一 前言 磷減樂 (Sevelamer carbonate, Renvela ) 新藥介紹與降血磷藥品簡介 陳紀綱吳奕璋 高血磷症顧名思義, 血液中有高於正常值的磷酸, 它可以因為日常飲食攝取過多富含磷酸的食物或是腎臟衰竭所造成, 因此也是洗腎患者常見的併發症 在台灣每年透析人數高達 6-7 萬人而且還在持續增加中, 為減緩腎功能衰退常常需要限制飲食中磷的攝取量, 甚至搭配磷結合劑來達到美國國家腎臟基金會 (National Kidney Foundation, NKF) 所提出的 Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) 治療指引中建議的血中磷濃度 (eg. Stage III~IV CKD2.7-4.6 mg/dl) [1] 目前臨床上所使用的磷結 合劑以碳酸鈣 醋酸鈣等 含鈣磷結合劑 (Calcium-Based Phosphate Binders, CPB) 為主, 過去也使用過含鋁或含鎂的磷結合劑, 不過含鋁或鎂的磷結合劑由於其副作用 (eg. 鋁中毒或高血鎂 ) 現在已經少用了, 而磷減樂 (Renvela ) 是一種陰離子交換樹脂 (anionexchange resin) 型磷結合劑, 具有吸濕性但不溶於水且不含金屬元素 ( 鈣 鋁 鎂 ), 在腸胃道中幾乎不被吸收, 也不像先前藥物需要腎臟排除, 在病人血中鈣磷濃度乘積大於 55 mg2 /dl 2 時 ( 如表一 ) 是一個好的臨床藥物選擇 [2] 表一 慢性腎臟病患者血清鈣 磷 鈣磷乘積和副甲狀腺素的目標值 [2] 疾病分期 第三期 第四期 第五期 ( 含透析 ) 血鈣 (mg/dl) 8.4~10.2 8.4~10.2 8.4~9.5 血磷 (mg/dl) 2.7~4.6 2.7~4.6 3.5~5.5 鈣磷乘積 < 55 < 55 < 55 副甲狀腺素 (pg/ml) 35~70 70~110 150~300 二 適應症與作用機轉 衛生福利部核准磷減樂 (Renvela ) 用在接受透析治療的成年慢性腎病患者控制其高磷血症 其為大分子弱鹼型陰離子交換樹脂結構, 為一種聚合胺, 含有數個二 級胺 (NH2+) 之聚分子 ( 如圖一 ), 具吸濕性, 但不溶於水 進入消化道後, 在 ph 值在 6~7 之間 ( 小腸之上 ), 二級胺會形成帶正電的離子態, 這時會有最好的磷結 1
合, 可以與飲食中磷分子以離子和氫鍵結, 幾乎 100% 由糞便排出體外, 藉此減少的方式產生交互作用, 並形成不溶的磷酸磷的吸收來達到降低血中磷酸濃度 鹽複合體, 這個複合體無法被腸道吸收 圖一 Sevelamer Carbonate 的化學結構 a, b = 一級胺群之數目 a + b = 9 c = 交互聯結群組之數目 c = 1 m = 用來顯示延展的聚合物網狀組織之無限大的數字 三 禁忌症 禁止使用於低血磷或腸阻塞疾病的病 人, 還有對 sevelamer carbonate 或其中 任一成份過敏者 2
四 用法用量 起始劑量需根據血磷濃度一天三次隨餐口服 1 或 2 顆且不可咬碎或剝半 ( 如表二 ) 若原本是使用醋酸鈣製劑來降血磷時, 劑量轉換只要以相同顆粒數換成磷減樂即 可 ( 如表三 ) 需以每間隔兩週增加或減少 每餐一錠的方式來調整劑量 目前研究 指出每天最大劑量 14 公克是安全的 表二 沒有服用磷結合劑的透析病人之起始劑量 血磷濃度 磷減樂 800 mg 錠 5.5 ~ 7.5 mg/dl 每次 1 錠, 每天三次與三餐併服 7.5 mg/dl 每次 2 錠, 每天三次與三餐併服 表三 醋酸鈣轉換到磷減樂的透析病人之起始劑量 醋酸鈣 667 mg( 每餐之錠劑數 ) 磷減樂 800 mg( 每餐之錠劑數 ) 1 錠 1 錠 2 錠 2 錠 3 錠 3 錠 五 注意事項 磷減樂 (Renvela ) 為樹脂類藥物, 具高吸水力, 因此會有一定脹大體積, 