欧 美 国 家 脂 肪 肝 的 发 病 率 由 80 年 代 的 10% 上 升 至 目 前 的 20%(17 33%) 日 本 脂 肪 肝 的 患 病 率 已 超 过 丙 型 肝 炎 中 国 及 亚 太 地 区 脂 肪 肝 的 发 病 率 呈 快 速 上 升 趋 势 中 国 有 2 3 亿 超 重

脂 肪 肝 的 基 础 与 临 床 重 庆 医 科 大 学 附 属 第 二 医 院 消 化 内 科 沈 薇

欧 美 国 家 脂 肪 肝 的 发 病 率 由 80 年 代 的 10% 上 升 至 目 前 的 20%(17 33%) 日 本 脂 肪 肝 的 患 病 率 已 超 过 丙 型 肝 炎 中 国 及 亚 太 地 区 脂 肪 肝 的 发 病 率 呈 快 速 上 升 趋 势 中 国 有 2 3 亿 超 重 人 群 中 国 有 6000 7000 万 肥 胖 人 群 中 国 脂 肪 肝 患 病 率 已 成 为 仅 次 于 病 毒 性 肝 炎 的 第 二 大 肝 病 脂 肪 肝 患 病 率 有 低 龄 化 的 趋 势

四 川 和 尚 0.27%(10 个 寺 庙 ) 大 庆 油 田 工 人 5.15% 南 京 职 工 体 检 10.2% 北 京 职 工 体 检 11%(1050 人 ) 厦 门 职 工 体 检 16.5% 上 海 居 民 普 查 17.29%(3175 人 ) 深 圳 职 工 体 检 20.68%(28348 人 ) 浙 江 酒 精 性 肝 病 患 病 率 4.34%(18237 人 居 民 ) 天 津 重 度 肥 胖 儿 童 脂 肪 肝 患 病 率 90%(1200 人 )

脂 肪 肝? 肝 内 甘 油 三 酯 储 积 > 肝 脏 湿 重 的 5%, 光 镜 下 每 单 位 面 积 见 >30% 的 肝 实 质 细 胞 出 现 脂 变, 称 为 脂 肪 性 肝 病 (fatty liver disease FLD), 简 称 脂 肪 肝

脂 肪 肝? 脂 肪 肝 是 遗 传 - 环 境 - 代 谢 应 激 相 关 因 素 所 致 的, 病 变 主 体 在 肝 小 叶 的, 以 肝 细 胞 脂 肪 变 性 为 主 的 广 谱 的 临 床 病 理 综 合 征, 是 全 身 性 疾 病 在 肝 脏 的 一 种 病 理 改 变

脂 肪 肝? 弥 漫 性 脂 肪 肝 ( 急 性 和 慢 性 ) 局 灶 性 脂 肪 肝 弥 漫 性 脂 肪 肝 伴 正 常 肝 岛

脂 肪 肝? 酒 精 性 脂 肪 肝 (alcoholic liver disease ALD) 非 酒 精 性 脂 肪 肝 (nonalcoholic fatty liver disease NAFLD)

脂 肪 肝? 单 纯 性 脂 肪 肝 (nonalcoholic fatty liver NAFL) 脂 肪 性 肝 炎 (nonalcoholic steatohepatitis NASH) 脂 肪 性 肝 硬 化

脂 肪 肝? 静 态 性 NASH 血 清 转 氨 酶 水 平 正 常, 伴 有 代 谢 综 合 征 的 脂 肪 肝. 由 于 遗 传 易 感 性 和 适 应 性 反 应 机 制 的 影 响, 其 肝 病 可 能 处 于 低 水 平 的 亚 临 床 进 展 状 态.

