factorial trial), 其 資 料 提 供 TWYNSTA 相 較 於 telmisartan 或 amlodipine 單 方 療 法 及 安 慰 劑, 在 達 成 血 壓 目 標 上 的 機 率 估 計 [ 請 參 閱 臨 床 試 驗 (14.1)] 下 圖 為 TWYNSTA 80/10 mg 錠 劑 達 到 收 縮 壓 與 舒 張 壓 控 制 目 標 的 機 率 估 計 ( 根 據 基 準 點 收 縮 壓 或 舒 張 壓 進 行 估 計 ); 每 個 治 療 組 的 曲 線 皆 利 用 羅 吉 斯 迴 歸 模 型 (logistic regression modeling) 進 行 估 計 由 於 基 準 點 血 壓 高 的 受 試 者 人 數 不 多, 因 此 每 個 曲 線 右 側 尾 端 之 機 率 估 計 值 的 可 靠 性 較 低 收 縮 壓 <140 mmhg 之 受 試 者 (%) 收 縮 壓 <130 mmhg 之 受 試 者 (%) 療 法 基 準 點 收 縮 壓 (mmhg) 療 法 基 準 點 收 縮 壓 (mmhg) 圖 1a: 於 第 8 週 時, 達 成 收 縮 壓 <140 mmhg 目 標 的 機 率 圖 1b: 於 第 8 週 時, 達 成 收 縮 壓 <130 mmhg 目 標 的 機 率 舒 張 壓 <90 mmhg 之 受 試 者 (%) 舒 張 壓 <80 mmhg 之 受 試 者 (%) 療 法 基 準 點 收 縮 壓 (mmhg) 圖 2a: 於 第 8 週 時, 達 成 舒 張 壓 <90 mmhg 目 標 的 機 率 療 法 基 準 點 收 縮 壓 (mmhg) 圖 2b: 於 第 8 週 時, 達 成 舒 張 壓 <80 mmhg 目 標 的 機 率 2

上 圖 為 第 8 週 時, 達 成 目 標 血 壓 的 機 率 估 計 舉 例 而 言, 基 準 點 血 壓 為 160/110 mmhg 的 安 慰 劑 組 病 患, 約 有 16% 的 可 能 性 達 成 收 縮 壓 <140 mmhg 的 目 標, 達 成 舒 張 壓 <90 mmhg 目 標 的 可 能 性 亦 為 16% 接 受 telmisartan 治 療 者 達 成 相 同 目 標 的 可 能 性, 約 為 46%( 收 縮 壓 ) 與 26%( 舒 張 壓 ); 接 受 amlodipine 治 療 者 達 成 相 同 目 標 的 可 能 性, 則 約 為 69%( 收 縮 壓 ) 與 22%( 舒 張 壓 ); 接 受 TWYNSTA 治 療 者 的 這 些 可 能 性 更 增 至 79%( 收 縮 壓 ) 與 55%( 舒 張 壓 ) 2 用 法 用 量 2.1 一 般 考 量 一 天 一 次 20-80 mg 劑 量 的 telmisartan 為 有 效 的 高 血 壓 療 法,amlodipine 的 有 效 劑 量 範 圍 則 為 2.5-10 mg 劑 量 須 個 別 調 整, 可 於 至 少 2 週 後 調 高 大 部 分 的 降 血 壓 效 果 可 於 2 週 內 顯 現, 通 常 可 於 4 週 後 達 到 最 大 降 幅 TWYNSTA 的 最 大 建 議 劑 量 為 一 天 一 次 80/10 mg 的 不 良 反 應 不 常 見, 且 不 具 劑 量 相 關 性 的 不 良 反 應 則 有 些 具 有 劑 量 相 關 性 ( 主 要 為 周 邊 水 腫 ), 有 些 則 無, 而 且 前 者 遠 比 後 者 常 見 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] TWYNSTA 可 與 食 物 一 起 服 用, 亦 可 空 腹 服 用 2.2 替 代 療 法 正 同 時 接 受 amlodipine 與 telmisartan 個 別 錠 劑 治 療 的 病 患, 可 轉 用 含 相 同 成 分 劑 量 的 TWYNSTA 錠 劑 ( 一 天 一 次 ) 治 療 此 時, 若 血 壓 控 制 效 果 未 臻 理 想, 可 增 加 TWYNSTA 的 劑 量 2.3 作 為 以 單 方 療 法 無 法 有 效 控 制 血 壓 之 高 血 壓 患 者 的 輔 助 療 法 對 於 單 獨 使 用 amlodipine( 或 其 他 dihydropyridine 類 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 ), 或 單 獨 使 用 telmisartan ( 或 其 他 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 ) 無 法 有 效 控 制 血 壓 的 病 患,TWYNSTA 錠 劑 可 提 供 額 外 降 低 血 壓 的 效 果 對 於 接 受 amlodipine 10 mg 治 療 時, 出 現 任 何 導 致 使 用 劑 量 受 限 之 不 良 反 應 ( 例 如 水 腫 ) 的 病 患, 可 轉 用 TWYNSTA 40/5 mg 錠 劑, 一 天 一 次, 以 降 低 amlodipine 的 劑 量, 但 不 會 降 低 預 期 會 有 的 整 體 降 血 壓 效 果 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.1)] 2.4 在 特 定 族 群 的 給 藥 方 法 腎 功 能 受 損 對 於 輕 度 或 中 度 腎 功 能 受 損 的 病 患, 起 始 治 療 無 須 進 行 劑 量 調 整 對 於 重 度 腎 功 能 受 損 的 病 患, 須 緩 慢 調 整 劑 量 肝 功 能 受 損 大 部 分 病 患 的 amlodipine 治 療 劑 量, 皆 從 2.5 mg 開 始 對 於 肝 功 能 受 損 的 病 患, 須 緩 慢 調 整 劑 量 75 歲 或 以 上 的 病 患 大 部 分 病 患 的 amlodipine 治 療 劑 量, 皆 從 2.5 mg 開 始 對 於 75 歲 或 以 上 的 病 患, 須 緩 慢 調 整 劑 量 3 劑 型 與 劑 量 TWYNSTA 錠 劑 為 口 服 複 方 製 劑, 具 有 以 下 劑 量 組 合 40/5 mg 40/10 mg 80/5 mg 80/10 mg telmisartan 40 40 80 80 amlodipine 相 當 量 5 10 5 10 /amlodipine 為 橢 圓 雙 面 凸 的 無 刻 痕 (non-scored) 多 層 錠, 一 面 為 白 至 黃 白 色, 另 一 面 為 藍 色 白 色 的 一 面 壓 印 BOEHRINGER INGELHEIM 標 誌 以 及 A1 A2 A3 或 A4 字 樣, 分 別 代 表 40/5 mg 40/10 mg 80/5 mg 與 80/10 mg 劑 量 3

4 禁 忌 症 TWYNSTA 錠 劑 禁 用 於 已 知 對 telmisartan amlodipine, 或 本 產 品 之 任 何 其 他 成 分 過 敏 ( 例 如, 全 身 性 過 敏 反 應 或 血 管 性 水 腫 ) 的 病 患 [ 請 參 閱 不 良 反 應 (6.2)] 5 警 語 及 注 意 事 項 5.1 胎 兒 / 新 生 兒 的 發 病 與 死 亡 用 於 懷 孕 婦 女 時, 直 接 作 用 於 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 的 藥 物, 可 能 對 胎 兒 與 新 生 兒 導 致 疾 病 或 死 亡 全 球 文 獻 中 已 有 數 十 個 服 用 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 的 病 患, 發 生 此 類 事 件 的 報 告 一 旦 發 現 懷 孕 時, 應 儘 快 停 止 服 用 TWYNSTA 錠 劑 [ 請 參 閱 框 格 中 的 警 語 ] 於 懷 孕 第 二 期 至 第 三 期, 使 用 直 接 作 用 於 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 的 藥 物, 可 能 對 胎 兒 與 新 生 兒 造 成 傷 害, 包 括 低 血 壓 新 生 兒 顱 骨 發 育 不 全 無 尿 症 可 逆 或 不 可 逆 性 腎 衰 竭 甚 或 死 亡, 亦 有 羊 水 過 少 的 報 告, 推 測 可 能 為 胎 兒 腎 功 能 下 降 所 導 致, 此 羊 水 過 少 狀 況 可 能 引 發 胎 兒 四 肢 攣 縮 顱 面 變 形 與 肺 發 育 不 全 另 有 早 產 胎 兒 生 長 遲 緩 開 放 性 動 脈 導 管 (patent ductus arteriosus) 的 報 告, 但 尚 未 釐 清 這 些 事 件 的 發 生 是 否 因 使 用 藥 物 所 導 致 若 子 宮 內 藥 物 暴 露 僅 發 生 於 懷 孕 第 一 期, 似 乎 不 致 引 發 這 些 不 良 反 應 對 於 胚 胎 與 胎 兒 僅 於 懷 孕 第 一 期 期 間, 暴 露 於 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 的 母 親, 請 告 訴 她 們, 大 部 分 的 胎 兒 毒 性 皆 與 懷 孕 第 二 期 至 第 三 期 的 藥 物 暴 露 有 關 然 而, 當 病 患 已 懷 孕 或 正 在 考 慮 懷 孕 時, 醫 生 即 應 讓 病 患 儘 快 停 止 使 用 TWYNSTA 錠 劑 在 極 少 數 狀 況 ( 發 生 率 也 許 低 於 千 分 之 一 ), 懷 孕 女 性 可 能 無 法 找 到 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 的 替 代 藥 物 對 於 這 些 罕 見 病 例, 必 須 告 知 母 親 此 類 藥 物 對 胎 兒 可 能 具 有 的 危 險 性, 並 須 進 行 一 連 串 超 音 波 檢 查, 以 評 估 羊 膜 腔 內 的 狀 況 若 觀 察 到 羊 水 過 少 的 情 形, 即 應 停 止 使 用 TWYNSTA 錠 劑, 除 非 其 對 懷 孕 女 性 具 有 救 命 功 用 此 時 亦 可 視 懷 孕 週 數 而 定, 進 行 子 宮 收 縮 壓 力 試 驗 (contraction stress testing,cst) 無 壓 力 試 驗 (non-stress test,nst), 或 生 物 物 理 指 數 (biophysical profiling,bpp) 評 估 但 病 患 與 醫 師 皆 須 瞭 解, 出 現 羊 水 過 少 現 象 時, 胎 兒 可 能 已 經 受 到 不 可 逆 的 傷 害 對 於 曾 於 子 宮 內 接 觸 到 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 的 嬰 兒, 應 密 切 觀 察 其 是 否 出 現 低 血 壓 尿 量 過 少 與 高 鉀 血 症 若 發 生 尿 量 過 少, 即 應 將 治 療 重 點 放 在 血 壓 與 腎 血 流 灌 注 的 維 持 可 能 需 要 換 血 或 洗 腎, 以 逆 轉 低 血 壓 及 / 或 彌 補 腎 臟 功 能 的 不 足 5.2 低 血 壓 若 病 患 的 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 已 受 到 活 化, 例 如 血 管 容 積 或 鹽 類 過 低 的 病 患 ( 例 如, 接 受 高 劑 量 利 尿 劑 治 療 者 ), 可 能 於 開 始 接 受 TWYNSTA 錠 劑 治 療 之 後 發 生 症 狀 性 低 血 壓 這 類 病 患 在 使 用 TWYNSTA 錠 劑 之 前 必 須 先 矯 正 此 狀 況, 或 在 醫 師 密 切 監 控 下 以 較 低 的 劑 量 開 始 進 行 治 療 若 發 生 低 血 壓 症, 請 讓 病 患 仰 臥, 必 要 時 施 予 生 理 食 鹽 水 點 滴 暫 時 性 低 血 壓 性 反 應 不 致 妨 礙 隨 後 的 治 療, 通 常 可 於 血 壓 穩 定 之 後, 繼 續 進 行 治 療 由 於 amlodipine 所 導 致 的 血 管 擴 張 作 用 為 漸 進 發 生, 因 此 口 服 之 後 極 少 發 生 急 性 低 血 壓, 但 如 同 所 有 的 血 管 擴 張 劑, 使 用 amlodipine 時, 對 於 主 動 脈 嚴 重 狹 窄 的 病 患, 還 是 必 須 加 以 密 切 觀 察 5.3 高 鉀 血 症 接 受 血 管 收 縮 素 受 體 阻 斷 劑 (ARB) 治 療 的 病 患 可 能 發 生 高 鉀 血 症, 尤 其 是 腎 功 能 嚴 重 受 損 心 衰 竭 正 在 接 受 腎 臟 替 代 療 法 (renal replacement therapy) 或 正 在 接 受 鉀 補 充 劑 留 鉀 性 利 尿 劑 含 鉀 代 鹽 或 其 他 可 能 增 加 鉀 濃 度 之 藥 物 治 療 的 病 患 可 考 慮 定 期 進 行 血 清 電 解 質 檢 測, 以 偵 測 是 否 有 電 解 質 失 衡 的 狀 況, 尤 其 在 高 風 險 病 患 4