腸胃道的能動性與通暢就必須特別注意, 胃腸疾病患者在使用上要小心以避免阻塞 ; 而磷減樂屬於重碳酸鹽製劑, 需要監測血清中重碳酸濃度, 以確保體內電解質及 ph 值平衡 ; 服藥一段時間後也可能需要測定維生素 D E K ( 凝血因子 ) 及葉酸的血中濃度是否正常, 因為一個為期一年的臨床試 驗, 使用 sevelamer hydrochloride 治療者的 25-hydroxyvitamin D( 正常範圍為 10 到 55ng/mL) 從 39±22ng/mL 降低到 34± 22ng/mL (p<0.01), 不過再慢性腎病患者中, 常常會需要補充維生素 D(eg. 活維 D) 來抑制副甲狀腺功能, 所以不用太擔心, 值得注意的是兩種藥品 - 活維 D 與磷減樂必須至少間隔 2 小時服用, 以防止在腸道產生交互作用而影響吸收 3
六 不良反應 在一項使用 sevelamer hydrochloride 為期 52 週的平行設計試驗中, sevelamer hydrochloride 組 (n=99) 所通報的不良反應與對照組 (n=101) 所通報的相類似 在使用 sevelamer hydrochloride 治療的所有不良反應中, 發生率 5% 以上的包括 : 嘔吐 (22%) 噁心 (20%) 腹瀉 (19%) 消化不良 (16%) 腹痛(9%) 脹氣(8%) 和便秘 (8%) 七 交互作用 磷減樂 (Renvela ) 在合併使用其他藥物上, 目前的資料沒有屬於禁忌藥物交互作用, 大部分屬需監測的等級 ; 首先在併服使用一些抗排斥藥品 (eg. cyclosporin mycophenolate mofetil 及 tacrolimus) 上市後經驗發現可能會濃度降低, 但無任何臨床影響 ( 如 : 移植排斥 ), 不過目前無法證明可能的結果, 因此當有任何臨床狀況時需監測藥物血中濃度, 來確保治療效果 ; 與 八 特殊族群 肝功能不全與腎功能不全者基本上是不需要調整劑量, 可能原因為藥品本身並不會全身性的大量吸收 ; 懷孕分級列為 C 級也就是整體益處必須大於風險時才建議使用, 因為人類研究資料尚沒有, 而在動物實驗顯示可能會導致脂溶性維生素缺乏 (eg. Vitamine D) 的不良影響, 因此需要適時的考慮給予口服或靜脈注射脂溶性維生素 ( 除了維生素 A); 哺餵母乳的部分, 目前 總共有 27 位使用 sevelamer hydrochloride 治療的病人和 10 位使用有效對照品治療的病人因不良反應而退出試驗 而停止使用 sevelamer hydrochloride 治療最常見原因是胃腸道不良反應 (3-16%) 因此在臨床上應事先提醒病人, 確保病人了解, 以及提醒病人如發生的副作用無法耐受時, 務必與醫師討論, 調整用藥 levothyroxine 併用發現吸收會受到影響, 降低了血中濃度, 以及發現極少數的甲狀腺刺激激素 (TSH) 濃度上升案例, 因此如無法避免併用就需定時監測 ; 最後在合併使用 Quinolone 抗生素 (eg. 速博新 ) 時, 也有研究發現降低了速博新 48% 生體可用率 (AUC), 所以建議服用 Quinolone 類藥品後至少間隔 2 小時才能服用磷減樂 [4] 是沒有人類數據, 但磷減樂 (Renvela ) 並不會全身性大量吸收, 也不會分泌至乳汁中, 但有研究在大量使用下, 可能會造成脂溶性維生素吸收不良而降低乳汁之營養價值, 所以也應該被考慮投予脂溶性維生素 ; 孩童使用的有效性及安全性尚未被確定 ; 老年人 ( 65 歲 ) 患者使用尚無法確定其反應是否與年輕人有所不同, 因此劑量選擇應十分小心 4
