1396 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (11): 1396 1401 MedDRA 及 其 在 不 良 事 件 分 析 中 的 应 用 * 陆 梦 洁, 刘 玉 秀 ( 南 京 军 区 南 京 总 医 院 医 务 部, 江 苏 南 京 210002) 摘 要 : 临 床 试 验 的 安 全 性 评 价 很 大 程 度 上 依 赖 于 对 不 良 事 件 的 深 入 细 致 分 析 然 而, 实 践 中 因 受 试 者 地 域 语 言 民 族 文 化 等 不 同, 存 在 着 对 同 样 的 不 良 事 件 表 达 上 的 各 异, 给 不 良 事 件 资 料 的 汇 总 归 类 数 据 管 理 和 统 计 分 析 带 来 困 难 为 了 确 保 不 良 事 件 原 意 表 达 的 本 质 归 属, 必 须 解 决 不 良 事 件 术 语 标 准 化 的 问 题 国 际 医 学 用 语 词 典 (MedDRA) 可 为 临 床 试 验 不 良 事 件 报 告 标 准 化 提 供 有 力 支 持, 已 在 国 际 上 得 到 广 泛 推 荐 和 应 用 本 文 对 MedDRA 的 发 展 情 况 适 用 范 围 层 次 结 构 编 码 术 语 选 择 标 准 查 询 策 略 等 进 行 介 绍, 在 此 基 础 上, 进 一 步 阐 明 MedDRA 在 临 床 试 验 不 良 事 件 编 码 中 的 应 用 流 程, 并 基 于 MedDRA 编 码 对 不 良 事 件 统 计 分 析 的 相 关 事 项 进 行 框 架 性 探 讨 关 键 词 : 临 床 试 验 ; 国 际 医 学 用 语 词 典 ; 编 码 ; 安 全 性 评 价 ; 不 良 事 件 中 图 分 类 号 : R969 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : 0513-4870 (2015) 11-1396-06 MedDRA and its applications in statistical analysis of adverse events LU Meng-jie, LIU Yu-xiu * (Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region, PLA, Nanjing 210002, China ) Abstract: Safety assessment in clinical trials is dependent on an in-depth analysis of the adverse events to a great extent. However, there are difficulties in summary classification, data management and statistical analysis of the adverse events because of the different expressions on the same adverse events caused by regional, linguistic, ethnic, cultural and other differences. In order to ensure the normative expressions, it s necessary to standardize the terms in recording the adverse events. MedDRA (medical dictionary for regulatory activities) has been widely recommended and applied in the world as a powerful support for the adverse events reporting in clinical trials. In this paper, the development history, applicable scope, hierarchy structure, encoding term selection and standardized query strategies of the MedDRA is introduced. Furthermore, the practical process of adverse events encoding with MedDRA is proposed. Finally, the framework of statistical analysis about adverse events is discussed. Key words: clinical trial; medical dictionary for regulatory activities; encoding; safety assessment; adverse event 临 床 试 验 中 为 了 实 现 安 全 性 的 充 分 评 价, 对 不 良 事 件 的 深 入 细 致 分 析 是 一 个 极 其 重 要 的 方 面 然 而, 在 临 床 试 验 实 践 中 所 获 取 的 不 良 事 件 信 息 常 常 因 受 试 者 