5.4 肝 功 能 受 損 病 患 由 於 telmisartan 大 多 經 由 膽 汁 排 除, 因 此 罹 患 膽 道 阻 塞 病 症 或 肝 功 能 不 足 者 的 清 除 率 應 會 降 低, 可 先 使 用 低 劑 量 的 telmisartan 開 始 進 行 治 療, 再 緩 慢 調 高 劑 量 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.5) 在 特 殊 族 群 的 使 用 (8.6), 以 及 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 主 要 由 肝 臟 代 謝, 在 肝 功 能 受 損 病 患 的 血 漿 排 除 半 衰 期 (t1/2) 為 56 小 時 由 於 肝 功 能 受 損 病 患 的 amlodipine 清 除 率 降 低, 因 此 這 些 病 患 在 開 始 使 用 或 添 加 amlodipine 時, 應 使 用 2.5 mg 劑 量 TWYNSTA 的 最 低 劑 量 為 40/5 mg, 因 此 不 建 議 以 TWYNSTA 錠 劑 作 為 肝 功 能 受 損 病 患 的 起 始 治 療 [ 請 參 閱 在 特 殊 族 群 的 使 用 (8.6)] 5.5 腎 功 能 受 損 由 於 telmisartan 對 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 固 酮 系 統 具 有 抑 制 作 用, 預 期 易 受 影 響 之 病 患 的 腎 功 能 可 能 發 生 變 化 對 於 腎 功 能 比 較 仰 賴 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 固 酮 系 統 之 活 性 的 病 患 ( 例 如 重 度 充 血 性 心 衰 竭 或 腎 功 能 異 常 者 ), 以 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 (ACE) 抑 制 劑 與 血 管 收 縮 素 受 體 拮 抗 劑 治 療, 可 能 引 發 少 尿 症 及 / 或 漸 進 性 氮 質 血 症 (progressive azotemia) 與 ( 極 少 發 生 的 ) 急 性 腎 衰 竭 及 / 或 死 亡 預 期 接 受 telmisartan 治 療 者 應 會 有 類 似 的 結 果 [ 請 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3)] 在 針 對 單 側 或 雙 側 腎 動 脈 狹 窄 的 病 患 所 進 行 的 ACE 抑 制 劑 試 驗 中, 曾 觀 察 到 血 清 肌 酸 酐 或 血 中 尿 素 氮 增 加 的 現 象 目 前 尚 無 在 單 側 或 雙 側 腎 動 脈 狹 窄 的 病 患 長 期 使 用 telmisartan 的 經 驗, 但 預 期 應 與 ACE 抑 制 劑 有 類 似 的 作 用 5.6 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 固 酮 系 統 的 雙 重 阻 斷 由 於 telmisartan 對 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 固 酮 系 統 具 有 抑 制 作 用, 曾 有 病 患 腎 功 能 發 生 變 化 ( 包 括 急 性 腎 衰 竭 ) 的 報 告, 因 此, 進 行 腎 素 - 血 管 收 縮 素 - 醛 固 酮 系 統 的 雙 重 阻 斷 ( 例 如, 在 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 療 法 中 添 加 ACE 抑 制 劑 ) 治 療 時, 應 密 切 監 測 腎 功 能 ONTARGET 試 驗 共 收 錄 25,620 名 動 脈 粥 樣 硬 化 患 者 或 已 有 終 端 器 官 受 損 的 糖 尿 病 患 者 ( 55 歲 ), 將 受 試 者 隨 機 分 派 接 受 telmisartan 單 方 療 法 ramipril 單 方 療 法 或 兩 藥 合 併 療 法 治 療, 並 進 行 56 個 月 ( 中 位 數 ) 的 追 蹤 相 較 於 單 方 療 法, 接 受 telmisartan 與 ramipril 合 併 療 法 的 受 試 者 並 未 獲 得 任 何 額 外 的 益 處, 反 之, 腎 功 能 異 常 ( 例 如, 急 性 腎 衰 竭 ) 發 生 率 卻 高 於 telmisartan 單 方 療 法 或 ramipril 單 方 療 法, 因 此 不 建 議 併 用 telmisartan 與 ramipril 5.7 心 肌 梗 塞 或 心 絞 痛 增 加 的 風 險 有 少 數 病 患 ( 尤 其 是 嚴 重 阻 塞 性 冠 狀 動 脈 疾 病 患 者 ) 於 開 始 接 受 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 治 療 時 或 在 增 加 劑 量 時, 曾 出 現 心 絞 痛 的 頻 率 發 作 持 續 時 間 或 嚴 重 程 度 增 加 或 急 性 心 肌 梗 塞 的 情 形, 但 其 作 用 機 轉 尚 未 釐 清 5.8 心 衰 竭 應 對 心 衰 竭 病 患 進 行 密 切 監 測 (5-10 mg/ 天 ) 已 在 針 對 1153 名 接 受 穩 定 劑 量 之 ACE 抑 制 劑 digoxin 與 利 尿 劑 治 療 的 NYHA 第 III 或 IV 級 心 衰 竭 病 患, 進 行 以 安 慰 劑 對 照 的 試 驗 中 進 行 研 究 這 些 試 驗 的 追 蹤 期 至 少 6 個 月, 平 均 約 14 個 月 對 存 活 率 或 心 臟 病 發 病 率 ( 定 義 : 危 及 性 命 之 心 律 不 整 急 性 心 肌 梗 塞 或 因 心 衰 竭 惡 化 住 院 ) 於 整 體 上, 並 無 不 良 作 用 已 在 4 項 針 對 NYHA 第 II/III 級 心 衰 竭 病 患 ( 總 計 697 名 受 試 者 ) 為 期 8-12 週 的 試 驗 中 與 安 慰 劑 進 行 比 較 在 這 些 試 驗 中, 根 據 運 動 耐 力 量 值 NYHA 分 類 症 狀 或 左 心 室 射 出 分 率 (LVEF), 並 無 心 衰 竭 惡 化 的 證 據 存 在 在 PRAISE-2 試 驗 中, 共 有 1654 名 已 在 使 用 穩 定 劑 量 的 ACE 抑 制 劑 (99%) digitalis(99%) 與 利 尿 劑 (99%), 5

且 無 潛 在 缺 血 性 疾 病 的 NYHA 第 III 級 (80%) 或 第 IV 級 (20%) 心 衰 竭 病 患, 經 隨 機 分 派 (1:1) 接 受 安 慰 劑 或 amlodipine 治 療, 並 進 行 平 均 為 期 33 個 月 的 追 蹤 雖 然 在 主 要 評 估 指 標 ( 所 有 原 因 的 死 亡 ) 上,amlodipine 與 安 慰 劑 之 間 並 無 具 統 計 顯 著 性 的 差 異 存 在 ( 使 用 amlodipine 時 的 95% 信 賴 區 間 界 限 為 降 低 8% 至 增 加 29%), 但 amlodipine 組 有 較 多 受 試 者 出 現 肺 水 腫 6 不 良 反 應 6.1 臨 床 試 驗 經 驗 由 於 臨 床 試 驗 是 在 各 種 不 同 的 狀 況 下 進 行, 因 此 兩 種 藥 物 在 個 別 的 臨 床 試 驗 中 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 發 生 率, 無 法 直 接 進 行 比 較, 亦 無 法 反 映 實 際 臨 床 上 的 發 生 率 TWYNSTA 錠 劑 與 amlodipine 合 併 療 法 已 在 超 過 3700 名 高 血 壓 病 患, 進 行 安 全 評 估 ; 其 中 約 1900 名 病 患 接 受 至 少 6 個 月 的 治 療, 超 過 160 人 更 接 受 至 少 一 年 的 治 療 不 良 反 應 通 常 屬 輕 度 且 為 暫 時 性, 僅 少 數 病 患 須 因 此 中 斷 治 療 在 以 安 慰 劑 對 照 的 複 因 子 設 計 試 驗 中, 接 受 telmisartan 與 amlodipine 合 併 療 法 治 療 之 受 試 族 群 的 平 均 年 齡 為 53 歲, 約 50% 男 性,79% 白 人 17% 黑 人 4% 亞 洲 人 受 試 者 接 受 的 劑 量 範 圍 爲 20/2.5 mg 至 80/10 mg( 口 服 一 天 一 次 ) 不 良 反 應 發 生 率 與 性 別 年 齡 或 人 種 不 具 相 關 性 在 此 以 安 慰 劑 對 照 的 複 因 子 設 計 試 驗 中,TWYNSTA 組 (n=789) 發 生 率 2% 且 高 於 安 慰 劑 組 (n=46) 的 不 良 反 應, 包 括 周 邊 水 腫 (4.8% 相 較 於 0%) 暈 眩 (3.0% 相 較 於 2.2%) 與 背 痛 (2.2% 相 較 於 0%) 接 受 TWYNSTA 錠 劑 治 療 者 的 水 腫 ( 周 邊 水 腫 除 外 ) 低 血 壓 與 暈 厥 發 生 率 皆 為 <2% 在 此 以 安 慰 劑 對 照 的 複 因 子 設 計 試 驗 中,telmisartan/amlodipine 組 所 有 治 療 子 群 的 受 試 者 有 2.2% 因 不 良 事 件 而 中 斷 治 療, 安 慰 劑 組 則 有 4.3% TWYNSTA 錠 劑 組 中 斷 治 療 最 常 見 的 原 因 為 周 邊 水 腫 暈 眩 與 低 血 壓 ( 發 生 率 皆 為 0.5%) 周 邊 水 腫 為 amlodipine 的 已 知 不 良 反 應 ( 與 使 用 劑 量 具 有 相 關 性 ), 但 並 非 telmisartan 的 不 良 反 應 在 此 複 因 子 設 計 試 驗 中, 於 為 期 8 週 隨 機 分 組 雙 盲 的 治 療 期 間,amlodipine 10 mg 單 方 治 療 組 的 周 邊 水 腫 發 生 率 最 高 當 telmisartan 與 amlodipine 10 mg 併 用 時, 發 生 率 明 顯 較 低 表 1:8 週 治 療 期 間 的 周 邊 水 腫 發 生 率 安 慰 劑 40 mg 80 mg 安 慰 劑 0% 0.8% 0.7% 5 mg 0.7% 1.4% 2.1% 10 mg 17.8% 6.2% 11.3% 已 在 超 過 3700 名 病 患 進 行 安 全 評 估, 其 中 1900 人 接 受 超 過 6 個 月 的 治 療, 超 過 1300 人 接 受 一 年 以 上 的 治 療 不 良 事 件 通 常 屬 輕 度 且 為 暫 時 性, 僅 少 數 病 患 須 因 此 中 斷 治 療 在 以 安 慰 劑 對 照 的 試 驗 中, 總 共 有 1041 名 受 試 者 接 受 各 種 劑 量 的 telmisartan(20-160 mg) 單 方 療 法 治 療 ( 最 長 12 週 ), 不 良 事 件 的 整 體 發 生 率 與 安 慰 劑 組 相 近 在 telmisartan 組 的 發 生 率 1% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 事 件 ( 無 論 其 因 果 關 係 為 何 ), 如 表 2 所 示 表 2: 在 telmisartan 組 的 發 生 率 1% 且 高 於 安 慰 劑 組 的 不 良 事 件 n=1455 % 安 慰 劑 n=380 % 6

