亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 : 治 还 是 不 治? Peter Laurberg 丹 麦 阿 尔 堡 DK-9000 阿 尔 堡 医 院 内 分 泌 与 内 科 部, Email:Laurberg@aas.nja.dk Jens Faner 丹 麦 哥 本 哈 根 DK-2000 腓 特 烈 堡 医 院, 内 分 泌 E 部 高 培 玉 译 深 圳 市 中 联 制 药 有 限 公 司 市 场 医 学 部 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 的 定 义 为 血 清 TSH 异 常 升 高 ( 亚 临 床 甲 减 ) 或 降 低 ( 亚 临 床 甲 亢 ) 而 外 周 甲 状 腺 激 素 浓 度 尚 在 实 验 室 参 考 范 围 内 的 疾 病 这 种 甲 状 腺 功 能 检 查 的 异 常 在 人 群 中 非 常 普 遍, 已 经 在 教 科 书 和 评 论 文 章 中 广 泛 讨 论 过 在 1986-2001 年 这 段 时 间 里, 从 Pub Med 索 引 中 ( 限 于 标 题 和 评 论 ) 查 到 19 篇 关 于 亚 临 床 甲 减 的 文 章,8 篇 关 于 亚 临 床 甲 亢 的 文 章 ( 如 在 整 个 查 阅 领 域 中 可 查 到 更 多 的 文 章 ) 本 文 主 要 讨 论 有 争 议 的 问 题 : 有 这 种 异 常 的 患 者 需 要 不 需 要 治 疗 最 终 结 论 是 的, 如 果 一 个 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 患 者 经 充 分 检 查 和 被 正 确 告 知 关 于 这 种 疾 病 以 及 治 疗 方 法 后 愿 意 治 疗, 就 应 该 给 予 治 疗 不 管 病 人 是 否 选 择 了 治 疗, 今 后 定 期 检 查 是 很 重 要 的 实 际 步 骤 处 理 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 时 应 遵 循 以 下 各 点 下 面 给 出 了 一 些 说 明 和 特 殊 观 点 的 细 节 处 理 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 时 应 遵 循 以 下 各 点 1. 几 个 月 后 ( 比 如 3 个 月 ) 复 查 以 确 定 诊 断 2. 从 疾 病 分 类 学 上 确 定 疾 病 的 亚 型 3. 临 床 症 状 和 体 征 的 情 况 4. 其 他 危 险 因 素 和 疾 病 的 状 况, 危 险 因 素 是 否 长 期 存 在 和 预 后 的 估 计 5. 告 诉 患 者 有 关 疾 病 的 情 况, 是 接 受 治 疗 还 是 随 访 观 察 6. 遵 循 患 者 的 决 定 7. 随 访 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 与 严 重 疾 病 短 暂 性 血 清 TSH 异 常 在 住 院 患 者 特 别 是 在 严 重 疾 病 患 者 中, 并 且 在 疾 病 恢 复 期 的 一 段 时 间 里 是 常 见 的 这 可 能 是 疾 病 本 身 或 药 物 治 疗 导 致 的 在 这 种 情 况 下 不 能 诊 断 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病, 也 不 能 开 始 治 疗 短 暂 性 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 通 常 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 的 病 因 和 明 显 甲 状 腺 疾 病 的 病 因 相 同, 治 疗 的 方 法 也 相 同 就 象 明 显 的 甲 状 腺 疾 病 一 样, 在 开 始 终 身 药 物 治 疗 或 给 予 损 伤 性 治 疗 之 前, 评 价 暂 时 性 状 态 的 可 能 性 是 很 重 要 的 亚 急 性 和 寂 静 性 甲 状 腺 炎 应 被 排 除, 还 应 评 估 出 是 否 由 于 碘 摄 入 过 量 或 药 物 引 起 的 异 常 放 射 性 碘 治 疗 和 甲 状 腺 外 科 手 术 治 疗 后 的 第 一 年 期 间, 亚 临 床 甲 状 腺 功 能 异 常 是 常 见 的, 不 用 给 予 终 身 性 或 长 期 治 疗