的 地 域 语 言 民 族 文 化 等 不 同 在 表 达 上 收 稿 日 期 : 2015-10-10; 修 回 日 期 : 2015-10-20. * 通 讯 作 者 Tel / Fax: 86-25-80860220, E-mail: liu_yuxiu@163.com 有 所 不 同, 给 不 良 事 件 资 料 的 汇 总 归 类 数 据 管 理 和 统 计 分 析 带 来 困 难 如 何 统 一 不 良 事 件 的 表 达 并 达 到 术 语 上 的 标 准 化, 同 时 有 利 于 数 据 管 理 和 统 计 分 析, 则 需 要 专 门 进 行 标 准 化 编 码 工 作, 以 确 保 不 良 事 件 原 意 表 达 的 本 质 归 属 勿 容 置 疑, 使 用 统 一 的 术 语 集 不 仅 能 提 高 临 床 试 验 分 析 时 数 据 的 质 量 时 效 性 和 可 用 性, 还 可 推 动 日 益 发 展 的 电 子 数 据 交 换, 药 事
陆 梦 洁 等 : MedDRA 及 其 在 不 良 事 件 分 析 中 的 应 用 1397 管 理 机 构 和 医 药 行 业 均 可 从 中 受 益 国 际 医 学 用 语 词 典 (MedDRA) 可 为 临 床 试 验 不 良 事 件 报 告 标 准 化 提 供 有 力 支 持, 目 前 正 得 到 广 泛 应 用 本 文 将 在 对 MedDRA 综 合 介 绍 的 基 础 上, 进 一 步 阐 述 其 应 用 于 临 床 试 验 不 良 事 件 统 计 分 析 和 不 良 反 应 监 测 的 相 关 事 宜 1 MedDRA 介 绍 1.1 MedDRA 发 展 概 况 MedDRA 是 由 ICH ( 人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 ) 主 办 开 发 在 医 药 事 务 管 理 活 动 中 使 用 的 一 套 医 学 标 准 术 语 (medical dictionary for regulatory activities), 中 文 翻 译 为 ICH 国 际 医 学 用 语 词 典 [1] 1994 年 10 月, ICH 提 出 在 世 界 范 围 内 建 立 一 个 统 一 的 用 于 药 事 管 理 的 医 学 术 语 集, 在 英 国 药 事 署 的 医 学 术 语 数 据 库 基 础 上 进 行 了 改 进, 制 作 了 MedDRA1.0 版 作 为 一 种 新 的 医 学 术 语 集 1997 年 7 月, ICH 会 议 上 推 出 执 行 版 本 2.0 版, 并 决 定 将 名 称 改 用 MedDRA 起 初 MedDRA 有 英 文 版 和 日 文 版 随 后 MedDRA 又 有 了 中 文 版 捷 克 文 版 荷 兰 文 版 法 文 版 德 文 版 匈 牙 利 文 版 意 大 利 文 版 葡 萄 牙 文 版 和 西 班 牙 文 版 ( 共 11 种 语 言 ) MedDRA 发 布 以 后 很 快 被 欧 盟 美 国 日 本 所 接 受 并 逐 渐 在 商 业 领 域 中 广 泛 运 用 此 外, 一 些 商 业 软 件 在 其 产 品 中 也 包 含 了 MedDRA 著 名 数 据 分 析 公 司 ORACLE 在 旗 下 Clinical trial 产 品 中 采 用 MedDRA 对 新 药 临 床 试 验 中 出 现 的 不 良 反 应 进 行 标 准 化 编 码 MedDRA 术 语 集 的 成 功 不 仅 取 决 于 长 期 维 护, 而 且 也 在 于 它 能 随 着 医 学 / 科 学 的 进 步 和 管 理 环 境 的 变 化 而 与 时 俱 进 ICH 公 开 竞 标 任 命 了 MedDRA 维 护 和 支 持 服 务 组 织 (MSSO), 在 ICH 管 理 委 员 会 的 监 督 与 指 导 下 工 作 该 机 构 与 国 际 制 药 企 业 协 会 联 合 会 (IFPMA) 缔 结 合 约, 负 责 MedDRA 的 维 护 发 行 与 进 一 步 开 发, 成 为 执 行 MedDRA 术 语 集 的 必 要 组 成 部 分 MedDRA 自 出 版 以 来, 每 季 度 更 新 一 次 在 2001 年 6 月 4.0 版 发 布 以 后, 更 新 频 率 缩 减 为 半 年 ( 每 年 的 3 月 和 9 月 ), 现 在 最 新 的 版 本 是 2015 年 9 月 发 行 的 18.1 版 MedDRA 的 更 新 由 用 户 提 出 请 求, 比 如 增 加 MedDRA 中 还 没 有 的 医 学 概 念, 再 由 国 际 医 学 专 家 考 虑 不 同 国 家 的 语 言 情 况 和 医 学 背 景, 达 成 一 致 后, 决 定 如 何 将 这 些 术 语 添 加 到 MedDRA, 并 映 射 到 相 应 的 组 群 (groups) 1.2 MedDRA 术 语 集 的 适 用 范 围 MedDRA 术 语 集 适 用 于 人 用 的 所 有 药 品 开 发 阶 段 MedDRA 包 含 与 这 些 产 品 相 关 的 媒 体 健 康 相 关 及 监 管 概 念 MedDRA 收 录 的 医 学 术 语 范 围 包 括 : 体 征 症 状 疾 病 诊 断 适 应 证 ( 可 以 是 体 征 症 状 疾 病 诊 断 疾 病 诊 断 / 