脂 肪 肝? 脂 肪 肝 的 病 情 演 变

脂 肪 肝? Normal (0-30%) Steatosis (60-100%) Prevalence of histological diagnoses in unselected drinkers Steatohepatitis (20-30%) Fibrosis or cirrhosis (<10%)

脂 肪 肝 的 病 因 酒 精 高 脂 血 症 肥 胖 妊 娠 2 型 糖 尿 病 其 他 原 因 遗 传 易 感 性

发 病 机 制 乙 醛 NADH 胰 岛 素 抵 抗 脂 代 谢 紊 乱 脂 质 过 氧 化 细 胞 因 子

发 病 机 制 ( 酒 精 ) NADPH NADP MEOS 乙 醇 乙 醛 乙 酸 NAD ADH NADH ALDH - 促 进 脂 质 过 氧 化 -GSH 损 耗 - 线 粒 体 损 伤 - 乙 醛 蛋 白 加 合 物 形 成 免 疫 反 应 NADH/NAD 增 加 - 抑 制 脂 肪 酸 氧 化 - 抑 制 三 羧 酸 循 环 糖 蛋 白 代 谢 紊 乱 MEOS: 微 粒 体 乙 醇 氧 化 NADPH: 还 原 型 辅 酶 II NADP: 辅 酶 II ADH: 乙 醇 脱 氢 酶 NAD: 辅 酶 I NADH: 还 原 型 辅 酶 I ALDH: 乙 醛 脱 氢 酶

发 病 机 制 ( 酒 精 ) MEOS 乙 醇 乙 醛 乙 酸 乙 酰 辅 酶 ADH ALDH NAD NAD ATP NADH NADH AMP 腺 苷 IMP 次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 尿 囊 素 尿 酸 黄 嘌 呤 次 黄 嘌 呤 H 2 O CO 2 NADH XDH NAD NADH NAD XDH UO XO XO 2H 2 O O 2 O 2 O 2 O 2 - O 2 - 脂 质 过 氧 化 XDH: 黄 嘌 呤 脱 氢 酶

发 病 机 制 ( 酒 精 ) 乙 醇, 乙 醛, 还 原 型 辅 酶 I 枯 否 细 胞 单 核 细 胞 血 小 板 TNF-α TGF- ß, PDGF, IL-1, IL-6, TGF-α, IGF, EGF 肝 星 状 细 胞 肝 窦 内 皮 细 胞 细 胞 外 基 质 形 成 基 质 金 属 蛋 白 酶 (MMP) 金 属 蛋 白 组 织 抑 制 剂 (TIMP)

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) normal 1 st hit steatosis 2 nd hit Steatohepatitis (NASH)

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) DM dyslipidemia Insulin resistance Normal liver 1 st hit obesity Steatosis

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) adipocytes 脂 肪 酸 脂 肪 分 解 糖 酵 解 脂 肪 酸 氧 化 甘 油 三 脂 转 运 ApoB100,VLDL Increased lipolysis Insulin resistance FFA Increased hepatic synthesis Increased esterification to triglycerides + Decreased export of triglycerides hyperinsulinemia FFAs,TG 沉 积 肝 细 胞 对 损 伤 因 素 敏 感 性 steatosis

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) hyperinsulinemia Increased glycolysis FFA Mitochondrial -oxidation overloaded 1 st hit triglycerides Apolipoprotein B-100

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) FFA Microsomal -oxidation 2 nd hit Cytochrome P-450 4A Cytochrome P-450 2E1 Free radicals H 2 O 2 Dicarboxylic fatty acid Peroxisomal -oxidation Lipid peroxidation

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) Microsomal cytochrome mitochondria peroxisome Lipid peroxidation ROS Fas Cytokine release (IL-8, TNF-, TGF- ) Cell death/ Apoptosis Malondialdehyde (MDA) 4-hydroxynonenal (HNE) Pro-inflammatory: neutrophil infiltration etc Liver Fibrosis Cirrhosis of liver