亚 临 床 甲 减 的 常 见 病 因 自 发 性 亚 临 床 甲 减 在 人 群 中 是 比 较 普 遍 的, 摄 碘 多 的 人 更 易 罹 患 病 人 可 以 分 为 两 个 主 要 的 亚 型 : 一 部 分 在 血 清 中 可 以 检 测 到 甲 状 腺 抗 体 (TPO-Ab/ 或 Tg-Ab), 另 一 部 分 则 不 能 检 测 到 甲 状 腺 抗 体 阳 性 的 病 人 估 计 是 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 引 起 的, 他 们 最 可 能 发 生 进 展 性 甲 状 腺 功 能 不 全, 每 年 有 5-10% 的 患 者 从 亚 临 床 状 态 发 展 成 明 显 的 甲 状 腺 功 能 减 退 常 见 血 清 TSH 升 高 而 甲 状 腺 抗 体 阴 性 的 情 况, 其 发 病 机 制 目 前 尚 不 清 楚 这 些 患 者 可 能 患 有 以 T- 细 胞 应 答 占 优 势 的 不 同 亚 型 的 自 身 免 疫 性 疾 病 尸 检 发 现 有 甲 状 腺 炎 组 织 学 改 变 的 发 生 率 明 显 高 于 在 人 群 中 血 清 标 本 的 阳 性 率, 然 而 其 中 可 能 还 有 其 他 发 病 机 制 此 亚 型 发 展 成 明 显 甲 状 腺 疾 病 的 危 险 性 比 较 低 一 些 ( 每 年 大 约 有 2% 左 右 ) 了 解 到 疾 病 有 进 展 的 危 险 性, 因 此 必 须 定 期 复 查, 特 别 是 对 于 那 些 尚 未 治 疗 的 患 者 另 一 方 面 我 们 不 认 为 疾 病 有 进 展 的 危 险 性 就 应 早 期 开 始 治 疗 患 者 目 前 的 状 况 应 该 是 决 定 是 否 治 疗 的 主 要 依 据 如 果 目 前 的 状 况 没 有 严 重 到 要 早 期 开 始 治 疗, 那 么 将 在 发 现 有 病 情 进 展 时 才 开 始 不 管 现 在 是 否 进 行 治 疗 都 要 进 行 随 访 如 果 早 期 治 疗 能 阻 止 甲 状 腺 功 能 衰 退 的 进 展, 并 且 能 稳 定 甲 状 腺 功 能 的 部 分 生 理 调 节 状 态, 这 将 是 早 期 治 疗 的 重 要 理 由 应 用 T4 替 代 治 疗 后 常 可 见 到 甲 状 腺 抗 体 水 平 的 下 降, 但 是 这 方 面 尚 缺 少 临 床 相 关 的 对 照 研 究 亚 临 床 甲 亢 的 常 见 病 因 亚 临 床 甲 亢 重 要 和 主 要 的 原 因 基 本 上 有 赖 于 人 群 碘 摄 入 的 水 平 在 碘 摄 入 轻 到 中 度 低 下 ( 尿 碘 排 泄 的 中 位 值 25-120ug/24h) 人 群 或 者 最 近 几 十 年 碘 摄 入 如 此 低 下 的 患 者, 亚 临 床 甲 亢 的 主 要 病 因 是 功 能 自 主 性 甲 状 腺 结 节 在 这 些 地 区 亚 临 床 甲 亢 比 亚 临 床 甲 减 的 发 生 更 多, 在 60 岁 以 上 老 人 中 有 5-10% 的 患 病 率 另 一 方 面, 自 发 性 亚 临 床 甲 亢 在 高 碘 摄 入 区 并 不 普 遍, 如 有 发 生, 主 要 是 由 于 患 者 为 治 疗 甲 减 或 者 为 减 小 甲 状 腺 结 节 的 大 小, 或 者 为 了 防 止 以 前 的 甲 状 腺 癌 的 复 发 而 服 用 大 剂 量 的 T4 所 导 致 支 持 和 反 对 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 治 疗 的 论 点 赞 成 治 疗 的 主 要 论 点 1. 在 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 中 血 清 TSH 的 变 化 不 能 完 全 代 偿 甲 状 腺 功 能, 在 个 别 病 人 中, 外 周 甲 状 腺 激 素 的 作 用 并 不 正 常 2. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 可 伴 有 其 他 器 官 的 功 能 受 损, 而 治 疗 甲 状 腺 功 能 紊 乱 可 以 逆 转 这 种 损 害 3. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 可 能 增 加 发 生 各 种 严 重 功 能 紊 乱 的 长 期 危 险 4. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 的 治 疗 一 般 不 复 杂, 而 且, 与 观 察 对 照 一 样, 控 制 疾 病 负 担 的 费 用 也 不 贵 5. 大 多 数 类 型 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 自 发 性 消 除 的 可 能 性 很 小 6. 在 妊 娠 期 间 母 亲 甲 状 腺 功 能 受 损 增 加 胎 儿 的 危 险 性 反 对 治 疗 的 主 要 论 点 1. 相 当 大 的 比 例 的 患 者 虽 经 治 疗 但 并 没 感 到 健 康 状 况 比 以 前 更 好 2. 治 疗 通 常 将 涉 及 终 身 服 药 ( 亚 临 床 甲 减 ) 3. 治 疗 可 以 引 起 明 显 的 副 作 用 ( 亚 临 床 甲 亢 )
4. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 的 长 期 危 险 可 能 取 决 于 其 它 危 险 因 素, 在 一 些 亚 型 患 者 中 其 危 险 度 是 比 较 低 的 5. 需 要 大 量 的 研 究 来 明 确 这 种 疾 病 的 重 要 性 及 相 关 的 危 险 性 以 及 长 期 治 疗 的 益 处 6. 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 非 常 普 遍, 对 如 此 普 遍 的 功 能 紊 乱, 在 治 疗 合 法 化 之 前 应 由 充 分 的 证 据 证 明 治 疗 的 必 要 性 有 关 亚 临 床 甲 亢 和 甲 减 的 论 点 很 多 是 相 似 的 即 使 外 周 甲 状 腺 激 素 值 在 实 验 室 参 考 范 围 内, 变 化 的 血 清 TSH 也 标 示 着 甲 状 腺 功 能 的 异 常, 这 点 已 经 明 确 当 患 者 群 与 健 康 对 照 组 相 比 较 时, 或 者 通 过 治 疗 使 血 清 TSH 正 常 化 前 后 测 定 血 清 甲 状 腺 激 素 相 比 较,T4 和 T3 的 平 均 浓 度 有 明 显 改 变 血 清 甲 状 腺 激 素 浓 度 的 变 化 范 围 明 显 小 于 实 验 室 参 考 范 围 因 此, 在 实 验 室 参 考 范 围 内, 个 体 的 T3 和 T4 浓 度 数 值 从 正 常 变 化 到 异 常 有 很 大 的 空 间 甲 状 腺 功 能 衰 退 从 亚 临 床 到 明 显 状 态 (T4 或 T3 值 超 出 参 考 范 围 ) 的 进 展 时 间 在 不 同 个 体 之 间 相 差 很 大, 要 依 据 每 个 人 正 常 的 T4 和 T3 水 平 在 实 验 室 参 考 范 围 内 的 高 低 血 清 TSH 对 于 甲 状 腺 功 能 的 改 变 比 血 清 T4 更 敏 感 (10 倍 ) 因 此,TSH 偏 离 参 考 值 范 围 比 T4 或 T3 更 早, 并 且 能 显 示 出 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 属 于 哪 种 类 型 轻 度 甲 状 腺 疾 病 的 临 床 结 果 轻 到 中 度 的 异 常 甲 状 腺 激 素 水 平 ( 对 于 个 体 而 言 ) 能 显 示 出 外 周 甲 状 腺 激 素 效 应 的 小 的 改 变 从 本 质 上 讲, 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 同 明 显 甲 状 腺 疾 病 没 有 什 么 不 同, 而 是 相 对 轻 