九 近期研究 [5] Liu L et al 在 2014 年發表在 renal failure 期刊的 1 篇統合分析 (meta-analysis) 觀察在腎透析病人使用非含鈣磷結合劑 (Non- Calcium-based Phosphate Binders,NCPB, 包含磷減樂 (Renvela )) 或含鈣磷結合劑 (CPB) 是否對心血管鈣化還是骨頭重建有影響, 他們分析了 18 篇 RCTs 一共收入了 3676 位病患發現在非含鈣磷結合劑 (NCPB) 使用組有顯著的減少心血管鈣化 (WMD: - 144.62, 95% CI: -285.62 to -3.63) 也發現顯著減少血清鈣離子濃度 (WMD: -0.26, 95% 十 目前藥品 [6] 在磷結合劑的運用上從過去使用磷結合力強的鋁鹽 (eg. 氫氧化鋁 ), 但可能會造成鋁中毒, 而現在只建議使用在血磷濃度超過 7 mg/dl 時且限用於 4 週內 [1] ; 碳酸鈣與醋酸鈣在降低血磷濃度效力是相同的, 當然同樣都會造成高血鈣, 發生高血鈣機率也沒有差異, 使用上醋酸鈣對於有在併服制酸劑的患者相對比較適合, 因為醋酸鈣的解離不受到胃的 ph 值影響 ; 非含鈣磷結合劑有磷減樂 (Renvela ) 與碳酸鑭, 碳酸鑭在血磷下降上並不劣於含鈣磷結合劑 十一 結論 血中含有高磷酸鹽會促使血管平滑肌細胞病變形成造骨細胞, 導致血管鈣化 血液透析病人常服用含鈣的磷結合劑, 或是使用高鈣藥水透析, 都會增加身體內鈣的含量, 而增加血管鈣化的風險 磷減樂 (Renvela ) 不含鋁 鈣等重金屬, 不易造 CI: -0.37 to -0.14), 不過卻上升了副甲狀腺素的血中濃度 (WMD: 57.1, 95% CI: 13.42 to 100.780) 在類骨質 (osteoid volume) 與成骨細胞 (osteoblast) 量上在非含鈣磷結合劑使用組也顯著較高 (WMD: 1.75, 95% CI: 0.78 to 2.73 for osteoid volume; WMD: 4.49, 95% CI: 1.83 to 7.15 for osteoblast numbers), 可以看出非含鈣磷結合劑 ( 包含磷減樂 (Renvela )) 的有效性與安全性, 不過在動物實驗發現其會在體內組織沈澱, 雖然並不會造成嚴重毒性或對骨骼代謝有不良影響, 但還需要更多證據證實 ; 在 2015 年被台灣食品藥物管理署所核准的拿百磷 (Nephoxil ), 它是檸檬酸鐵 (ferric citrate) 製劑, 在可能需要昂貴治療貧血藥物的洗腎患者來說未來也是看好其兼具疾病治療及藥物經濟的優勢 [7][8] ; 目前本院的磷結合劑種類與簡介整理於表四, 以做參考 成體內金屬堆積, 緩解血管的鈣化, 且還能降低低密度膽固醇, 減緩心臟血管瓣膜鈣化, 目前有越來越多證據發現其降低心血管併發症風險, 不過仍需自費購買, 而在未來或許有好的成本效益 (cost-effectiveness), 正被期待著 5
中文名 商品名 學名 氫氧化鋁凝膠錠 Al. Hydroxide dried gel tab. Aluminum hydroxide 表四 磷結合劑種類與簡介 [1][6][9] 佳立鈣普羅鈣福斯利諾磷減樂拿百磷 A-cal Procal Fosrenol Renvela Nephoxil Calcium carbonate Calcium acetate Lanthanum carbonate Sevelamer carbonate Ferric citrate 規格 324 mg/tab 500mg/tab 667mg/tab 750mg/tab 800mg/tab 500mg/cap 適應症 緩解胃部不緩解胃部不適或灼熱感 適或灼熱感 或經診斷為或經診斷為腎衰竭末期胃及十二指胃及十二指的高磷酸鹽腸潰瘍 胃腸潰瘍 胃血症 炎 食道炎炎 食道炎所伴隨之胃所伴隨之胃酸過多 酸過多 適用於正在進行血液透適用於控制析或連續性適用於控制接受血液透腹膜透析接受透析治析治療的成 (CAPD) 的慢療的成年慢年慢性腎病性腎衰竭病性腎病患者患者之高磷人之高磷酸的高磷血症 血症 鹽血症的第二線治療 金屬 Al( 鋁 ) Ca( 鈣 ) Ca( 鈣 ) La( 鑭 ) 結合樹脂 Fe( 鐵 ) 用法 咬碎咬碎整粒咬碎整粒整粒一天三次隨餐服用 最大量 3.88g/day 3.75g/day 6g/day 4.5g/day 14g/day 6g/day 優點 缺點 2. 