预 防 以 及 生 理 功 能 改 变 ) 各 类 检 查 的 名 称 和 定 性 结 果 ( 例 如 : 增 加 减 少 正 常 异 常 存 在 缺 失 阳 性 和 阴 性 ) 外 科 及 内 科 的 各 种 处 置 病 史 / 社 会 史 / 家 族 史 用 药 错 误 产 品 质 量 问 题 设 备 相 关 问 题 等 虽 然 社 会 环 境 通 常 不 被 视 为 医 学 术 语, 但 如 果 与 药 事 管 理 数 据 的 评 估 有 关 ( 如 : 根 据 危 险 因 素 的 暴 露 评 估 临 床 疗 效 时 ), 也 属 于 医 学 范 畴, 例 如 : 国 外 旅 行 (PT) 物 质 使 用 (PT) 烟 草 使 用 (HLT) 以 及 亲 人 死 亡 (HLT) 等 上 述 术 语 集 是 为 药 事 管 理 机 构 和 被 监 管 的 医 疗 产 品 行 业 编 制 的 这 些 组 织 可 在 上 市 前 和 上 市 后 的 药 事 管 理 流 程 中, 利 用 此 术 语 集 进 行 数 据 输 入 检 索 评 估 和 表 达, 例 如 可 用 在 临 床 研 究 自 发 性 不 良 反 应 及 不 良 事 件 报 告 药 事 管 理 资 料 提 交 以 及 产 品 信 息 监 管 等 方 面 MedDRA 不 包 括 以 下 内 容 : 药 品 / 制 剂 仪 器 / 设 备 / 诊 断 产 品 试 验 设 计 的 名 称 ; 人 口 统 计 学 信 息 ( 性 别 年 龄 种 族 和 宗 教 等 ); 表 示 全 体 而 非 患 者 个 人 的 限 定 词 ( 如 : 罕 见 常 见 ); 表 示 严 重 程 度 的 描 述 词 ( 仅 当 这 些 描 述 词 如 严 重 和 轻 微 影 响 术 语 的 特 异 性 时, 才 使 用 此 类 描 述 词, 如 严 重 智 力 障 碍 相 对 于 轻 微 智 力 障 碍 ); 计 量 检 查 结 果 数 值 ( 如 : 血 清 钠 141 meq L 1 ) 等 1.3 MedDRA 结 构 层 次 MedDRA 词 典 中 的 术 语 名 称 各 异, 多 达 9.8 万 余 条, 各 术 语 之 间 通 过 5 层 级 的 结 构 进 行 归 属 和 关 联 ( 表 1) MedDRA 的 层 级 结 构 提 供 了 上 下 级 别, 上 级 术 语 是 范 围 较 广 的 一 组 术 语, 适 用 于 其 下 级 的 每 个 术 语 层 级 结 构 的 各 层 级 则 代 表 本 术 语 集 内 的 各 种 纵 向 联 系 层 级 结 构 是 实 现 灵 活 的 数 据 检 索 和 清 晰 的 数 据 表 达 的 重 要 机 制 五 级 结 构 为 数 据 检 索 提 供 了 多 种 选 择, 根 据 检 索 特 异 度 的 要 求 可 通 过 特 异 的 或 宽 泛 的 组 来 检 索, 低 位 语 (lowest level term, LLT) 的 特 异 性 最 高 不 同 层 次 的 术 语 具 有 不 同 的 作 用 随 着 版 本 的 更 新, LLT 与 首 选 语 (preferred tem, PT) 逐 渐 增 多, 被 淘 汰 或 不 经 常 使 用 的 术 语 不 会 被 删 除, 但 被 标 记 为 非 现 行 (non-current), 而 目 前 在 用 的 编 码 则 标 记 为 现 行 (current) 最 高 一 级 的 系 统 器 官 分 类 (system organ class) 已 长 期 保 持 26 类 ( 表 2), 预 测 MedDRA19.0 版 将 会 增 加 一 类 26 个 SOC 分 类 代 表 互 不 排 斥 的 平 行 轴 MedDRA 的 术 语 具 有 多 轴 性 (multiaxiality), 即 一 个 术 语 出 现 在 多 个 SOC 中, 并 根 据 不 同 的 类 别 分 组 ( 如 : 按 病 因 或 发 病 部 位 ) 一 个 LLT 只 能 连 接 到 一 个 PT,
1398 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (11): 1396 1401 表 1 MedDRA 的 分 级 结 构 (18.1 版 ) 分 级 名 称 中 译 名 称 数 量 作 用 1 System organ class (SOC) 2 High level group term (HLGT) 3 High level term (HLT) 系 统 器 官 26 报 告 分 析 查 询 分 类 高 位 组 语 335 报 告 高 位 语 1 721 报 告 4 Preferred term (PT) 首 选 语 21 612 报 告 分 析 查 询 5 Lowest level term (LLT) 低 位 语 74 980 编 码 表 2 MedDRA 的 系 统 器 官 分 类 (SOC) (18.1 版 ) 分 类 系 统 器 官 分 类 中 译 名 称 1 Blood and lymphatic system disorders 血 液 及 淋 巴 系 统 疾 病 2 Cardiac disorders 心 脏 疾 病 3 Congenital, familial and genetic disorders 先 天 家 族 及 遗 传 疾 病 4 Ear