脂 肪 组 织 TNFα/Leptin 胰 岛 素 抵 抗 铁 负 荷 过 重 高 胰 岛 素 血 症 外 周 脂 肪 分 解 高 血 糖 肝 脏 铁 沉 积 肠 道 细 菌 生 长 FFAs 脂 肪 变 性 内 毒 素 激 活 KC CYP2E1 诱 导 表 达 ROS 氧 应 激 线 粒 体 β 氧 化 负 荷 释 放 细 胞 因 子 HSC 活 化 脂 质 过 氧 化 细 胞 因 子 炎 症 纤 维 化 坏 死

发 病 机 制 ( 酒 精 ) 乙 醇, 乙 醛 本 身 的 毒 性 脂 代 谢 异 常, 脂 肪 酸 的 毒 性 活 性 氧 的 产 生, 脂 质 过 氧 化 反 应

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) 第 一 次 打 击 学 说 在 胰 岛 素 抵 抗 的 情 况 下, 一 方 面 游 离 脂 肪 酸 (FFA) 大 量 急 剧 的 产 生 ; 另 一 方 面 肝 脏 对 脂 肪 酸 的 β - 氧 化 能 力 下 降, 合 成 或 分 泌 极 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 的 能 力 下 降, 脂 肪 在 肝 细 胞 沉 积 由 此 可 见 胰 岛 素 信 号 传 导 的 改 变 和 脂 质 代 谢 的 失 衡 是 脂 肪 肝 形 成 的 主 要 启 动 因 素

发 病 机 制 ( 非 酒 精 ) 第 二 次 打 击 学 说 第 二 次 打 击 是 脂 肪 变 性 向 脂 肪 性 肝 炎 转 换 的 时 期 其 机 制 和 过 程 尚 不 清 楚, 目 前 认 为 主 要 与 脂 质 过 氧 化 细 胞 因 子 Fas( 膜 受 体,TNFAα 受 体 家 族 ) 配 体 被 诱 导 激 活 有 关

脂 肪 肝 的 危 险 因 素 长 期 大 量 饮 酒 遗 传 因 素 空 腹 饮 酒 高 度 酒 多 种 酒 混 合 饮 用 对 酒 的 负 面 影 响 认 识 还 不 足

脂 肪 肝 的 危 险 因 素 肥 胖 者 4.6 倍 重 度 饮 酒 者 2.8 倍 重 度 饮 酒 和 肥 胖 者 5.8 倍 肥 胖 者 重 度 饮 酒 使 脂 肪 肝 的 危 险 性 高 1.3 倍 重 度 饮 酒 者 肥 胖 使 脂 肪 肝 的 危 险 性 高 2 倍 50 岁 以 前 男 性 显 著 高 于 女 性 50 岁 以 后 男 性 低 于 女 性

脂 肪 肝 的 危 险 因 素 年 龄 >45 岁, 内 脏 性 肥 胖 特 别 是 体 重 反 复 波 动, 血 糖 控 制 不 好 的 2 型 糖 尿 病, ALT> 正 常 值 2 倍,AST/ALT>1 TG>1.7mmol/L 上 述 多 项 指 标 并 存 时, 发 生 重 度 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 的 危 险 性 增 加

脂 肪 肝 的 诊 断 病 史 ( 饮 酒 肥 胖 糖 尿 病 病 毒 性 肝 炎 ) 实 验 室 检 查 ( 肝 功 血 脂 病 毒 学 指 标 ) 影 像 学 检 查 (B 超 敏 感 性 高 CT 特 异 性 好 )

脂 肪 肝 的 诊 断 病 史 ( 饮 酒 肥 胖 糖 尿 病 病 毒 性 肝 炎 ) 实 验 室 检 查 ( 肝 功 血 脂 病 毒 学 指 标 ) 影 像 学 检 查 (B 超 敏 感 性 高 CT 特 异 性 好 )

脂 肪 肝 的 诊 断 病 史 ( 饮 酒 肥 胖 糖 尿 病 病 毒 性 肝 炎 ) 实 验 室 检 查 ( 肝 功 血 脂 病 毒 学 指 标 ) 影 像 学 检 查 (B 超 敏 感 性 高 CT 特 异 性 好 )