上 呼 吸 道 感 染 7 6 背 痛 3 1 竇 炎 3 2 腹 瀉 3 2 咽 頭 炎 1 0 除 了 上 表 中 所 示 的 不 良 事 件 之 外, 以 下 為 發 生 率 1% 但 至 少 與 安 慰 劑 組 相 近 的 事 件 : 流 感 類 似 症 狀 消 化 不 良 肌 肉 痛 尿 道 感 染 腹 痛 頭 痛 暈 眩 疼 痛 疲 勞 咳 嗽 高 血 壓 胸 痛 噁 心 周 邊 水 腫 在 以 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中, 接 受 telmisartan 錠 劑 治 療 的 1455 名 受 試 者 中, 有 2.8% 因 不 良 事 件 而 須 中 斷 治 療,380 名 安 慰 劑 組 受 試 者 中 則 有 6.1% 不 良 事 件 發 生 率 與 劑 量 不 具 相 關 性, 與 受 試 者 的 性 別 年 齡 或 人 種 亦 無 相 關 性 在 6 項 以 安 慰 劑 對 照 的 試 驗 中,telmisartan 組 的 咳 嗽 發 生 率 與 安 慰 劑 組 相 同 (1.6%) 除 了 上 面 所 列 之 外, 在 有 對 照 組 或 開 放 標 示 的 試 驗 中, 下 列 為 在 接 受 telmisartan 單 方 療 法 治 療 之 3500 名 受 試 者 中 發 生 率 >0.3% 的 不 良 事 件, 但 無 法 判 定 其 與 telmisartan 錠 劑 是 否 具 有 因 果 關 係 : 自 主 神 經 系 統 : 陽 萎 多 汗 臉 潮 紅 ; 全 身 : 過 敏 發 燒 腿 部 疼 痛 疲 勞 ; 心 血 管 : 心 悸 下 垂 部 位 水 腫 心 絞 痛 心 搏 過 速 腿 部 水 腫 心 電 圖 異 常 ; 中 樞 神 經 系 統 : 失 眠 睏 倦 偏 頭 痛 眩 暈 皮 膚 感 覺 異 常 非 自 主 性 肌 肉 收 縮 感 覺 減 退 ; 腸 胃 : 胃 腸 脹 氣 便 秘 胃 炎 嘔 吐 口 乾 痔 瘡 腸 胃 炎 腸 炎 胃 食 道 逆 流 牙 痛 非 特 異 性 腸 胃 病 症 ; 代 謝 : 痛 風 高 膽 固 醇 血 症 糖 尿 病 ; 肌 肉 骨 骼 : 關 節 炎 關 節 痛 腿 部 痙 攣 ; 精 神 疾 病 : 焦 慮 憂 鬱 症 焦 躁 不 安 ; 抵 抗 力 機 轉 : 感 染 真 菌 感 染 膿 瘡 中 耳 炎 ; 呼 吸 系 統 : 氣 喘 支 氣 管 發 炎 鼻 炎 呼 吸 困 難 鼻 出 血 ; 皮 膚 : 皮 膚 炎 皮 疹 濕 疹 搔 癢 ; 泌 尿 系 統 : 頻 尿 膀 胱 炎 ; 血 管 : 腦 血 管 疾 病 ; 特 殊 感 覺 : 視 覺 異 常 結 膜 炎 耳 鳴 耳 痛 在 最 初 的 一 些 臨 床 試 驗 中, 在 總 計 3781 名 受 試 者 中, 曾 出 現 一 例 血 管 性 水 腫 臨 床 實 驗 室 檢 測 發 現 在 以 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中, 使 用 telmisartan 錠 劑 時, 在 標 準 實 驗 室 檢 測 參 數 上, 有 極 少 數 受 試 者 出 現 具 有 臨 床 重 要 性 的 變 化 血 紅 素 :telmisartan 組 與 安 慰 劑 組 分 別 有 0.8% 與 0.3% 受 試 者 的 血 紅 素 降 幅 大 於 2 g/dl 無 任 何 受 試 者 因 貧 血 而 中 斷 治 療 肌 酸 酐 :telmisartan 組 與 安 慰 劑 組, 分 別 有 0.4% 與 0.3% 受 試 者 的 肌 酸 酐 升 高 0.5 mg/dl 或 更 多 有 一 名 telmisartan 組 受 試 者 因 肌 酸 酐 與 血 中 尿 素 氮 增 加, 而 中 斷 治 療 肝 臟 酵 素 : 接 受 telmisartan 治 療 者 偶 爾 有 肝 臟 化 學 參 數 上 升 的 狀 況 ; 所 有 明 顯 上 升 的 狀 況, 皆 為 安 慰 劑 組 的 發 生 率 較 高 無 任 何 telmisartan 組 受 試 者 因 肝 功 能 異 常 而 中 斷 治 療 已 在 美 國 與 國 外 的 臨 床 試 驗 中, 針 對 超 過 11,000 名 受 試 者 進 行 安 全 評 估 接 受 amlodipine 治 療 期 間 所 發 生 的 不 良 反 應 大 多 屬 輕 度 或 中 度 反 應 在 對 最 高 10 mg 劑 量 之 amlodipine(n=1730) 與 安 慰 劑 對 照 組 (n=1250) 直 接 進 行 比 較 的 臨 床 試 驗 中,amlodipine 組 受 試 者 僅 約 1.5%, 因 不 良 反 應 而 須 中 斷 amlodipine 治 療, 此 與 安 慰 劑 組 ( 約 1%) 無 顯 著 差 異 最 常 見 的 副 作 用 為 頭 痛 與 水 腫 具 有 劑 量 相 關 性 的 副 作 用 發 生 率 (%), 如 表 3 所 示 表 3: 以 2.5 mg 5.0 mg 與 10.0 mg 劑 量 之, 以 及 安 慰 劑 治 療 時 所 發 生 具 劑 量 相 關 性 之 不 良 作 用 的 發 生 率 (%) 不 良 事 件 2.5 mg n=275 % 5.0 mg n=296 % 10.0 mg n=268 % 安 慰 劑 n=520 % 水 腫 1.8 3.0 10.8 0.6 7

暈 眩 1.1 3.4 3.4 1.5 臉 潮 紅 0.7 1.4 2.6 0.0 心 悸 0.7 1.4 4.5 0.6 在 以 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中, 與 劑 量 無 明 顯 相 關 性 但 發 生 率 高 於 1% 的 其 他 不 良 經 驗, 如 表 4 所 示 表 4: 在 以 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中, 與 劑 量 無 明 顯 相 關 性 但 發 生 率 >1% 的 不 良 作 用 之 發 生 率 (%) 不 良 事 件 n=1730 % 安 慰 劑 n=1250 % 頭 痛 7.3 7.8 疲 勞 4.5 2.8 噁 心 2.9 1.9 腹 痛 1.6 0.3 睏 倦 1.4 0.6 以 下 為 在 以 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中 開 放 標 示 試 驗 或 在 因 果 關 係 不 確 定 的 上 市 經 驗 中, 發 生 率 <1% 但 >0.1% 的 事 件 ( 列 出 這 些 事 件 旨 在 提 醒 醫 師 注 意 可 能 的 關 聯 性 ): 心 血 管 : 心 律 不 整 ( 包 括 心 室 性 心 搏 過 速 與 心 房 顫 動 ) 心 搏 徐 緩 胸 痛 低 血 壓 周 邊 缺 血 症 暈 厥 心 搏 過 速 姿 勢 性 暈 眩 姿 勢 性 低 血 壓 血 管 炎 ; 中 樞 與 周 邊 神 經 系 統 : 感 覺 減 退 周 邊 神 經 病 變 皮 膚 感 覺 異 常 顫 抖 眩 暈 ; 腸 胃 : 食 慾 不 振 便 秘 消 化 不 良 ** 吞 嚥 困 難 腹 瀉 胃 腸 脹 氣 胰 臟 炎 嘔 吐 牙 齦 增 生 如 廁 習 慣 改 變 ; 全 身 性 : 過 敏 反 應 無 力 ** 背 痛 熱 潮 紅 身 體 不 適 疼 痛 強 直 體 重 上 升 體 重 下 降 ; 肌 肉 骨 骼 系 統 : 關 節 痛 關 節 退 化 病 肌 肉 痙 攣 ** 肌 肉 痛 ; 精 神 疾 病 : 性 功 能 障 礙 ( 男 性 ** 與 女 性 ) 失 眠 焦 躁 不 安 憂 鬱 症 異 常 夢 境 焦 慮 自 我 喪 失 感 (depersonalization) 情 緒 變 化 ; 呼 吸 系 統 : 呼 吸 困 難 ** 鼻 出 血 ; 皮 膚 與 附 屬 器 官 : 血 管 性 水 腫 多 形 性 紅 斑 搔 癢 ** 皮 疹 ** 紅 斑 性 皮 疹 丘 疹 般 塊 狀 紅 疹 ; 特 殊 感 覺 : 視 覺 異 常 結 膜 炎 複 視 眼 睛 痛 耳 鳴 ; 泌 尿 系 統 : 頻 尿 排 尿 障 礙 夜 尿 症 ; 自 主 神 經 系 統 : 口 乾 多 汗 ; 代 謝 與 營 養 : 高 血 糖 症 口 渴 ; 造 血 系 統 : 白 血 球 減 少 症 紫 斑 症 血 小 板 減 少 症 ** 這 些 事 件 在 以 安 慰 劑 對 照 的 試 驗 中 發 生 率 低 於 1%, 但 在 所 有 多 劑 量 試 驗 中 的 發 生 率 則 在 1% 至 2% 之 間 以 下 為 發 生 率 <0.1% 的 事 件 : 心 衰 竭 脈 搏 不 規 律 期 外 收 縮 (extrasystoles) 皮 膚 變 色 蕁 麻 疹 皮 膚 乾 燥 禿 頭 皮 膚 炎 肌 肉 無 力 抽 搐 運 動 失 調 張 力 亢 進 偏 頭 痛 皮 膚 濕 冷 冷 漠 焦 慮 不 安 健 忘 胃 炎 食 慾 增 加 軟 便 咳 嗽 鼻 炎 排 尿 困 難 多 尿 症 嗅 覺 異 常 味 覺 異 常 視 覺 調 節 異 常 乾 眼 症 偶 爾 也 會 發 生 其 他 反 應, 而 且 無 法 分 辨 其 為 用 藥 所 引 發 或 為 同 時 罹 患 的 疾 病, 例 如 心 肌 梗 塞 與 心 絞 痛 在 例 行 性 實 驗 室 檢 測 結 果 上,amlodipine 目 前 未 曾 被 發 現 具 有 臨 床 重 要 性 的 變 化 在 血 清 鉀 離 子 血 清 葡 萄 糖 總 三 酸 甘 油 酯 總 膽 固 醇 HDL 膽 固 醇 尿 酸 血 中 尿 素 氮 或 肌 酸 酐 方 面, 皆 未 出 現 具 臨 床 重 要 性 的 變 化 已 安 全 使 用 於 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 代 償 良 好 的 充 血 性 心 衰 竭 冠 狀 動 脈 疾 病 周 邊 血 管 疾 病 糖 尿 病 與 血 脂 異 常 的 病 患 用 於 高 血 壓 以 外 之 適 應 症 時, 所 發 生 的 不 良 反 應 相 關 資 訊, 請 參 閱 Norvasc 的 處 方 資 訊 6.2 上 市 後 經 驗 在 核 准 上 市 後,telmisartan 或 amlodipine 的 使 用 亦 曾 出 現 以 下 不 良 反 應 由 於 這 些 反 應 係 由 不 確 定 大 小 的 族 群 所 自 行 通 報, 因 此 往 往 無 法 可 靠 地 據 以 估 計 其 發 生 率, 或 確 立 其 與 藥 物 之 使 用 的 因 果 關 係 是 否 將 這 些 反 應 列 入 藥 品 標 示 中, 通 常 須 根 據 以 下 一 項 或 多 項 因 素 決 定 :(1) 反 應 的 嚴 重 性 (2) 通 報 頻 率, 或 (3) 與 telmisartan 或 amlodipine 之 因 果 關 聯 性 的 強 度 8