and labyrinth disorders 耳 及 迷 路 疾 病 5 Endocrine disorders 内 分 泌 疾 病 6 Eye disorders 眼 疾 7 Gastrointestinal disorders 胃 肠 道 疾 病 8 General disorders and administration site conditions 全 身 性 疾 病 及 给 药 部 位 各 种 反 应 9 Hepatobiliary disorders 肝 胆 疾 病 10 Immune system disorders 免 疫 系 统 疾 病 11 Infections and infestations 感 染 及 侵 染 类 疾 病 12 Injury, poisoning and procedural complications 13 Investigations 各 类 检 查 损 伤 中 毒 及 手 术 并 发 14 Metabolism and nutrition disorders 代 谢 及 营 养 疾 病 15 Musculoskeletal and connective tissue disorders 16 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) 症 各 种 肌 肉 骨 骼 及 结 缔 组 织 疾 病 良 恶 性 肿 瘤 ( 含 囊 肿 和 息 肉 ) 17 Nervous system disorders 中 枢 神 经 系 统 疾 病 18 Pregnancy, puerperium and perinatal conditions 妊 娠 期 产 褥 期 和 围 产 期 状 况 19 Psychiatric disorders 精 神 疾 病 20 Renal and urinary disorders 肾 及 泌 尿 系 疾 病 21 Reproductive system and breast disorders 22 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 生 殖 系 统 及 乳 腺 疾 病 呼 吸 系 统 胸 部 及 纵 膈 疾 病 23 Skin and subcutaneous tissue disorders 皮 肤 及 皮 下 组 织 疾 病 24 Social circumstances 社 会 环 境 25 Surgical and medical procedures 各 种 手 术 及 医 疗 操 作 26 Vascular disorders 血 管 疾 病 而 从 PT 以 上, 可 以 通 过 多 条 路 径 连 接 到 上 一 个 级 别 水 平 的 术 语, 即 一 个 PT 可 以 连 接 到 几 个 HLT 一 个 HLT 可 以 连 接 到 几 个 HLGT, 每 一 HLGT 又 可 以 连 接 到 几 个 SOC 分 类 这 种 一 个 医 学 概 念 ( 即 PT) 隶 属 于 一 个 以 上 的 SOC 的 特 性 被 称 为 多 轴 性 MedDRA 的 多 轴 性 允 许 使 用 不 同 的 分 类 对 数 据 集 的 数 据 以 不 同 的 形 式 检 索 演 示 和 表 达 组 术 语 在 本 术 语 集 中 是 预 先 定 义 的, 不 是 由 数 据 输 入 员 特 别 选 择 的 更 确 切 的 说, 在 结 构 化 的 术 语 集 中, 选 择 了 数 据 输 入 的 术 语 后, 会 在 各 个 层 级 中 自 动 为 其 分 配 组 术 语 术 语 的 多 轴 对 应 关 系 也 是 预 先 指 定 的, 可 确 保 在 进 行 数 据 检 索 时 无 论 选 择 哪 个 SOC, 都 可 进 行 全 面 一 致 的 数 据 检 索 需 要 注 意 的 是, 在 多 轴 结 构 中, 一 个 PT 尽 管 可 属 于 多 个 SOC 分 类, 但 其 中 只 有 一 个 被 指 定 为 主 SOC (primary SOC), 其 余 为 次 SOC (secondary SOC) 选 择 主 SOC 的 目 的 是 帮 助 MedDRA 用 户 在 数 据 分 析 时 保 证 SOC 分 类 统 计 的 唯 一 性, 避 免 汇 总 数 据 时 重 复 计 算 特 别 指 出, 在 26 个 SOC 中, 3 个 没 有 多 轴 性, 即 临 床 检 查 外 科 与 内 科 处 置 社 会 环 境 1.4 MedDRA 代 码 及 MedDRA 编 码 术 语 选 择 在 MedDRA 中, 代 码 (code) 是 指 与 每 一 个 术 语 相 对 应 的 8 位 阿 拉 伯 数 字 代 码, 即 每 个 术 语 均 有 一 个 唯 一 的 非 表 达 性 数 字 代 码 非 表 达 在 此 处 表 示 这 些 代 码 本 身 不 包 含 任 何 信 息 ( 如 层 级 结 构 中 SOC 分 配 的 层 级 等 ) 每 个 类 别 下 的 每 个 术 语 都 有 一 个 指 定 的 代 码 这 些 代 码 按 字 母 顺 序 分 配, 从 10000001 开 始 当 有 新 的 术 语 加 入 时, 顺 序 产 生 一 个 新 的 代 码 用 过 的 MedDRA 代 码 通 常 不 会 再 用 于 新 术 语, 但 有 些 