與 ph 無關 3. 便宜 1. 鋁中毒 2. 影響藥物吸收 2. 不含鋁 3. 便宜 1. 高血鈣 2. 可能造成其它地方鈣化 3. 受 ph 影響 4. 味道不佳 5. 腸胃副作用 6. 皮膚搔癢或抽筋 7. 影響藥物吸收 2. 不含鋁 3. 效用較不受 ph 影響 4. 便宜 1. 高血鈣 2. 可能造成組織鈣化 3. 顆粒大 吞嚥不易 4. 腸胃副作用 5. 皮膚搔癢或抽筋 6. 影響藥物吸收 2. 不含鋁 鈣 3. 服用顆數少 1. 價格昂貴 2. 腸胃副作用 3. 會沉積在體內 4. 週邊水腫 肌肉疼痛或抽筋 2. 不含鋁 鈣 3. 不會被吸收 4. 可能減緩冠狀動脈與主動脈的鈣化 5. 可能降低低密度膽固醇與發炎指標 1. 價格昂貴 2. 受 ph 影響 3. 腸胃副作用 4. 須服用顆數較多 5. 影響脂溶性維生素及少數藥物吸收 1. 不含鋁 鈣 2. 可能幫助下降鐵劑或紅血球生成素 (EPO) 的用量 3. 效用不受 ph 影響 4. 便宜 1. 腸胃副作用 2. 上市後安全性評估中 3. 影響藥物吸收 6
十二 參考資料 1. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease: 2003 2. 行政院衛生署國民健康局 - 慢性腎臟病防治手冊 : 2000 年 3. 衛署藥輸字第 025733 號磷減樂錠 800 mg 錠 - 仿單 ( 中 英文 ) 4. Kays MB, Overholser BR, Mueller BA, et al. Effects of sevelamer hydrochloride and calcium acetate on the oral bioavailability of ciprofloxacin. Am J Kidney Dis. 2003;42(6):1253-1259. 5. Liu L, Wang Y, Chen H, et al. The effects of non-calcium-based phosphate binders versus calcium-based phosphate binders on cardiovascular calcification and bone remodeling among dialysis patients: a meta-analysis of randomized trials. Ren Fail. 2014 Sep;36(8):1244-52. 6. 黃文德 朱柏齡及許育瑞 ; 磷結合劑在慢性腎臟疾病病人運用的新進展 ; 內科學 誌 2014:25:184-194 7. 衛部藥製字第 058595 號拿百磷膠囊 500 毫克 - 仿單 ( 中文 ) 8. Umanath K, Jalal DI, Greco BA, et al. Ferric Citrate Reduces Intravenous Iron and Erythropoiesis-Stimulating Agent Use in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2015 Oct;26(10):2578-87. 9. Tonelli M, Pannu N, Manns B. Oral phosphate binders in patients with kidney failure. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24. 7