微 些 因 而 临 床 表 现 也 一 样, 只 是 程 度 要 轻 些 仔 细 监 测 心 功 能 发 现 亚 临 床 甲 亢 和 甲 减 患 者 都 可 有 心 功 能 的 异 常, 经 过 治 疗 后 可 以 逆 转 一 个 非 对 照 性 研 究 显 示 亚 临 床 甲 减 病 人 眼 内 压 升 高 的 发 病 率 高, 经 过 治 疗 可 以 恢 复 甲 状 腺 激 素 另 一 个 重 要 作 用 是 影 响 大 脑 和 神 经 肌 肉 功 能 在 一 个 单 盲 的 安 慰 剂 对 照 研 究 中 Jaeschke 等 通 过 15 个 ( 对 照 组 16 个 ) 老 年 受 试 者 服 用 T4 超 过 6 个 月, 使 平 均 血 清 TSH 从 12.1 减 少 到 4.1mU/l. 在 这 个 研 究 中 应 用 了 很 多 调 查 表 和 认 知 功 能 测 验, 结 果 认 为 治 疗 有 效, 但 是 综 合 的 记 忆 心 理 测 量 评 分, 只 有 统 计 学 上 的 意 义 (p=0.01) 这 种 改 进 相 当 于 在 一 个 IQ 测 试 中 8.7 的 分 的 差 距 那 些 赞 成 中 - 老 年 亚 临 床 甲 减 患 者 观 察 等 待 的 作 者 认 为 其 中 的 意 义 有 限 观 察 等 待 者 也 应 和 治 疗 组 那 样 有 同 样 多 的 对 照 和 血 液 化 验 考 虑 到 在 这 个 研 究 中 T4 剂 量 相 对 不 足 我 们 的 观 点 是 观 察 等 待 应 该 由 已 知 病 情 的 患 者 自 己 决 定 而 不 是 由 医 生 和 保 健 系 统 决 定 同 亚 临 床 甲 状 腺 疾 病 有 关 的 长 期 危 险 因 素 亚 临 床 甲 减 的 一 个 主 要 问 题 是 发 生 动 脉 粥 样 硬 化 的 危 险 亚 临 床 甲 减 常 伴 有 血 清 中 致 动 脉 粥 样 硬 化 的 脂 质 的 改 变, 应 用 T4 替 代 后, 致 动 脉 粥 样 硬 化 的 脂 质 会 有 小 的 改 变, 包 括 血 清 总 胆 固 醇 小 量 减 少 (0.2-0.4mmol) 和 LDL- 胆 固 醇 的 下 降 目 前 尚 无 大 群 体 的 干 预 研 究 表 明 替 代 治 疗 对 心 血 管 性 疾 病 和 死 亡 率 的 影 响 在 Whickham 20 年 的 随 访 研 究 中 没 有 发 现 心 血 管 疾 病 和 亚 临 床 甲 减 之 间 的 显 著 联 系 另 一 方 面, 最 近 荷 兰 对 一 组 老 年 妇 女 的 研 究 中, 发 现 亚 临 床 甲 减 所 并 发 的 心 肌 梗 塞 的 发 病 率 与 其 他 已 知 的 危 险 因 素 相 同, 比 如 : 高 胆 固 醇 血 症 高 血 压 吸 烟 和 糖 尿 病 亚 临 床 甲 亢 的 主 要 问 题 在 于 它 是 造 成 心 房 纤 颤 和 骨 质 疏 松 症 的 长 期 危 险 因 素 Framingham 数 据 分 析 表 明, 在 血 清 TSH<0.1mU/l 的 参 加 者 中, 心 房 纤 颤 的 发 生 增 加 了 3 倍
甲 状 腺 激 素 促 进 骨 转 换, 很 多 研 究 都 评 估 了 亚 临 床 甲 亢 和 骨 质 疏 松 之 间 的 联 系 一 个 服 用 T4 使 TSH 长 期 受 抑 制 的 变 位 分 析 没 有 发 现 对 绝 经 前 妇 女 的 骨 质 有 影 响, 而 对 绝 经 期 后 的 妇 女 每 年 额 外 有 0.91% 的 骨 质 丢 失 两 个 有 对 照 的 干 预 性 研 究 表 明, 在 绝 经 期 妇 女 中, 由 多 结 节 甲 状 腺 肿 引 起 的 亚 临 床 甲 亢 经 治 疗 可 以 减 少 骨 中 矿 物 质 的 丢 失, 而 未 经 治 疗 的, 每 年 有 2% 左 右 骨 中 的 矿 物 质 丢 失 有 证 据 显 示 血 清 TSH<0.1mU/l 的 亚 临 床 甲 亢 对 病 人 能 产 生 有 害 作 用 临 界 值 的 TSH (0.1-0.4mU/l) 则 否. 