情 况 如 术 语 被 更 名 时 ( 如 : 更 正 拼 写 ), 则 原 代 码 不 变 每 个 代 码 在 各 个 语 言 版 本 中 代 表 相 同 概 念 MedDRA 编 码 与 MedDRA 代 码 是 两 个 完 全 不 同 的 概 念 MedDRA 代 码 是 MedDRA 术 语 本 身 固 有 的, 而 MedDRA 编 码 是 对 临 床 试 验 中 收 集 到 的 医 学 术 语 进 行 标 准 化 的 一 项 工 作 过 程 ICH 指 导 委 员 会 的 一 个 工 作 组 制 定 了 MedDRA 术 语 选 择 的 指 导 文 件 (MedDRA term selection: points to consider) [2, 3], 随 MedDRA 版 本 的 更 新 而 更 新, 旨 在 促 进 用 MedDRA 编 码 时 术 语 选 择 的 正 确 性 与 一 致 性, 最 终 达 到 医 学 上 有 意 义 的 检 索 分 析 和 报 告 基 于 MedDRA 进 行 医 学 编 码 时, 术 语 选 择 应 遵 循 以 下 10 条 基 本 原 则 : 1 源 数 据 质 量 : 原 始 报 告 信 息 的 质 量 直 接 影 响 数 据 产 出 的 质 量, 对 不 明 确 令 人 困 惑 或 无 法 理 解 / 识 别 的 数 据 必 须 澄 清 2 质 量 保 证 : 数 据 管 理 机 构 的 编 码 指 南 应 说 明 术 语 选 择 方 法 和 质 量 保 证 程 序, 具 有 设 计 良 好 的 资 料 收 集 表 格 合 格 的 编 码 人 员 和 审 核 人 员, 采 用 系 统 自 动 编 码 应 确 保 结 果 能 真 实 反 映 所 报 告 信 息 的 完 整 性 3 不 要 改 变 MedDRA: MedDRA 是 标 准 化 术 语, 具 有 预 定 义 的 术 语 层 次 结 构, 不 能 随 意 更 改, 如 果 发 现 不 正 确 或 不 合 理, 应 向 MSSO 提 交
陆 梦 洁 等 : MedDRA 及 其 在 不 良 事 件 分 析 中 的 应 用 1399 变 更 请 求 4 总 是 先 选 择 LLT: LLT 最 准 确 地 反 映 报 告 的 原 文 信 息 5 只 选 择 现 行 的 LLT: 避 免 用 非 现 行 LLT 6 必 要 时 的 请 求 : 没 有 合 适 的 术 语 用 于 反 映 报 告 的 信 息, 可 向 MSSO 请 求 7 使 用 临 床 判 断 : 如 果 找 不 到 精 确 的 匹 配, 通 过 临 床 判 断 合 理 地 在 现 有 术 语 中 需 找 对 应 8 选 择 多 条 术 语 : 某 些 特 殊 的 医 学 概 念 不 能 用 一 条 术 语 代 表 时, 可 选 择 使 用 多 条 术 语 9 检 查 层 级 结 构 : 考 虑 LLT 时, 检 查 LLT 之 上 的 层 次 关 系 以 保 证 能 准 确 反 映 所 报 告 术 语 的 含 义 10 针 对 报 告 的 所 有 信 息 且 不 得 增 加 信 息 : 所 报 告 的 每 一 条 信 息 都 要 给 出 术 语 选 择 ; 如 果 仅 仅 是 症 状 体 征 信 息, 切 勿 选 择 诊 断 术 语 而 妄 图 增 加 信 息 医 学 编 码 工 作 繁 琐 精 细 重 要, 编 码 员 通 常 不 仅 需 要 具 有 医 学 背 景 并 经 过 医 学 编 码 的 专 业 性 培 训, 还 需 要 与 临 床 科 学 家 (clinical scientist) 研 究 者 数 据 管 理 员 乃 至 监 察 员 通 力 合 作 1.5 标 准 MedDRA 查 询 标 准 MedDRA 查 询 (standardized MedDRA queries, SMQ) 的 产 生 源 于 MedDRA 用 户 对 采 用 标 准 查 询 工 具 获 取 安 全 性 数 据 的 需 求, 某 种 情 况 下, 用 户 通 过 MedDRA 获 取 某 一 疾 病 的 数 据, 可 以 直 接 以 疾 病 名 称 为 检 索 术 语 进 行 检 索, 为 了 全 面 获 取 可 能 病 例, 有 时 会 以 该 疾 病 相 关 症 状 体 征 或 实 验 室 检 查 等 术 语 为 查 询 条 件, 因 为 这 些 症 状 体 征 实 验 室 检 查 或 其 组 合 可 能 是 该 疾 病 诊 断 的 依 据 为 满 足 这 一 需 求, MSSO 于 2003 年 开 发 出 SMQ, 并 随 MedDRA 更 新 而 更 新, 保 持 同 步 发 行 SMQ 的 制 定 是 一 个 动 态 的 过 程, 建 议 跟 踪 MedDRA MSSO 的 网 站 更 新 [4] SMQ 是 一 组 与 某 特 定 疾 病 或 关 注 点 有 关 的 MedDRA 术 语 集 合 及 在 其 基 础 上 建 立 的 查 询 策 略, 术 语 集 合 中 的 术 语 主 要 是 PT, 包 括 体 征 症 状 诊 断 综 合 征 体 格 检 查 实 验 室 检 查 和 其 他 生 理 检 查 数 据 等 SMQ 旨 在 帮 助 识 别 和 查 询 用 MedDRA 编 码 的 数 据 库 中 可 能 相 关 的 报 告 或 病 例 一 个 SMQ 的 检 索 范 围 有 广 义 