最 常 自 發 通 報 的 事 件 包 括 : 頭 痛 暈 眩 無 力 咳 嗽 噁 心 疲 勞 虛 弱 水 腫 臉 部 水 腫 下 肢 水 腫 血 管 神 經 性 水 腫 蕁 麻 疹 過 敏 多 汗 紅 斑 胸 痛 心 房 顫 動 充 血 性 心 衰 竭 心 肌 梗 塞 血 壓 升 高 高 血 壓 惡 化 低 血 壓 ( 包 括 姿 勢 性 低 血 壓 ) 高 鉀 血 症 暈 厥 消 化 不 良 腹 瀉 疼 痛 尿 道 感 染 勃 起 功 能 障 礙 背 痛 腹 痛 肌 肉 痙 攣 ( 包 括 腿 部 痙 攣 ) 肌 肉 痛 心 搏 徐 緩 嗜 酸 性 球 增 多 血 小 板 減 少 尿 酸 增 多 肝 功 能 異 常 / 肝 臟 疾 病 ( 較 常 發 生 於 日 本 病 患 ) 腎 功 能 受 損 ( 包 括 急 性 腎 衰 竭 貧 血 與 肌 酸 磷 酸 激 酶 [CPK] 升 高 ) 全 身 性 過 敏 反 應 肌 腱 痛 ( 包 括 肌 腱 炎 腱 鞘 炎 ) 藥 物 疹 ( 例 如, 中 毒 性 皮 疹, 最 常 報 告 為 中 毒 性 皮 病 皮 疹 與 蕁 麻 疹 ) 低 血 糖 症 ( 發 生 於 糖 尿 病 患 者 ), 以 及 血 管 性 水 腫 ( 導 致 死 亡 ) 接 受 血 管 收 縮 素 II 受 體 阻 斷 劑 ( 包 括 telmisartan) 治 療 者, 曾 出 現 少 數 橫 紋 肌 溶 解 症 的 病 例 有 少 數 男 性 發 生 女 乳 症 的 通 報, 但 因 果 關 係 不 確 定 有 使 用 amlodipine 後 發 生 黃 疸 與 肝 臟 酵 素 升 高 ( 大 多 與 膽 汁 鬱 積 或 肝 炎 症 狀 一 致 ) 的 通 報, 某 些 病 例 更 嚴 重 到 必 須 住 院 此 外, 亦 有 意 識 混 亂 剝 脫 性 皮 膚 炎 Stevens-Johnson 症 候 群 與 光 敏 感 反 應 的 通 報 7 藥 物 交 互 作 用 7.1 與 TWYNSTA 錠 劑 的 藥 物 交 互 作 用 兩 藥 併 用 時,amlodipine 與 telmisartan 的 藥 物 動 力 學 性 質 不 會 改 變 TWYNSTA 錠 劑 尚 未 與 其 他 藥 物 進 行 藥 物 交 互 作 用 研 究, 但 已 有 針 對 TWYNSTA 錠 劑 之 個 別 成 分 amlodipine 與 telmisartan 進 行 的 研 究, 如 下 述 : 7.2 與 的 交 互 作 用 Digoxin: 當 telmisartan 與 digoxin 併 用 時, 血 漿 中 的 digoxin 高 峰 濃 度 與 谷 底 濃 度, 分 別 增 加 49% 與 20%( 中 位 數 ) 因 此, 建 議 於 開 始 調 整 以 及 中 斷 使 用 telmisartan 時, 均 應 對 digoxin 濃 度 進 行 監 測, 以 免 發 生 digitalization 用 藥 過 度 或 不 足 的 狀 況 鋰 (Lithium): 當 鋰 與 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 ( 包 括 telmisartan) 併 用 時, 曾 發 生 可 逆 性 的 血 清 中 鋰 濃 度 增 加 與 毒 性 因 此, 併 用 這 些 藥 物 時, 應 監 測 血 清 中 的 鋰 濃 度 包 括 選 擇 性 環 氧 酶 -2(Cyclooxygenase-2, 簡 稱 COX-2) 抑 制 劑 在 內 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 : 對 於 年 紀 較 大 血 管 容 積 過 低 ( 包 括 接 受 利 尿 劑 治 療 者 ) 或 腎 功 能 受 損 的 病 患, 併 用 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID)( 包 括 選 擇 性 COX-2 抑 制 劑 ) 與 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 ( 包 括 telmisartan) 時, 可 能 導 致 腎 功 能 惡 化, 包 括 可 能 發 生 急 性 腎 衰 竭 ; 這 些 作 用 通 常 可 逆 對 於 同 時 接 受 telmisartan 與 NSAID 治 療 的 病 患, 應 定 期 監 測 其 腎 功 能 NSAID( 包 括 選 擇 性 COX-2 抑 制 劑 ) 可 能 減 弱 血 管 收 縮 素 II 受 體 拮 抗 劑 ( 包 括 telmisartan) 的 降 血 壓 作 用 Ramipril 與 Ramiprilat: 健 康 受 試 者 併 用 telmisartan 80 mg( 一 天 一 次 ) 與 ramipril 10 mg( 一 天 一 次 ) 時, 其 穩 定 狀 態 時 ramipril 的 Cmax 與 AUC 分 別 增 高 2.3 與 2.1 倍,ramiprilat 的 Cmax 與 AUC 則 分 別 增 高 2.4 與 1.5 倍 相 反 地,telmisartan 的 Cmax 與 AUC 則 分 別 降 低 31% 與 16% 由 於 telmisartan 與 ramipril 可 能 具 有 加 成 性 的 藥 效 作 用, 而 且 telmisartan 會 使 ramipril 與 ramiprilat 的 暴 露 量 增 加, 因 此 併 用 此 兩 藥 物 時 可 能 產 生 較 高 的 反 應 不 建 議 併 用 telmisartan 與 ramipril 其 他 藥 物 : 與 acetaminophen amlodipine glyburide simvastatin hydrochlorothiazide warfarin 或 ibuprofen 併 用 時, 不 會 產 生 具 臨 床 重 要 性 的 交 互 作 用 非 由 細 胞 色 素 P450 系 統 所 代 謝, 在 體 外 實 驗 中, 除 了 對 CYP2C19 有 一 些 抑 制 作 用 之 外, telmisartan 對 細 胞 色 素 P450 酵 素 皆 無 作 用, 因 此,telmisartan 應 該 不 會 與 細 胞 色 素 P450 酵 素 的 抑 制 藥 物 產 生 交 互 作 用, 亦 應 不 致 與 由 細 胞 色 素 P450 酵 素 所 代 謝 的 藥 物 產 生 交 互 作 用, 但 對 於 由 CYP2C19 所 代 謝 之 藥 物 的 代 謝 作 用, 則 可 能 具 有 抑 制 作 用 9

7.3 與 的 藥 物 交 互 作 用 在 臨 床 試 驗 中,amlodipine 可 與 thiazide 類 利 尿 劑 β- 阻 斷 劑 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 抑 制 劑 長 效 型 硝 酸 鹽 硝 酸 甘 油 舌 下 錠 digoxin warfarin 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 抗 生 素 與 口 服 降 血 糖 藥 物 安 全 併 用 下 列 物 質 不 會 對 amlodipine 的 藥 物 動 力 學 性 質, 產 生 具 有 臨 床 重 要 性 的 影 響 :cimetidine 葡 萄 柚 汁 Maalox sildenafil 亦 不 會 對 下 列 藥 物 的 藥 物 動 力 學 或 藥 效 學 性 質, 產 生 具 有 臨 床 重 要 性 的 影 響 : atorvastatin digoxin warfarin 8 在 特 定 族 群 的 使 用 8.1 懷 孕 懷 孕 時 的 致 畸 作 用, 懷 孕 類 別 C( 第 一 期 ) 與 D( 第 二 期 至 第 三 期 ) 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1) 8.3 哺 乳 的 女 性 目 前 還 不 確 定 telmisartan 是 否 會 分 泌 至 人 乳 中, 但 已 知 telmisartan 存 在 泌 乳 大 鼠 的 乳 汁 中 由 於 telmisartan 可 能 對 哺 乳 的 嬰 兒 具 有 不 良 作 用, 因 此 宜 考 量 此 藥 物 對 母 親 的 重 要 性, 而 決 定 是 否 停 止 哺 乳 或 中 斷 用 藥 目 前 還 不 確 定 amlodipine 是 否 會 分 泌 至 人 乳 中 由 於 欠 缺 此 項 資 訊, 建 議 於 使 用 amlodipine 期 間 停 止 餵 哺 母 乳 8.4 在 兒 童 的 使 用 TWYNSTA 用 於 兒 童 病 患 時 的 安 全 性 與 有 效 性 尚 未 獲 確 立 8.5 在 老 年 人 的 使 用 TWYNSTA 錠 劑 在 臨 床 試 驗 中 接 受 telmisartan/amlodipine 合 併 療 法 治 療 的 3282 名 高 血 壓 病 患 中,605 人 (18%) 的 年 齡 在 65 歲 或 以 上, 其 中 88 人 (3%) 在 75 歲 或 以 上 TWYNSTA 錠 劑 在 此 病 患 族 群 使 用 時 的 整 體 療 效 或 安 全 性 並 無 差 異 在 臨 床 試 驗 中 接 受 telmisartan 治 療 的 所 有 受 試 者 中,551 人 (18.6%) 年 齡 在 65 歲 至 74 歲,130 人 (4.4%) 在 75 歲 或 以 上 相 較 於 較 年 輕 的 病 患, 在 這 些 病 患 所 觀 察 到 的 整 體 有 效 性 與 安 全 性 並 無 差 異, 而 在 所 通 報 的 其 他 臨 床 經 驗 上, 老 年 病 患 與 較 年 輕 病 患 之 間 的 反 應 亦 無 差 異, 但 不 排 除 某 些 老 年 人 可 能 較 為 敏 感 besylate 錠 劑 的 臨 床 試 驗 中 65 歲 或 以 上 的 受 試 者 人 數 不 足, 因 此 無 法 評 估 其 與 較 年 輕 受 試 者 的 反 應 是 否 有 所 差 異 在 所 通 報 的 其 他 臨 床 經 驗 上, 老 年 病 患 與 較 年 輕 病 患 之 間 的 反 應 並 無 差 異 一 般 而 言, 為 老 年 病 患 選 擇 劑 量 時 應 特 別 謹 慎, 考 量 其 肝 臟 腎 臟 或 心 臟 功 能 下 降, 以 及 同 時 罹 患 其 他 疾 病 或 接 受 其 他 藥 物 療 法 的 機 率 皆 較 高, 因 此 通 常 須 從 低 劑 量 開 始 使 用 老 年 病 患 的 amlodipine 清 除 率 下 降, 導 致 AUC 增 加 大 約 40-60%, 因 此 可 能 須 降 低 初 始 劑 量 由 於 75 歲 病 患 的 amlodipine 清 除 率 下 降, 因 此 這 些 病 患 在 開 始 使 用 amlodipine 或 添 加 amlodipine 至 telmisartan 使 用 時, 皆 應 使 用 2.5 mg 劑 量 TWYNSTA 的 最 低 劑 量 為 40/5 mg, 因 此 不 建 議 以 TWYNSTA 錠 劑 作 為 75 歲 病 患 的 起 始 治 療 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.5)] 8.6 肝 功 能 不 足 對 於 膽 道 阻 塞 性 疾 病 或 肝 功 能 不 足 的 病 患, 須 進 行 密 切 監 測, 並 緩 慢 調 高 劑 量 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2) 與 警 語 及 注 意 事 項 (5.4)] 由 於 肝 功 能 不 足 者 的 amlodipine 清 除 率 下 降, 因 此 這 些 病 患 在 開 始 使 用 amlodipine 或 添 加 amlodipine 至 telmisartan 使 用 時, 皆 應 使 用 2.5 mg 劑 量 TWYNSTA 的 最 低 劑 10