亚 临 床 甲 减 的 治 疗 甲 状 腺 激 素 替 代 疗 法 可 以 直 接 依 照 治 疗 明 显 甲 减 的 规 则, 可 以 通 过 调 整 T4 的 剂 量 使 血 清 TSH 正 常 化 TSH 参 考 值 的 范 围 根 据 测 定 方 法 和 相 关 人 群 可 能 有 所 不 同 在 丹 麦 的 人 口 调 查 中, 既 往 无 甲 状 腺 疾 病 史 超 声 和 TPO-Ab 检 测 正 常 的 人 群,95% 的 参 考 范 围 是 0.4-3.6mU/l 通 常 实 验 室 参 考 范 围 较 大, 常 取 4 或 5mU/l 为 上 限, 大 于 此 值 可 诊 断 亚 临 床 甲 减 在 治 疗 期 间 T4 经 小 剂 量 的 调 整, 把 TSH 稳 定 在 0.8-2.5mU/l 之 间, 以 后 每 年 对 甲 状 腺 功 能 进 行 调 控, 得 到 终 身 控 制 亚 临 床 甲 亢 的 治 疗 对 于 有 多 结 节 甲 状 腺 肿 和 单 个 热 腺 瘤 的 患 者, 应 选 择 放 射 性 碘 治 疗 但 合 并 症 的 危 急 性 比 用 T4 治 疗 亚 临 床 甲 减 高 放 射 性 碘 治 疗 5 年 后 有 10-20% 左 右 的 患 者 发 展 为 甲 减, 由 于 TSH 受 体 自 身 免 疫 被 激 活,1-2% 的 病 人 可 发 展 为 Graves 病 放 射 性 碘 治 疗 甲 状 腺 肿 的 一 个 好 处 是 能 使 甲 状 腺 缩 小 ( 过 1-2 年 后 缩 小 50% 左 右 ) 如 果 给 予 低 剂 量 的 抗 甲 状 腺 药 物, 则 必 须 坚 持 终 身 使 用 结 论 亚 临 床 甲 减 和 亚 临 床 甲 亢 是 没 有 明 确 定 义 的 功 能 性 异 常, 但 轻 到 中 度 甲 状 腺 功 能 衰 退 或 功 能 亢 进 和 明 显 甲 状 腺 疾 病 有 连 续 性 很 多 亚 临 床 甲 减 的 患 者 没 有 疾 病 的 明 显 症 状 和 体 征, 并 且 感 觉 不 到 用 T4 治 疗 后 有 什 么 不 同 但 有 1/4-1/2 的 患 者 在 血 清 TSH 调 节 到 正 常 后 健 康 的 总 体 状 况 改 善 了, 客 观 测 试 表 明 记 忆 功 能 也 改 善 了 经 过 治 疗 后 致 动 脉 粥 样 硬 化 的 危 险 因 素 也 有 轻 微 的 改 善, 最 近, 在 老 年 女 性 的 人 口 调 查 中 显 示, 亚 临 床 甲 减 可 能 是 心 肌 梗 塞 的 一 个 独 立 危 险 因 素, 其 严 重 性 与 高 血 压 血 脂 过 多 症 吸 烟 和 糖 尿 病 相 同 T4 替 代 治 疗 几 乎 没 有 什 么 副 作 用 亚 临 床 甲 亢 可 能 影 响 健 康, 并 且 可 见 到 有 超 常 的 心 脏 室 上 性 早 搏 这 可 能 是 使 房 颤 发 生 的 危 险 增 加 3 倍 的 原 因 绝 经 期 后 的 妇 女 发 生 骨 质 疏 松 症 的 危 险 增 加 了, 治 疗 后 骨 中 矿 物 质 密 度 可 增 加 由 于 自 主 性 结 节 而 使 血 清 TSH 受 抑 制 的 患 者 应 进 行 放 射 性 碘 治 疗 甲 减 行 T4 替 代 治 疗 时 应 正 确 控 制 剂 量, 防 止 剂 量 过 大 完 全 抑 制 血 清 TSH 的 T4 的 疗 法 只 限 在 有 复 发 高 度 危 险 的 甲 状 腺 癌 病 人 中 使 用. 治 疗 后 需 要 长 期 性 的 随 访 一 些 患 者 不 情 愿 接 受 长 期 的 治 疗, 在 这 类 病 例 中, 应 从 生 化 检 验 和 临 床 表 现 上 对 甲 状 腺 状 态 以 及 其 他 危 险 因 素 依 据 病 情 而 进 行 监 控 都 认 为 在 治 疗 中 应 避 免 用 复 方 成 药, 避 免 费 用 过 高 然 而, 很 多 老 年 病 人 ( 至 少 在 丹 麦 ) 现 在 正 采 用 一 系 列 效 果 不 明 确 的, 无 学 术 文 献 支 持 的, 花 费 高 的, 非 处 方 的 天 然 产 品 来 改 善 他 们 的 健 康 如 果 这 样 的 病 人 存 在 血 清 TSH 的 异 常 升 高, 无 疑 应 即 用 T4 替 代 治 疗 来 使 他 们 的 甲 状 腺 功 能 正 常 化