和 狭 义 之 分, 狭 义 的 检 索 范 围 用 以 确 认 与 所 关 心 问 题 高 度 相 关 的 病 例, 即 强 调 检 索 的 特 异 性 ; 而 广 义 的 检 索 范 围 则 检 索 所 有 可 能 的 病 例, 即 强 调 检 索 的 敏 感 性 除 检 索 范 围 有 广 狭 之 分 外, SMQ 还 提 供 滤 网 式 搜 索 选 项, 比 如 按 照 医 疗 诊 断 逻 辑 特 定 的 权 重 和 算 法 可 以 有 效 地 增 强 广 泛 检 索 范 围 的 特 异 性 2 MedDRA 用 于 临 床 试 验 不 良 事 件 分 析 2.1 临 床 试 验 不 良 事 件 信 息 的 采 集 不 良 事 件 (adverse event, AE) 是 指 患 者 或 临 床 试 验 受 试 者 接 受 一 种 药 品 后 体 内 发 生 的 任 何 非 有 利 的 医 学 结 果, 但 并 不 一 定 与 治 疗 有 因 果 关 系 AE 信 息 采 集 是 临 床 试 验 安 全 性 评 价 的 基 础 性 工 作 一 般 来 说, 符 合 要 求 的 AE 信 息 应 包 括 : 名 称 基 本 描 述 开 始 时 间 及 结 束 时 间 严 重 程 度 分 级 干 预 治 疗 及 医 疗 措 施 对 研 究 药 物 剂 量 的 影 响 与 研 究 药 物 的 关 系 是 否 为 严 重 AE (SAE) 转 归 情 况 是 否 因 不 良 事 件 而 退 出 等 [5] AE 管 理 是 临 床 试 验 质 量 控 制 的 重 要 组 成 部 分, 直 接 影 响 到 试 验 的 科 学 性 和 可 信 度, 必 须 确 保 AE 数 据 收 集 的 及 时 性 准 确 性 和 完 整 性, 为 AE 数 据 的 标 准 化 和 编 码 分 析 奠 定 良 好 基 础 2.2 MedDRA 用 于 不 良 事 件 编 码 MedDRA 可 用 于 医 药 产 品 的 研 发 与 应 用 的 整 个 周 期 的 行 政 管 理, 对 医 学 信 息 进 行 分 类 检 索 报 告 与 信 息 交 流 其 目 标 是 提 供 一 个 全 面 特 异 的 术 语 集, 简 化 药 事 管 理 过 程, 促 进 管 理 过 程 的 标 准 化 MedDRA 对 于 新 药 上 市 前 后 不 良 事 件 报 告 的 电 子 传 输, 以 及 临 床 试 验 数 据 的 编 码 尤 其 重 要 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 1969 年 曾 发 布 了 专 业 的 药 品 不 良 反 应 术 语 集 WHO-ART (WHO adverse reactions terminology), 在 WHO 各 成 员 国 和 全 球 的 制 药 企 业 和 临 床 研 究 组 织 广 泛 使 用, 一 直 是 不 良 反 应 术 语 合 理 编 码 的 基 础 WHO 国 际 药 物 不 良 反 应 监 测 协 作 中 心 (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring) 乌 普 萨 拉 ( 瑞 典 东 南 部 城 市 ) 监 测 中 心 (Uppsala Monitoring Centre UMC) 承 担 其 维 护 工 作 随 着 MedDRA 的 发 展, 2008 年, UMC 在 Vigibase 数 据 库 中 开 始 应 用 MedDRA 术 语 集 进 行 编 码 WHO-ART 与 MedDRA 之 间 建 立 了 基 于 文 字 匹 配 的 映 射 关 系, WHO-ART 中 所 有 的 首 选 语 都 可 以 匹 配 到 MedDRA 中 相 应 的 条 目 这 种 映 射 关 系 在 每 年 3 月 份 更 新, 方 便 了 报 告 者 在 将 不 良 反 应 报 告 提 交 WHO 的 同 时, 还 可 提 交 给 其 他 组 织 机 构 由 于 MedDRA 庞 大 的 术 语 群, 对 数 据 量 较 大 的 不 良 事 件 数 据 库 进 行 人 工 编 码 具 有 很 大 的 难 度, 已 开 发 一 些 可 供 检 索 和 / 或 自 动 编 码 的 工 具 随 着 临 床 试 验 技 术 的 不 断 进 步, 临 床 试 验 的 数 据 管 理 呈 现 出 电 子 化 的 发 展 趋 势, 电 子 数 据 采 集 (electronic data capture, EDC) 系 统 应 运 而 生, 日 渐 普 及, 有 力 地 促 进 了 MedDRA 的 应 用 和 推 广 有 些 EDC 系 统 已 具 备 用 MedDRA 进 行 编 码 的 功 能 系 统 可 根 据 对 AE 的 描 述 及 逐 词 术 语 (verbatim term) 与 MedDRA 中 的 LLT 进 行 匹 配, 并 转 化 成 对 应 的 代 码 ( 即 自 动 编 码 ) 匹 配 机 制 可 设 计 为 精 确 匹 配 和 模 糊 匹 配, 匹 配 结 果 给 予 提 示, 并 经 人 工 核 定, 确 保 匹 配 的 成 功 率 成 功