脂 肪 肝 的 诊 断 发 现 可 疑 人 群, 相 关 危 险 因 素,ALT 排 除 病 毒 性 等 其 他 肝 病 影 像 学 检 查 了 解 肝 脏 脂 肪 浸 润 程 度 病 理 组 织 学 检 查 分 型 分 级 分 期

脂 肪 肝 的 治 疗 脂 肪 肝 是 由 多 种 病 因 引 起 的 并 与 生 活 习 惯 密 切 相 关 的 疾 病, 因 此 提 倡 预 防 为 主 的 基 本 原 则 早 期 发 现, 早 期 治 疗 强 调 去 除 病 因 和 诱 因, 健 康 宣 教, 修 正 不 良 行 为, 治 疗 原 发 基 础 疾 病, 阻 止 慢 性 肝 病 进 展, 肝 移 植 治 疗 终 末 期 肝 病

脂 肪 肝 的 治 疗 基 础 治 疗 药 物 治 疗

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 改 变 生 活 方 式 控 制 体 重

脂 肪 肝 的 治 疗 健 康 教 育 纠 正 不 良 生 活 习 惯 肥 胖 酗 酒 运 动 不 足 暴 饮 暴 食

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 人 的 进 食 量 和 体 力 活 动 是 影 响 体 重 的 两 个 主 要 因 素. 体 力 活 动 有 助 于 维 持 合 理 的 体 重 和 体 脂. 通 过 增 加 活 动 消 耗 来 控 制 能 量 平 衡, 减 少 的 是 体 脂 肪, 而 仅 靠 减 少 饮 食 量 减 体 重 会 引 起 营 养 不 良. 30 分 钟 / 次 有 氧 运 动, 每 周 3-5 次 运 动 可 改 善 骨 骼 肌 脂 肪 组 织 等 对 胰 岛 素 的 敏 感 性, 活 化 FFA 摄 取 系 统, 降 低 血 脂.

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 在 多 数 脂 肪 肝 患 者, 减 轻 体 重 有 助 于 恢 复 正 常, 而 饮 食 疗 法 和 锻 炼 30 分 钟 / 次 有 氧 运 动, 每 周 3-5 次 是 减 重 的 基 础. 每 减 1% 的 体 重, 转 氨 酶 水 平 下 降 10%. 减 10% 体 重 可 改 善 脂 肪 肝 组 织 学. 减 重 5kg/ 月, 则 会 引 起 脂 肪 性 肝 炎.

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 高 脂 高 糖 合 理 膳 食

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 合 理 控 制 每 日 热 能 的 摄 入 量 是 治 疗 脂 肪 肝 的 首 要 原 则. 世 界 卫 生 组 织 和 美 国 糖 尿 病 协 会 推 荐, 在 总 热 能 中,15 20% 蛋 白 质 (1/3 以 上 为 优 质 蛋 白 : 鱼 虾 瘦 肉 牛 奶 鸡 蛋 等 );20 35% 脂 肪 ; 50 60% 糖. 膳 食 纤 维 40g/d. 膳 食 纤 维 可 延 缓 肠 道 糖 类 吸 收, 有 利 于 减 轻 脂 肪 肝 患 者 餐 后 血 糖 升 高, 改 善 糖 耐 量, 降 低 血 脂. 合 理 膳 食

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 基 础 ) 去 除 病 因 及 诱 因 治 疗 基 础 疾 病 停 用 肝 毒 性 药 物 避 免 接 触 肝 毒 性 物 质

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 减 肥 药 基 础 治 疗 6 月 体 重 下 降 每 月 <0.45kg BMI 30 BMI 27, 伴 1 个 以 上 危 险 因 素 : 腰 围 : 男 性 >102cm, 女 性 >85cm TG: 1.69mmol/L HDL: 男 性 <1.04mmol/L, 女 性 <1.29mmol/L