量 為 40/5 mg, 因 此 不 建 議 以 TWYNSTA 錠 劑, 作 為 肝 功 能 受 損 病 患 的 起 始 治 療 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.4)] 8.7 人 種 黑 人 受 試 者 的 血 壓 降 低 幅 度 與 非 黑 人 受 試 者 相 近, 但 黑 人 受 試 者 的 人 數 有 限 (1461 名 受 試 者 中 的 237 人 ) 10 用 藥 過 量 在 人 體 用 藥 過 量 的 現 有 資 料 不 多 錠 劑 用 藥 過 量 最 可 能 出 現 的 症 狀, 包 括 低 血 壓 暈 眩 與 心 搏 過 速 ; 副 交 感 神 經 ( 迷 走 神 經 ) 的 刺 激, 則 可 能 導 致 心 搏 徐 緩 若 發 生 症 狀 性 的 低 血 壓, 須 給 予 支 持 性 療 法 無 法 以 血 液 透 析 方 式 移 除 小 鼠 與 大 鼠 口 服 單 一 劑 量 amlodipine maleate, 分 別 相 當 於 40 mg/kg 與 100 mg/kg 之 amlodipine 時, 可 導 致 其 死 亡 狗 口 服 單 一 劑 相 當 於 4 mg/kg 或 更 高 劑 量 的 amlodipine 時 ( 依 據 mg/m 2 計 算, 為 人 體 最 大 建 議 劑 量 的 11 倍 或 更 多 ), 可 引 發 明 顯 的 周 邊 血 管 擴 張 與 低 血 壓 用 藥 過 量 應 會 引 發 周 邊 血 管 過 度 擴 張 與 明 顯 的 低 血 壓 在 人 體 故 意 使 用 過 量 amlodipine 的 經 驗 不 多 故 意 用 藥 過 量 的 報 告 包 括 一 名 服 下 250 mg, 但 未 出 現 症 狀 或 住 院 的 病 患 ; 另 一 名 病 患 (120 mg) 則 住 院 接 受 洗 胃, 並 維 持 正 常 的 血 壓 ; 第 三 名 出 現 低 血 壓 (90/50 mmhg) 的 病 患 (105 mg) 亦 住 院 接 受 治 療, 並 於 血 漿 體 積 擴 增 (plasma expansion) 之 後 恢 復 正 常 有 一 名 意 外 藥 物 過 量 的 19 個 月 大 男 童 服 下 30 mg amlodipine( 約 2 mg/kg), 至 急 診 就 醫 時 生 命 徵 象 穩 定, 無 低 血 壓 跡 象, 但 心 跳 速 率 每 分 鐘 180 下 於 服 藥 後 3.5 小 時 給 予 Ipecac 治 療, 經 過 隔 夜 觀 察, 未 發 現 任 何 後 遺 症 若 發 生 嚴 重 用 藥 過 量, 即 應 密 切 監 測 其 心 臟 與 呼 吸 狀 況, 並 密 集 測 量 血 壓 若 發 生 低 血 壓, 即 應 施 予 心 血 管 支 持 性 治 療 ( 包 括 抬 高 四 肢 ) 與 適 當 補 充 液 體 若 病 患 的 低 血 壓 對 這 些 保 守 措 施 皆 無 反 應, 則 應 考 慮 使 用 血 管 升 壓 劑 ( 例 如 phenylephrine), 並 密 切 注 意 循 環 血 量 與 尿 量 靜 脈 注 射 葡 萄 糖 酸 鈣 (calcium gluconate) 可 能 有 助 逆 轉 amlodipine 對 鈣 流 入 細 胞 的 阻 斷 作 用 由 於 amlodipine 大 量 與 蛋 白 質 結 合, 因 此 血 液 透 析 幫 助 不 大 11 性 質 說 明 TWYNSTA 為 telmisartan 與 amlodipine 的 固 定 劑 量 複 方 製 劑 TWYNSTA 錠 劑 含 有 telmisartan, 此 為 非 胜 肽 類 的 血 管 收 縮 素 II 受 體 (AT1 型 ) 拮 抗 劑 為 白 色 至 淡 黃 色 固 體, 幾 乎 不 溶 於 水 以 及 ph 3 至 9 範 圍 的 溶 液, 可 少 量 溶 於 強 酸 ( 鹽 酸 例 外 ), 但 可 溶 於 強 鹼 的 化 學 名 稱 為 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl [2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid, 實 驗 式 為 C33H30N4O2, 構 造 式 為 : TWYNSTA 錠 劑 含 有 amlodipine besylate, 此 為 dihydropyridine 類 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 (CCB) besylate 為 白 色 至 淺 黃 色 結 晶 粉 末, 稍 微 溶 於 水, 少 量 溶 於 乙 醇 besylate 的 化 學 名 稱 為 3-Ethyl-5-methyl(4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate benzenesulphonate, 實 驗 式 為 C20H25ClN2O5 C6H6O3S, 構 造 式 為 : 11

TWYNSTA 錠 劑 為 amlodipine besylate( 相 當 於 5 mg 或 10 mg 的 自 由 態 鹼 式 amlodipine) 與 40 mg 或 80 mg telmisartan 的 口 服 複 方 製 劑, 有 下 列 四 種 劑 量 組 合 :40/5 mg 40/10 mg 80/5 mg 與 80/10 mg TWYNSTA 錠 劑 亦 含 有 以 下 非 活 性 成 分 : 氫 氧 化 鈉 (sodium hydroxide) 聚 維 酮 (povidone) 葡 甲 胺 (meglumine) 山 梨 醇 (sorbitol) 硬 脂 酸 鎂 (magnesium stearate) 微 晶 纖 維 素 (microcrystalline cellulose) 預 膠 化 澱 粉 (pregelatinized starch) 玉 米 粉 (corn starch) 膠 態 二 氧 化 矽 (colloidal silicon dioxide) 氧 化 鐵 黑 (ferric oxide black) 氧 化 鐵 黃 (ferric oxide yellow) 與 FD&C 藍 #1 TWYNSTA 錠 劑 具 吸 濕 性, 因 此 須 防 潮 TWYNSTA 錠 劑 須 避 免 照 光 12 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉 血 管 收 縮 素 II 係 在 血 管 收 縮 素 轉 化 酶 (ACE, 激 肽 酶 [kininase]ii) 所 催 化 的 反 應 中, 由 血 管 收 縮 素 I 轉 化 形 成 血 管 收 縮 素 II 為 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 的 主 要 升 壓 劑, 其 作 用 包 括 血 管 收 縮 刺 激 醛 固 酮 的 合 成 與 釋 放 心 臟 刺 激 作 用, 以 及 腎 臟 對 鈉 的 再 吸 收 作 用 可 在 許 多 組 織 ( 例 如 血 管 平 滑 肌 與 腎 上 腺 ) 中, 選 擇 性 地 阻 斷 血 管 收 縮 素 II 與 AT1 受 體 的 結 合, 進 而 阻 斷 血 管 收 縮 素 II 的 血 管 收 縮 與 醛 固 酮 釋 放 作 用 因 此, 其 作 用 與 血 管 收 縮 素 II 的 合 成 路 徑 無 關 許 多 組 織 中 亦 存 在 AT2 受 體, 但 並 無 證 據 顯 示 AT2 與 心 血 管 的 體 內 衡 定 性 有 關 對 AT1 受 體 的 親 合 力, 遠 大 於 (>3,000 倍 )AT2 受 體 以 ACE 抑 制 劑 ( 抑 制 從 血 管 收 縮 素 I 轉 化 為 血 管 收 縮 素 II 的 生 合 成 路 徑 ) 阻 斷 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統, 已 廣 泛 應 用 於 高 血 壓 的 治 療 ACE 抑 制 劑 亦 可 抑 制 緩 激 肽 (bradykinin) 的 分 解 ( 此 亦 為 ACE 所 催 化 的 反 應 ) 由 於 telmisartan 不 會 抑 制 ACE( 激 肽 酶 [kininase]ii) 的 作 用, 因 此 不 會 影 響 對 緩 激 肽 的 反 應 目 前 還 不 清 楚 此 差 異 是 否 具 有 臨 床 重 要 性 不 會 與 對 心 血 管 調 節 具 重 要 性 的 其 他 荷 爾 蒙 受 體 或 離 子 通 道, 產 生 結 合 或 阻 斷 其 作 用 血 管 收 縮 素 II 受 體 的 阻 斷 可 抑 制 血 管 收 縮 素 II 對 腎 素 分 泌 的 負 調 節 回 饋 作 用, 但 所 造 成 的 血 漿 中 腎 素 活 性 與 血 管 收 縮 素 II 循 環 濃 度 增 高, 並 不 會 抵 銷 telmisartan 對 血 壓 所 產 生 的 作 用 是 一 種 dihydropyridine 類 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑, 可 抑 制 鈣 離 子 經 膜 流 入 血 管 平 滑 肌 與 心 肌 的 過 程 實 驗 資 料 顯 示,amlodipine 與 dihydropyridine 以 及 nondihydropyridine 結 合 位 置, 皆 可 產 生 結 合 作 用 心 肌 與 血 管 平 滑 肌 的 收 縮 過 程, 須 仰 賴 細 胞 外 鈣 離 子 經 特 定 的 離 子 通 道 流 入 這 些 細 胞 可 選 擇 性 地 抑 制 鈣 離 子 經 細 胞 膜 流 入 細 胞 的 過 程, 對 血 管 平 滑 肌 細 胞 的 作 用 大 於 對 心 肌 細 胞 在 體 外 實 驗 中 可 檢 測 到 其 對 心 臟 收 縮 力 的 降 低 作 用 (negative inotropic effects), 但 尚 未 在 動 物 體 觀 察 到 治 療 劑 量 具 有 這 類 作 用 血 清 的 鈣 濃 度 不 受 amlodipine 的 影 響 在 生 理 ph 範 圍 內, amlodipine 為 離 子 態 化 合 物 (pka=8.6), 其 與 鈣 離 子 通 道 受 體 的 動 力 學 交 互 作 用 中, 因 與 受 體 結 合 位 置 的 結 合 與 分 離 速 率 為 漸 進 方 式, 故 而 具 有 逐 漸 產 生 作 用 的 特 性 12