1400 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (11): 1396 1401 匹 配 后 给 予 系 统 记 忆, 下 次 遇 相 同 术 语 时 则 可 实 现 自 动 编 码 当 然, 这 里 的 人 工 核 定 有 必 要 建 立 质 量 保 证 机 制, 以 确 保 编 码 的 准 确 性 据 统 计, 即 使 使 用 自 动 编 码 工 具 也 只 可 以 完 成 约 85% 不 良 反 应 词 语 的 编 码, 剩 余 的 仍 需 手 工 进 行 图 1 显 示 了 借 助 EDC 系 图 1 采 用 EDC 系 统 进 行 MedDRA 编 码 的 一 般 性 流 程 示 意 图 统 实 现 MedDRA 编 码 的 一 般 性 流 程 2.3 基 于 MedDRA 编 码 的 不 良 事 件 分 析 在 ICH E3 ( 临 床 研 究 报 告 的 结 构 与 内 容 ) 指 导 原 则 中, 其 第 12 点 的 安 全 性 评 价 (12. Safety Evaluation) 部 分 将 安 全 性 相 关 的 数 据 分 析 分 为 3 个 层 次 [6], 一 是 暴 露 的 程 度, 二 是 一 般 的 AE 和 实 验 室 检 查 变 化 情 况, 三 是 SAE 和 其 他 重 要 的 AE; 给 出 了 由 粗 到 细 进 行 分 析 和 表 达 的 3 种 方 法, 一 是 用 表 格 或 图 形 展 示 汇 总 类 数 据, 二 是 按 单 病 例 列 举 相 关 数 据, 三 是 特 别 关 注 事 件 的 叙 述 性 说 明 笼 统 地 分 析 不 良 事 件 数 据, 或 者 单 个 列 举 不 良 事 件 的 常 规 做 法 都 不 容 易 获 得 安 全 性 的 全 貌 ICH E3 要 求 的 不 良 事 件 列 表 形 式 颇 为 细 致 ( 表 3), 列 举 到 每 种 不 良 事 件 及 其 对 应 的 例 数 和 发 生 率 ; 区 分 不 同 试 验 分 组, 按 机 体 系 表 3 ICH E3 建 议 的 不 良 事 件 统 计 汇 总 列 表 示 例 ( 治 疗 组 X, n = 50). *N11 为 患 者 的 识 别 号, 其 他 类 同 轻 度 中 度 重 度 合 计 有 关 无 关 有 关 无 关 有 关 无 关 有 关 无 关 机 体 系 统 A 事 件 1 6 (12%) 2 (4%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 1 (2%) 12 (24%) 4 (8%) N11* N21 N31 N41 N51 N61 N12 N22 N32 N52 N13 N33 N53 N14 N15 N16 事 件 2 总 计 表 4 不 良 事 件 按 SOC 和 PT 分 类 的 统 计 汇 总 列 表 示 例. +: 发 生 AE 超 过 1 次 的 病 例 数 ; #: 系 统 器 官 分 类 (SOC); *: 首 选 语 (PT) 处 理 组 1 处 理 组 2 合 计 SOC 分 类 (N = xxx) (N = xxx) (N = xxx) P 值 PT 分 类 n (%) n (%) n (%) Patients with >=1 AE+ xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX System organ class 1# xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 1-1* xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 1-2 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 1-n System organ class 2 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 2-1 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 2-2 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term 2-n System organ class n xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term n-1 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term n-2 xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX xxx (xx.x) xxx (xx.x) xxx (xx.x) 0.XXX Preferred term n-n