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 改 善 胰 岛 素 抵 抗 ( 增 敏 剂 ) 双 胍 类 ( 二 甲 双 胍 ) 增 强 外 周 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性, 调 节 糖 代 谢, 减 轻 体 重, 抑 制 TNF-α, 减 少 肝 脏 脂 肪 沉 积 噻 唑 烷 二 酮 ( 罗 格 列 酮 ) PPAR-γ 激 动 剂 提 高 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性, 减 少 FFA 的 产 生, 抑 制 脂 质 过 氧 化 及 TNF-α 活 性

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) TG<1.69mmol/L(150mg/dl) HDL-C>1.04 mmol/l(40 mg/dl) LDL-C <2.6 mmol/l(100mg/dl) 2001 美 国 ATPIII 血 脂 控 制 标 准, 在 上 述 标 准 内 可 降 低 心 血 管 疾 病 的 危 险 性.

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 降 脂 药 二 氯 醋 酸 二 异 丙 胺 ( 甘 乐 ) 降 低 血 脂, 新 近 发 现 甘 乐 在 体 内 能 生 成 甲 硫 氨 酸 ( 抗 氧 化 剂 ) 和 甘 氨 酸, 后 者 具 有 抑 制 NF- B 活 化, 减 少 TGF- 水 平, 改 善 肝 功. -3 脂 肪 酸 具 有 降 脂 抗 氧 化 护 肝 的 作 用.

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 降 脂 药 贝 特 类 ( 吉 非 罗 齐 ) 人 工 合 成 的 PPAR-α 激 动 剂, 调 节 脂 蛋 白 代 谢, 降 低 甘 油 三 酯 和 FFA 的 水 平 中 药 ( 虫 草 菌 丝 ) 具 有 明 显 的 降 低 甘 油 三 酯 及 FFA 水 平 的 作 用

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 抗 氧 化 剂 还 原 型 谷 光 甘 肽 及 其 前 体 物 质 (N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 S- 腺 甘 甲 硫 氨 酸 ) 多 烯 磷 脂 胆 碱 ( 易 善 复 ) 熊 去 氧 胆 酸 甜 菜 碱 ( 胆 碱 的 自 然 代 谢 产 物 ) 维 生 素 E

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 减 少 肠 源 性 内 毒 素 血 症 益 生 菌 肠 乐 米 雅 BM 肠 泰 整 肠 生 等 抗 菌 素 新 霉 素 多 黏 菌 素 B 等

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 细 胞 因 子 TNF-α 抗 体 及 可 溶 性 受 体 瘦 素 脂 联 素

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 保 肝 药 物 血 清 转 氨 酶 GGT 持 续 升 高 病 检 提 示 脂 肪 性 肝 炎 肝 纤 维 化 年 龄 45 岁 肥 胖 糖 尿 病 高 血 脂 等 多 项 指 标 并 存. 酒 精 性 脂 肪 肝 戒 酒 3 月 或 非 酒 精 性 脂 肪 肝 基 础 治 疗 6 月 无 效.

脂 肪 肝 的 治 疗 ( 药 物 ) 肝 移 植 终 末 期 NAFL, 肝 移 植 是 抢 救 生 命 唯 一 选 择

脂 肪 肝 研 究 存 在 的 问 题 I. 脂 肪 肝 的 发 病 机 理 尚 不 清 楚 II. 脂 肪 肝 的 自 然 史 尚 不 清 楚 III. 缺 乏 随 机 双 盲 多 中 心 大 样 本 临 床 治 疗 的 对 比 观 察

脂 肪 肝 研 究 的 方 向 I. 脂 代 谢 紊 乱 的 机 制 : 调 控 途 径 信 号 传 导 中 心 环 节 II. 适 应 性 反 应 的 调 控 机 制 III. 靶 向 抗 氧 应 激 和 脂 质 过 氧 化 损 伤

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