為 周 邊 動 脈 血 管 擴 張 劑, 直 接 作 用 於 血 管 平 滑 肌, 而 使 周 邊 血 管 阻 力 降 低, 進 而 降 低 血 壓 12.2 藥 效 學 TWYNSTA 錠 劑 已 知 TWYNSTA 錠 劑 具 有 降 血 壓 效 果 TWYNSTA 為 含 兩 種 具 有 抗 高 血 壓 性 質 藥 物 的 複 方 製 劑 : 一 種 為 dihydropyridine 類 鈣 拮 抗 劑 amlodipine besylate( 鈣 離 子 拮 抗 劑 或 慢 性 通 道 阻 斷 劑 [slow-channel blocker]), 與 一 種 血 管 收 縮 素 II 受 體 阻 斷 劑 telmisartan 與 amlodipine 皆 可 透 過 降 低 周 邊 血 管 阻 力 而 降 低 血 壓, 但 係 經 由 互 補 的 機 轉 產 生 作 用 在 健 康 的 自 願 受 試 者,80 mg 劑 量 的 telmisartan 在 最 高 血 漿 濃 度 下, 大 約 可 抑 制 90% 經 靜 脈 輸 注 之 血 管 收 縮 素 II 的 升 壓 作 用, 而 且 大 約 40% 的 抑 制 作 用 可 持 續 24 小 時 在 健 康 受 試 者 接 受 單 劑 telmisartan 以 及 高 血 壓 病 患 接 受 多 劑 telmisartan 之 後, 血 漿 中 血 管 收 縮 素 II 濃 度 與 血 漿 中 腎 素 活 性 (plasma renin activity, 簡 稱 PRA), 會 以 劑 量 依 賴 性 的 方 式 增 加 健 康 受 試 者 接 受 一 天 一 次 最 高 80 mg 劑 量 的 telmisartan 時, 不 會 影 響 血 漿 中 的 醛 固 酮 濃 度 在 針 對 高 血 壓 病 患 的 多 劑 量 試 驗 中, 電 解 質 ( 血 清 中 的 鉀 或 鈉 ) 或 代 謝 功 能 ( 包 括 血 清 中 的 膽 固 醇 三 酸 甘 油 酯 高 密 度 脂 蛋 白 低 密 度 脂 蛋 白 葡 萄 糖 或 尿 酸 濃 度 ), 皆 未 出 現 臨 床 顯 著 性 的 變 化 在 接 受 telmisartan 80 mg 或 telmisartan 80 mg+hydrochlorothiazide 12.5 mg 治 療 8 週 的 30 名 腎 功 能 正 常 之 高 血 壓 病 患, 其 腎 血 流 量 腎 小 球 濾 過 率 濾 過 分 率 腎 血 管 阻 力, 或 肌 酸 酐 清 除 率 相 較 於 基 準 點, 皆 未 出 現 臨 床 顯 著 性 的 差 異 高 血 壓 病 患 接 受 治 療 劑 量 的 amlodipine 治 療 之 後, 可 產 生 血 管 擴 張 作 用, 而 使 仰 臥 與 站 立 時 的 血 壓 降 低 長 期 服 藥 時 這 些 血 壓 的 下 降, 並 不 會 伴 隨 心 跳 速 率 或 血 漿 中 兒 茶 酚 胺 (catecholamine) 濃 度 的 顯 著 變 化 雖 然 在 針 對 慢 性 穩 定 性 心 絞 痛 病 患 進 行 的 血 液 動 力 學 研 究 中, 短 期 靜 脈 注 射 amlodipine 會 降 低 動 脈 血 壓 與 增 加 心 跳 速 率, 但 在 臨 床 試 驗 中, 血 壓 正 常 的 心 絞 痛 病 患 長 期 口 服 amlodipine 時, 其 心 跳 速 率 或 血 壓, 皆 未 出 現 臨 床 顯 著 性 的 變 化 長 期 接 受 一 天 一 次 amlodipine 治 療 時, 抗 高 血 壓 效 果 可 維 持 至 少 24 小 時 年 輕 與 老 年 病 患 血 漿 中 的 amlodipine 濃 度, 與 其 療 效 具 相 關 性 的 血 壓 降 低 幅 度, 亦 與 治 療 前 血 壓 升 高 的 幅 度 具 相 關 性 ; 因 此, 相 較 於 輕 度 高 血 壓 患 者 ( 舒 張 壓 在 90 104 mmhg), 中 度 高 血 壓 患 者 ( 舒 張 壓 在 105 114 mmhg) 的 反 應 大 約 高 50% 血 壓 正 常 者 未 出 現 具 臨 床 顯 著 性 的 血 壓 變 化 (+1/-2 mmhg) 在 腎 功 能 正 常 的 高 血 壓 病 患, 治 療 劑 量 的 amlodipine 可 降 低 腎 血 管 阻 力, 增 加 腎 小 球 濾 過 率 與 有 效 腎 血 流 量, 但 不 改 變 濾 過 分 率 或 蛋 白 尿 如 同 其 他 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑, 針 對 接 受 amlodipine 治 療 之 心 室 功 能 正 常 的 病 患 進 行 靜 止 時, 與 運 動 ( 或 踱 步 ) 期 間 心 臟 功 能 的 血 液 動 力 學 測 量 時, 其 心 臟 指 數 通 常 會 有 小 幅 增 加, 但 對 dp/dt 或 左 心 室 舒 張 末 壓 (left ventricular end diastolic pressure) 或 容 積 無 顯 著 影 響 在 血 液 動 力 學 研 究 中, 當 動 物 與 人 類 使 用 治 療 劑 量 範 圍 的 amlodipine 時, 即 使 與 β- 阻 斷 劑 併 用 ( 人 類 ), 也 不 會 引 發 心 臟 收 縮 力 降 低 的 作 用 (negative inotropic effects) 然 而, 在 正 常 或 代 償 良 好 的 心 衰 竭 病 患, 使 用 具 有 顯 著 心 臟 收 縮 力 降 低 作 用 的 藥 物 時, 亦 有 類 似 的 發 現 對 動 物 或 人 體 的 竇 房 結 功 能 或 房 室 傳 導 功 能, 皆 無 影 響 在 慢 性 穩 定 性 心 絞 痛 病 患, 靜 脈 注 射 10 mg 對 踱 步 之 後 的 A-H 與 H-V 傳 導, 以 及 竇 房 結 恢 復 時 間 皆 無 顯 著 影 響 在 接 受 amlodipine 與 併 用 β- 阻 斷 劑 的 病 患, 亦 得 到 類 似 的 結 果 在 針 對 接 受 amlodipine 與 β- 阻 斷 劑 合 併 療 法 治 療 的 高 血 壓 或 心 絞 痛 病 患 的 臨 床 試 驗 中, 未 觀 察 到 此 療 法 對 心 電 圖 參 數 有 任 何 不 良 影 響 在 僅 針 對 心 絞 痛 病 患 的 臨 床 試 驗 中,amlodipine 不 會 改 變 心 電 圖 上 的 間 隔, 亦 不 會 產 生 較 高 程 度 的 房 室 結 傳 導 阻 斷 亦 有 高 血 壓 以 外 的 適 應 症, 請 參 閱 Norvasc 仿 單 12.3 藥 物 動 力 學 13

TWYNSTA 錠 劑 與 telmisartan 併 用 具 有 相 近 於 其 個 別 使 用 時 的 藥 物 動 力 學 性 質 TWYNSTA 80/10 mg 錠 劑 與 高 脂 餐 食 一 起 服 用 之 後,telmisartan 的 總 血 漿 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC) 與 Cmax 分 別 降 低 大 約 24% 與 60% 的 AUC 與 Cmax 則 未 改 變 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.1)] 口 服 之 後,telmisartan 的 最 高 濃 度 (Cmax) 可 於 用 藥 後 0.5 至 1 小 時 達 到 食 物 會 稍 微 降 低 telmisartan 的 生 體 可 用 率, 使 用 40 mg 錠 劑 時 telmisartan 的 血 漿 濃 度 - 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC) 降 低 約 6%, 使 用 160 mg 劑 量 後 則 降 低 約 20% 的 絕 對 生 體 可 用 率 具 有 劑 量 相 關 性 使 用 40 與 160 mg 劑 量 時 的 生 體 可 用 率, 分 別 為 42% 與 58% 在 20 至 160 mg 劑 量 範 圍 內, 口 服 telmisartan 的 藥 物 動 力 學 呈 非 線 性 關 係, 血 漿 濃 度 (Cmax 與 AUC) 隨 劑 量 增 加 的 幅 度 大 於 比 例 性 增 幅 具 有 呈 雙 指 數 衰 減 (bi-exponential decay) 的 動 力 學 性 質, 末 相 排 除 半 衰 期 (terminal elimination half life) 約 為 24 小 時 一 天 用 藥 一 次 時,telmisartan 的 谷 底 期 血 漿 濃 度 約 為 最 高 血 漿 濃 度 的 10 至 25% 重 複 每 日 一 次 給 藥 時 的 血 漿 中 telmisartan 蓄 積 指 數 (accumulation index) 為 1.5 至 2.0 單 獨 使 用 amlodipine 之 後,amlodipine 的 最 高 血 漿 濃 度 可 於 6-12 小 時 後 達 到 絕 對 生 體 可 用 率 約 在 64% 至 90% 之 間 的 生 體 可 用 率 不 受 食 物 影 響 係 以 雙 相 方 式 (biphasic) 從 血 漿 中 清 除, 末 相 排 除 半 衰 期 約 為 30 至 50 小 時 可 於 連 續 7 至 8 天 每 日 用 藥 一 次 之 後, 達 到 穩 定 狀 態 的 血 漿 濃 度 分 布 與 血 漿 蛋 白 質 的 結 合 率 高 (>99.5%), 主 要 為 白 蛋 白 與 α1- 酸 性 糖 蛋 白 在 使 用 建 議 劑 量 所 達 到 的 濃 度 範 圍 內, 血 漿 蛋 白 質 的 結 合 率 皆 極 穩 定 的 分 布 體 積 約 為 500 公 升, 顯 示 在 組 織 中 亦 有 結 合 的 擬 似 分 布 體 積 為 21 L/kg 高 血 壓 病 患 循 環 中 的 amlodipine, 約 有 93% 與 血 漿 蛋 白 質 結 合 代 謝 與 排 除 靜 脈 注 射 或 口 服 14 C 所 標 記 的 telmisartan 後, 大 部 分 的 用 藥 劑 量 (>97%) 皆 以 原 型 經 由 膽 汁 排 出, 而 從 糞 便 中 排 除 ; 僅 極 少 量 出 現 於 尿 液 中 ( 分 別 為 總 放 射 活 性 的 0.91% 與 0.49%) 的 代 謝 係 藉 由 共 軛 結 合 (conjugation), 而 形 成 不 具 藥 理 活 性 的 醯 基 尿 甘 酸 共 軛 化 合 物 (acylglucuronide); 此 原 型 態 的 尿 甘 酸 化 合 物 為 人 類 血 漿 與 尿 液 中, 唯 一 獲 得 確 認 的 代 謝 物 在 使 用 單 一 劑 之 後, 其 尿 甘 酸 化 合 物 約 佔 血 漿 中 所 測 得 之 放 射 活 性 的 11% 細 胞 色 素 P450 同 功 酶 並 未 參 與 telmisartan 的 代 謝 的 總 血 漿 清 除 率 >800 ml/min 末 相 半 衰 期 與 總 清 除 率, 似 乎 不 具 劑 量 相 關 性 主 要 經 由 肝 臟 代 謝 ( 約 90%) 而 轉 變 為 無 活 性 的 代 謝 物, 有 10% 的 原 始 化 合 物 與 60% 的 代 謝 物 於 尿 液 中 排 除 特 殊 族 群 腎 功 能 不 足 : 腎 功 能 降 低 的 病 患, 無 須 進 行 劑 量 調 整 無 法 藉 由 血 液 透 析 從 血 中 移 除 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.5)] : 腎 功 能 受 損 不 會 顯 著 影 響 amlodipine 的 藥 物 動 力 學 性 質, 因 此, 腎 衰 竭 病 患 應 可 接 受 14