陆 梦 洁 等 : MedDRA 及 其 在 不 良 事 件 分 析 中 的 应 用 1401 统 (body system) 分 类 给 出 不 同 严 重 程 度 ( 轻 度 中 度 重 度 ) 不 同 相 关 类 别 ( 有 关 无 关 ) 下 的 不 良 事 件 汇 总 有 人 认 为 此 表 列 举 太 过 详 细, 但 ICH 2012 年 发 布 的 针 对 E3 的 问 题 和 解 答 (questions & answers) 中 坚 持, 该 表 只 要 求 列 出 发 生 不 良 事 件 的 患 者 识 别 号 (ID), 无 需 个 体 的 更 加 详 细 信 息, 仍 然 只 是 数 据 汇 总 表 格 [7] 有 学 者 认 为 该 表 按 机 体 系 统 对 不 良 事 件 分 组 归 类 的 方 法 对 揭 示 药 物 的 安 全 性 特 点 具 有 重 要 作 用 目 前, 进 行 不 良 事 件 分 析 时 经 常 采 用 MedDRA 的 SOC 分 类 法 也 正 是 体 现 了 ICH E3 的 思 想 表 4 给 出 了 目 前 不 良 事 件 分 析 时 可 供 使 用 的 一 种 基 于 MedDRA 的 SOC 分 类 综 合 统 计 表 形 式 3 结 语 及 展 望 MedDRA 是 一 套 在 医 药 产 品 研 发 与 应 用 整 个 周 期 中 使 用 的 以 药 事 管 理 为 目 的 的 医 学 术 语 集, 其 涵 盖 范 围 广 泛, 实 现 了 临 床 试 验 医 学 术 语 的 标 准 化 不 良 事 件 报 告 和 分 析 作 为 临 床 试 验 安 全 性 评 价 的 重 要 内 容, 关 键 在 于 信 息 采 集 的 准 确 性 和 标 准 化, MedDRA 的 应 用 很 好 地 推 进 了 这 些 工 作 的 深 入 MedDRA 编 码 工 作 的 推 行 必 将 对 我 国 不 良 事 件 的 规 范 管 理 统 计 分 析 乃 至 整 个 临 床 试 验 的 规 范 化 运 作 产 生 深 远 和 积 极 的 影 响 References [1] Bo QY, Xiong NN, Zou JD, et al. Internationally agreed medical terminology: medical dictionary for regulatory activities [J]. Chin J Clin Pharmacol Ther ( 中 国 临 床 药 理 学 与 治 疗 学 ), 2007, 12: 587 590. [2] International Conference on Harmonisation (ICH). Meddraterm selection: points to consider. ICH-Endorsed Guide for MedDRA Users, Release 4.10. Based on MedDRA Version 18.1 [EB/OL]. http://www.meddra.org/sites/default/files/guidance/file/9491-18 10_termselptc_r4_10_sep2015.pdf. [3] International Conference on Harmonisation (ICH). MedDRA DATA RETRIEVAL ANDPRESENTATION: POINTS TO CONSIDER. ICH-Endorsed Guide for MedDRA Userson Data Output, Release 3.10 Based on MedDRA Version 18.1 [EB/OL]. http://www.meddra.org/sites/default/files/guidance/fi le/9610-1810_datretptc_r3_10_sep2015.pdf. [4] Hou YF, Tian CH, Liu CL, et al. Analysis and implications of standardised MedDRA queries [J]. Chin J Pharmacovigilance ( 中 国 药 物 警 戒 ), 2011, 8: 438 441. [5] Liu YX, Yao C, Chen F, et al. Safety assessment in randomized controlled clinical trials [J]. Natl J Androl ( 中 华 男 科 学 杂 志 ), 2004, 10: 74 79. [6] ICH. ICH Harmonised Tripartite Guideline: Structure and Content of Clinical Study Reports (E3, Current Step 4 version, dated 30 November 1995) [EB/OL]. http://www.ich.org/filead min/public_web_site/ich_products/guidelines/efficacy/e3/e 3_Guideline.pdf. [7] ICH E3 Implementation Working Group. ICH E3 Guideline: Structure and Content of Clinical Study Reports-Questions & Answers (R1) (Current version, dated 6 July 2012) [EB/OL]. http://www.ich.org/fileadmin/public_web_site/ich_products/ Guidelines/Efficacy/E3/E3_QAs_R1_Step4.pdf.