一 般 的 初 始 劑 量 肝 功 能 不 足 : 肝 功 能 不 足 病 患 血 漿 中 的 telmisartan 濃 度 會 增 加, 絕 對 生 體 可 用 率 接 近 100% [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.4), 以 及 在 特 殊 族 群 的 使 用 (8.5)] : 肝 功 能 不 足 病 患 的 amlodipine 清 除 率 降 低, 以 致 AUC 增 加 約 40% 至 60% 因 此, 應 從 較 低 的 初 始 劑 量 開 始 使 用 amlodipine 性 別 女 性 血 漿 中 的 telmisartan 濃 度, 通 常 較 男 性 高 2 3 倍 但 在 臨 床 試 驗 中, 女 性 的 血 壓 反 應 或 起 立 性 低 血 壓 並 未 顯 著 增 加 無 須 根 據 性 別 調 整 劑 量 老 年 病 患 : 老 年 人 與 65 歲 以 下 者 的 telmisartan 藥 物 動 力 學 性 質 無 差 異 [ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.1)] : 老 年 病 患 的 amlodipine 清 除 率 下 降, 導 致 AUC 增 加 約 40% 至 60%, 因 此, 應 從 較 低 的 初 始 劑 量 開 始 使 用 amlodipine[ 請 參 閱 用 法 用 量 (2.5)] 13 非 臨 床 毒 理 學 性 質 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 生 育 力 損 害 在 小 鼠 與 大 鼠 飲 食 中 添 加 telmisartan 餵 食 最 多 2 年 時, 並 無 證 據 顯 示 telmisartan 具 有 致 癌 性 在 小 鼠 (1000 mg/kg/ 天 ) 與 大 鼠 (100 mg/kg/ 天 ) 使 用 的 最 高 劑 量, 分 別 為 telmisartan 之 人 體 最 大 建 議 劑 量 (MRHD) 的 59 與 13 倍 左 右 ( 依 據 mg/m 2 計 算 ) 這 兩 個 劑 量 所 提 供 的 全 身 性 telmisartan 暴 露 量, 分 別 為 人 類 服 用 MRHD(80 mg/ 天 ) 時 全 身 性 暴 露 量 的 >100 倍 與 >25 倍 基 因 毒 性 檢 測 顯 示, 無 論 在 基 因 或 染 色 體 層 級, 皆 未 發 現 任 何 與 telmisartan 有 關 的 毒 性 這 些 檢 測 包 括 使 用 沙 門 氏 菌 (Salmonella) 與 大 腸 桿 菌 (E. coli) 所 進 行 的 細 菌 致 突 變 性 檢 測 (Ames) 使 用 中 國 倉 鼠 V79 細 胞 的 基 因 突 變 檢 測 使 用 人 類 淋 巴 細 胞 的 細 胞 遺 傳 學 檢 測, 以 及 小 鼠 微 核 檢 測 在 100 mg/kg/ 天 劑 量 ( 使 用 的 最 高 劑 量 )( 依 據 mg/m 2 計 算, 約 為 telmisartan 之 MRHD 的 13 倍 ) 下, 未 發 現 telmisartan 對 雄 大 鼠 及 雌 大 鼠 的 生 殖 能 力 造 成 影 響 此 劑 量 在 大 鼠 所 產 生 的 全 身 性 平 均 暴 露 量 ( 懷 孕 第 6 天 所 檢 測 的 telmisartan AUC), 至 少 為 MRHD(80 mg/ 天 ) 在 人 體 所 產 生 之 全 身 性 平 均 暴 露 量 的 50 倍 在 大 鼠 與 小 鼠 的 飲 食 中 加 入 amlodipine maleate, 相 當 於 amlodipine 0.5 1.25 與 2.5 mg/kg/ 天 每 日 劑 量 最 多 兩 年, 無 證 據 顯 示 此 藥 物 具 有 致 癌 性 依 據 mg/m 2 計 算, 在 小 鼠 使 用 的 最 高 劑 量, 與 人 體 最 大 建 議 劑 量 (MRHD)amlodipine 10 mg/ 天 相 近 依 據 mg/m 2 計 算, 在 大 鼠 使 用 的 最 高 劑 量, 約 為 MRHD 的 2.5 倍 ( 依 60 公 斤 病 患 體 重 進 行 計 算 ) 以 amlodipine maleate 進 行 的 致 突 變 性 研 究 顯 示, 無 論 在 基 因 或 染 色 體 層 級, 皆 未 發 現 任 何 藥 物 相 關 毒 性 對 大 鼠 投 予 相 當 於 最 高 amlodipine 10 mg/kg/ 天 口 服 劑 量 ( 依 據 mg/m 2 計 算, 約 為 10 mg/ 天 之 MRHD 的 10 倍 ) 的 amlodipine maleate( 在 交 配 之 前, 對 雄 大 鼠 投 藥 64 天, 雌 大 鼠 投 藥 14 天 ) 時, 未 發 現 此 藥 物 對 其 生 殖 力 具 有 影 響 13.3 發 育 毒 性 對 懷 孕 大 鼠 投 予 最 高 50 mg/kg/ 天 口 服 劑 量, 以 及 對 懷 孕 兔 子 投 予 最 高 45 mg/kg/ 天 口 服 劑 量 的 telmisartan 時, 皆 未 發 現 致 畸 作 用 對 兔 子 投 予 45 mg/kg/ 天 ( 依 據 mg/m 2 計 算, 約 為 人 體 最 大 建 議 劑 量 (MRHD)80 mg 的 12 倍 ) 時, 觀 察 到 與 母 體 毒 性 相 關 之 胚 胎 致 死 性 ( 體 重 增 幅 與 食 量 下 降 ) 於 懷 孕 後 期 與 泌 乳 期 間, 對 大 鼠 投 予 造 成 母 體 毒 性 ( 體 重 增 幅 與 食 量 下 降 ) 之 15 mg/kg/ 天 劑 量 的 15

telmisartan( 依 據 mg/m 2 計 算, 約 為 MRHD 的 1.9 倍 ) 時, 會 對 新 生 幼 鼠 產 生 不 良 作 用, 包 括 存 活 率 下 降 出 生 體 重 降 低 成 熟 遲 緩, 以 及 體 重 增 幅 下 降 研 究 顯 示, 在 懷 孕 晚 期 的 大 鼠 胎 兒 體 內 與 大 鼠 乳 汁 中 含 telmisartan 對 大 鼠 與 兔 子 無 可 觀 察 到 發 育 毒 性 作 用 的 劑 量 分 別 為 5 與 15 mg/kg/ 天, 依 據 mg/m 2 計 算, 約 分 別 為 人 體 最 大 建 議 劑 量 (80 mg/ 天 ) 的 0.64 與 3.7 倍 在 懷 孕 大 鼠 與 兔 子 各 自 的 主 要 器 官 形 成 期 間 投 予 最 高 相 當 於 amlodipine 10 mg/kg/ 天 之 口 服 劑 量 的 amlodipine maleate( 依 據 mg/m 2 計 算, 約 分 別 為 人 體 最 大 建 議 劑 量 [MRHD] amlodipine 10 mg 的 10 與 20 倍 ) 時, 未 發 現 致 畸 性 或 其 他 胚 胎 / 胎 兒 毒 性 ( 依 據 60 公 斤 病 患 體 重 計 算 ) 但 於 交 配 之 前 14 天 內 以 及 整 個 交 配 與 懷 孕 期 間, 對 大 鼠 投 予 相 當 於 amlodipine 10 mg/kg/ 天 劑 量 的 amlodipine maleate 時, 每 胎 仔 鼠 數 目 顯 著 減 少 ( 約 50%), 死 胎 數 目 亦 顯 著 增 加 ( 約 5 倍 ) 研 究 顯 示, 給 予 此 劑 量 的 amlodipine maleate, 會 延 長 大 鼠 的 懷 孕 期 與 分 娩 時 間 14 臨 床 試 驗 14.1 TWYNSTA 錠 劑 TWYNSTA 錠 劑 的 高 血 壓 治 療 效 果 已 在 一 項 以 安 慰 劑 對 照, 以 及 兩 項 與 活 性 劑 對 照 的 試 驗 中 進 行 研 究 針 對 輕 度 至 重 度 高 血 壓 病 患 進 行 一 項 為 期 8 週 多 中 心 隨 機 分 組 雙 盲 以 安 慰 劑 對 照 平 行 組 別 的 複 因 子 試 驗, 探 討 TWYNSTA 的 血 壓 降 低 效 果 是 否 優 於 其 個 別 成 分 的 單 方 療 法 此 項 試 驗 將 基 準 點 時 收 縮 壓 在 117 至 179 mmhg( 平 均 153 mmhg) 舒 張 壓 在 90 至 119 mmhg( 平 均 102 mmhg) 的 1461 名 受 試 者, 隨 機 分 派 至 16 個 治 療 組 之 一 分 派 接 受 amlodipine 10 mg 的 受 試 者 於 前 面 兩 週, 須 先 從 amlodipine 5 mg 或 其 合 併 療 法 開 始 接 受 治 療 相 較 於 個 別 成 分 的 單 方 療 法,4 種 主 要 的 合 併 療 法 ( 包 括 telmisartan 40 或 80 mg 與 amlodipine 5 或 10 mg 的 任 一 種 組 合 ), 於 門 診 使 用 血 壓 袖 帶 所 測 量 的 坐 姿 谷 底 期 收 縮 壓 與 舒 張 壓 上, 皆 出 現 具 統 計 顯 著 性 的 降 低 作 用 ( 表 5) 表 5: 坐 姿 收 縮 壓 及 舒 張 壓 (mmhg) 相 較 於 基 準 點 的 平 均 差 異 ( 減 去 安 慰 劑 效 應 ): 合 併 療 法 相 較 於 單 方 療 法 (mg) (mg) 0 40 80 0-12.1/-7.2-11.8/-7.8 5-12.9/-7.2-19.3/-10.3-19.6/-12.0 10-18.2/-10.9-22.2/-14.0-23.9/-13.9 /amlodipine 合 併 療 法 的 大 部 分 抗 高 血 壓 效 果, 可 於 治 療 開 始 後 兩 週 內 達 到 每 次 評 估 時 ( 第 2 4 6 與 8 週 ), 相 較 於 個 別 單 方 療 法, 接 受 telmisartan/amlodipine 合 併 療 法 者 的 坐 姿 舒 張 壓 與 收 縮 壓 的 降 幅, 皆 顯 著 較 大 對 於 65 歲 或 <65 歲 的 受 試 者 男 性 或 女 性 受 試 者, 以 及 有 或 無 糖 尿 病 的 受 試 者,TWYNSTA 錠 劑 皆 有 相 近 的 抗 高 血 壓 作 用 黑 人 受 試 者 的 血 壓 降 低 幅 度 與 非 黑 人 受 試 者 相 近, 但 黑 人 受 試 者 的 人 數 有 限 (1461 名 受 試 者 中 的 237 人 ) 在 562 名 受 試 者 子 群 所 進 行 的 自 動 動 態 血 壓 監 測 (ABPM), 亦 證 實 於 整 個 24 小 時 用 藥 期 間 在 門 診 測 量 之 收 縮 壓 與 舒 張 壓 的 降 低 結 果 在 一 項 雙 盲 以 活 性 劑 對 照 的 試 驗 中, 總 計 有 1097 名 以 amlodipine 5 mg 無 法 有 效 控 制 血 壓 的 輕 度 至 重 度 高 血 壓 ( 基 準 點 收 縮 壓 / 舒 張 壓 平 均 為 149.5/96.6 mmhg) 病 患, 接 受 TWYNSTA(40/5 mg 或 80/5 mg) 或 amlodipine 單 方 療 法 (5 mg 或 10 mg) 治 療 經 過 8 週 治 療 之 後, 兩 種 合 併 療 法 的 舒 張 壓 與 收 縮 壓 降 低 效 果, 皆 優 於 該 兩 種 劑 量 的 amlodipine 單 方 療 法 ( 具 統 計 顯 著 性 ) 接 受 TWYNSTA (40/5 mg 或 80/5 mg) 之 受 試 者 的 水 腫 相 關 事 件 ( 周 邊 水 腫 全 身 性 水 腫 與 水 腫 ) 發 生 率, 皆 顯 著 低 於 接 受 amlodipine 10 mg 治 療 者 ( 分 別 為 4.3% 與 27.2%) 表 6: 對 坐 姿 收 縮 壓 / 舒 張 壓 的 作 用 : 合 併 療 法 相 較 於 單 方 療 法 16

1 治 療 組 平 均 變 化 與 amlodipine 5 mg 之 差 異 與 amlodipine 10 mg 之 差 異 Twynsta 40/5 mg; -13.6 / -7.4* / -3.6* -2.4* / -1.4* n=270-9.4 Twynsta 80/5 mg; -15.0 / n=271-10.6-8.8* / -4.9* -3.9* / -2.7* 5 mg; -6.2 / n=255-5.7 --- ---- 10 mg; -11.1 / n=261-8.0 --- --- *p<0.05 1 第 8 週 時, 坐 姿 收 縮 壓 / 舒 張 壓 相 較 於 基 準 點 的 平 均 差 異 在 第 二 項 雙 盲 以 活 性 劑 對 照 的 試 驗 中, 總 計 有 947 名 以 amlodipine 10 mg 無 法 有 效 控 制 血 壓 的 輕 度 至 重 度 高 血 壓 ( 基 準 點 收 縮 壓 / 舒 張 壓 平 均 為 147.5/95.6 mmhg) 病 患, 接 受 TWYNSTA(40/10 mg 或 80/10 mg) 或 amlodipine 單 方 療 法 (10 mg) 治 療 經 過 8 週 治 療 之 後, 兩 種 合 併 療 法 的 舒 張 壓 與 收 縮 壓 降 低 效 果, 皆 優 於 amlodipine 單 方 療 法 ( 具 統 計 顯 著 性 ) 表 7: 對 坐 姿 收 縮 壓 / 舒 張 壓 的 作 用 : 合 併 療 法 相 較 於 單 方 療 法 1 治 療 組 平 均 變 化 與 amlodipine 10 mg 之 差 異 Twynsta 40/10 mg; -11.1 / -9.2-3.7* / -2.8* n=306 Twynsta 80/10 mg; -11.3 / -9.3-3.9* / -2.8* n=310 10 mg; n=305-7.4 / -6.5 --- *p<0.05 1 第 8 週 時, 坐 姿 收 縮 壓 / 舒 張 壓 相 較 於 基 準 點 的 平 均 差 異 14.2 的 抗 高 血 壓 效 果 已 在 6 項 以 安 慰 劑 對 照 的 主 要 臨 床 試 驗 ( 研 究 的 劑 量 範 圍 在 20-160 mg) 中 獲 得 證 實 ; 其 中 一 項 試 驗, 檢 視 telmisartan 與 hydrochlorothiazide 合 併 療 法 的 抗 高 血 壓 效 果 這 些 試 驗 總 共 收 錄 1773 名 輕 度 至 中 度 高 血 壓 ( 舒 張 壓 在 95 至 114 mmhg) 病 患, 其 中 1031 人 接 受 telmisartan 治 療 在 接 受 每 日 一 次 telmisartan 治 療 之 後, 血 壓 ( 收 縮 壓 / 舒 張 壓 ) 相 較 於 基 準 點 的 降 幅 ( 減 去 安 慰 劑 效 應 之 後 ) 約 為 :20 mg 組 6-8/6 mmhg,40 mg 組 9-13/6-8 mmhg,80 mg 組 12-13/7-8 mmhg 較 高 劑 量 ( 最 高 160 mg) 未 能 使 血 壓 進 一 步 下 降 在 開 始 以 telmisartan 進 行 抗 高 血 壓 治 療 時, 血 壓 可 於 第 一 劑 之 後 降 低, 並 於 大 約 4 週 後 達 到 最 大 降 幅 停 止 telmisartan 錠 劑 治 療 之 後, 血 壓 會 於 數 日 至 一 週 間 逐 漸 回 復 至 基 準 值 在 長 期 試 驗 期 間 ( 無 安 慰 劑 對 照 ),telmisartan 的 效 果 至 少 可 維 持 一 年 的 抗 高 血 壓 效 果 不 受 病 患 年 齡 性 別 體 重, 或 身 體 質 量 指 數 影 響 黑 人 病 患 ( 通 常 為 低 腎 素 族 群 ) 的 血 壓 反 應, 明 顯 低 於 白 人 病 患 大 部 分 ( 但 非 全 部 ) 血 管 收 縮 素 II 拮 抗 劑 與 ACE 抑 制 劑, 皆 有 此 現 象 在 一 項 有 對 照 組 的 試 驗 中, 在 hydrochlorothiazide 療 法 中 添 加 telmisartan 可 使 血 壓 產 生 具 有 劑 量 相 關 性 的 額 外 降 低, 其 降 幅 與 telmisartan 單 方 療 法 所 達 到 的 降 幅 相 近 在 telmisartan 療 法 中 添 加 hydrochlorothiazide, 亦 可 產 生 額 外 的 血 壓 降 低 效 果 給 予 單 劑 口 服 telmisartan 之 後, 可 於 3 小 時 內 開 始 出 現 降 血 壓 效 果 使 用 20 40 與 80 mg 劑 量 時, 每 日 服 用 一 次 telmisartan 的 抗 高 血 壓 效 果, 可 維 持 整 個 24 小 時 的 用 藥 間 隔 使 用 自 動 動 態 血 壓 監 測 與 傳 統 的 血 壓 測 量 時,telmisartan 40 至 80 mg 之 收 縮 壓 及 舒 張 壓 的 24 小 時 谷 底 期 對 高 峰 期 比 值 17

介 於 70 至 100% 之 間 在 所 有 有 對 照 組 的 試 驗 中, 使 用 第 一 劑 之 後, 發 生 有 症 狀 之 姿 態 性 低 血 壓 的 機 率 極 低 (0.04%) 在 有 對 照 組 的 試 驗 中, 接 受 telmisartan 治 療 者 的 心 跳 速 率 並 未 改 變 14.3 的 抗 高 血 壓 效 果 已 在 總 共 有 800 名 受 試 者 接 受 amlodipine 治 療 538 名 受 試 者 接 受 安 慰 劑 治 療 的 15 項 雙 盲 以 安 慰 劑 對 照 的 隨 機 分 組 試 驗 中, 獲 得 證 實 對 於 輕 度 至 中 度 高 血 壓 病 患, 一 天 用 藥 一 次 可 使 用 藥 後 24 小 時 的 仰 臥 與 站 姿 血 壓, 出 現 具 有 統 計 顯 著 性 的 降 低 作 用 ( 對 安 慰 劑 進 行 校 正 後 ): 站 立 與 仰 臥 姿 勢 血 壓 平 均 分 別 降 低 大 約 12/6 mmhg 與 13/7 mmhg 在 24 小 時 用 藥 間 隔 期 間, 血 壓 降 低 效 果 皆 可 維 持, 在 高 峰 期 與 谷 底 期 的 效 果 上 差 異 極 小 16 供 應 / 儲 存 與 處 理 TWYNSTA 錠 劑 為 橢 圓 形 雙 面 凸 的 無 刻 痕 (non-scored) 白 色 至 黃 白 色 / 藍 色 多 層 錠 劑, 含 有 以 下 劑 量 的 telmisartan 與 amlodipine TWYNSTA 錠 劑 一 面 壓 印 BOEHRINGER INGELHEIM 標 誌, 以 及 個 別 產 品 錠 劑 代 碼 TWYNSTA 錠 劑 以 下 列 劑 量 與 包 裝 規 格 供 應 : 錠 劑 劑 量 (telmisartan/ 包 裝 規 格 產 品 代 碼 amlodipine 相 當 量 )mg 40/5 mg 30 顆 鋁 箔 裝 Al 40/10 mg 30 顆 鋁 箔 裝 A2 80/5 mg 30 顆 鋁 箔 裝 A3 80/10 mg 30 顆 鋁 箔 裝 A4 儲 存 儲 存 於 30 C 以 下 藥 片 從 鋁 箔 取 出 後, 應 立 即 使 用 避 免 潮 濕 與 光 照 17 病 患 諮 詢 資 訊 17.1 懷 孕 請 告 知 具 有 生 育 能 力 的 女 性 病 患, 暴 露 於 作 用 在 腎 素 - 血 管 收 縮 素 系 統 之 藥 物 的 後 果 請 這 些 病 患 於 得 知 懷 孕 後, 儘 快 告 知 醫 師 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.1)] 17.2 對 警 覺 性 動 作 能 力 或 視 力 的 可 能 干 擾 由 於 使 用 TWYNSTA 之 類 的 抗 高 血 壓 藥 物 可 能 出 現 暈 厥 睏 倦 暈 眩 或 眩 暈 等 副 作 用, 因 此 病 患 在 從 事 開 車 或 操 作 器 具 或 機 器 等 活 動 時, 應 特 別 謹 慎 Granulate 製 造 廠 分 包 裝 廠 : Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany 製 造 廠 : M/S Cipla Ltd. Plot No. L-139 to L-146, Verna Industrial Estate, Verna,Salcette, Goa, India 國 外 許 可 證 持 有 者 : Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein, Germany 藥 商 : 台 灣 百 靈 佳 殷 格 翰 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 民 生 東 路 三 段 49/51 號 12 樓 18

修 訂 :2011 年 6 月 OT25024HC152011 71553-08 19