101 年度最新結核病治療指引 醫師在職繼續教育系列 Adverse Reactions of Anti-TB Drugs 蘇維鈞理事長 主辦單位 行政院衛生署國立臺灣大學傳染病防治研究及教育中心臺大醫院內科部 聯絡方式 電話 :02-33668260 網站 :http://ntuidrec.ntu.edu.tw
Adverse Reactions of Anti-TB Drugs 蘇維鈞醫師台北榮民總醫院胸腔部國立陽明大學醫學院台灣結核病醫學會 藥害救濟給付案之可疑藥品前六名 (1999-2010) 1
抗結核藥物常見之副作用 藥物副作用臨床表徵常見藥物 皮膚症狀搔癢 皮疹 皮膚潮紅 發燒 RMP, PZA, INH, 較少見於 EMB, RBT 肝炎胃口變差 噁心 嘔吐 黃疸 INH, RMP, PZA, 較少見於 EMB, RBT 胃腸症狀胃口變差 噁心 嘔吐 上腹部痛 RMP, PZA, RFB 週邊神經病變 麻木 針刺感 燒灼痛或手足軟弱無力 INH, EMB 關節病變痛風關節炎 SLE 樣病變 PZA, INH 腎病變血尿 高尿素血症 RMP, SM, KM, Capreomycin 血液病變白血球偏低 血小板低 INH, RMP, PZA, EMB, RBT 視力異常視力模糊 紅綠色盲 EMB 聽覺 前庭功能異常聽力變差 暈眩 耳鳴 SM, KM, Capreomycin Incidence of Serious Side Effects by Type and Drug 17-34 y/o 35-59 y/o >60 y/o Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472 1477 2
小劑量試藥 (51%) 停用 PZA (44%) 小劑量試藥 (60%) 停用 EMB (62%) Su WJ. Unpublished data 2011 個案討論 ( 一 ) 49 歲, 男性 主訴 : 發燒 夜間盜汗 體重 減輕 呼吸困難 診斷 : 左上葉開放性肺結核 治療 :2E / 5RFT 併發症 : 嚴重噁心 想吐 腸胃不適 處置 : 加胃藥或止吐藥, 改為飯後服用, 繼續服藥, 一週後回診再評估 3
腸胃不適 引發藥物 : 第一線藥物中,PZA 是最常引起腸胃不適的藥物 另外, 飯前服 用 INH 與 RMP,, 血中藥物濃度會比飯後服用稍高, 但腸胃道的副作用也因此而顯著提高 處理方式 : 一般而言, 腸胃不適的問題, 大約在兩週內會自行減緩或消失, 診治醫師只須給予心理支持, 通常不需藥物處理或調整 症狀較 嚴重者, 可以建議病人於飯後或與食物一起服用, 或在睡前給藥 但若症狀嚴重, 應立即停止所有抗結核藥物, 待症狀改善後, 逐一加入足夠之抗結核藥物 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 Drug and Food Interactions The bioavailability of isoniazid (INH) and rifampicin (RIF) is reduced by dosing with meals. (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603 662) For patients with gastrointestinal upsets during chemotherapy would be to add antacids rather than dosing with meals. (Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:806-18) 4
藥物交互作用 抗結核藥物 併用藥物種類 交互作用結果 處理方法 Ethambutol 增加併用藥之毒性 注意視神經病變之發生 口服抗凝血劑 抗凝血作用可能增強 Isoniazid (INH) Benzodiazepines Carbamazepine Phenytoin 某些 benzodiazepines ( 如 diazepam, triazolam) 的代謝可能受抑制而使藥效增強 INH 抑制併用藥品之代謝, 增加併用藥品之血中濃度 注意病患有無不良反應產生, 必要時調整劑量 Antacid 降低 INH 藥效 服用 INH 一小時後, 才使用 抗酸劑 避免與食物併服 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 藥物交互作用 抗結核藥物併用藥物種類交互作用結果處理方法 注意病患有無毒性反 Quinolones Theophylline Antacid Sulcralfate Iron preparation 增加併用藥物之血中濃度降低 Quinolone 殺菌效果 應產生, 必要時調整 Quinolone 劑量 Quinolone 至少應與 antacid 或 sulcralfate 相隔二小時以上 儘可能將二者隔開服用 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 5
個案討論 ( 二 ) 69 歲, 男性 診斷 : 右側結核性肋膜炎 藥敏 :All sensitive 治療 :2E/5RFT, 2006/04/24 肝功能 :ALT 521/AST 645, 2006/05/26 處置 : 停用 Rifater,, 改用 MFX/EMB 抽血檢查肝炎指數 (hepatitis A, B, and C) ) 避免暴處任何具肝毒性藥物 INH+RMP 2006/06/08 INH+RMP 2006/06/15 Rifinah 2006/09/11 INH HER Rifinah 2006/06/05 2006/06/12 2006/06/19 ALT/AST 15/20 T.B. 1.9 2006/06/14 ALT/AST 8/18 T.B. 1.4 2006/07/03 6
藥物性肝炎 肝炎發生原因 第一線抗結核藥物中,INH RMP 及 PZA 皆有可能導致藥物性肝炎 Fluroquinolone 類藥物, 近來也有報告指出可能會產生嚴重肝炎 病毒性肝炎 如果病人同時罹患 B 型或 C 型肝炎, 那麼還必須考慮是否有 B C 型肝炎病毒發作的可能 對於 B 型肝炎, 可以藉由檢測病毒量來確定是否因為 B 型肝炎急性發作而導致肝炎 酒精性肝炎 詳細詢問病史, 確定是否有酗酒的情形 同時可以藉由生化檢測 (r-gt) 來進一步確定 其他 肝硬化 肝癌 心衰竭, 或服用其他具有肝毒性的藥物, 都必須列入考慮 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 抗結核藥物肝毒性處置流程 行政院衛生署疾病管制局結核病診治指引, 第四版,2011 7
小量漸進式給藥試驗 INH RMP PZA 在所有抗結核藥物當中,INH 具有最高的早期殺菌力 (early ybactericidal activity), 可以迅速減少病人體內結核菌量, 改善臨床症狀及降低傳染力 逐一加入抗結核藥物時, 由於使用的藥物種類往往不足, 因此最先使用的藥物, 最有可能產生抗藥性 基於保護 RMP, 優先加入 INH 逐一加藥的過程中, 可以同時使用足夠劑量的 EMB 若病人之藥物性肝炎嚴重或合併有黃疸, 在重新使用上 INH 及 RMP 之後, 不建議嘗試加入 PZA 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 新版 舊版 8
個案討論 ( 三 ) 59 歲, 男性, 體重 65 公斤, 肝腎功能正 常, 有痛風病史 檢查 :sputum AFB smear: (+), 血中 UA:7.0 mg/dl 診斷 : 左上葉開放性肺結核 治療 :3E/5RFT 併發症 : 治療 28 天後, 血中 UA:13.3 mg/dl, 無臨床症狀 處置 : 停用 Rifater, 將用藥調整為 Rifinah (300) 2# qd + EMB (400) 3# qd, 並給予 Allopurinol 100 mg qd Pyrazinamide: Mechanism of Action INT J TUBERC LUNG DIS 7(1):6 21 9
Hyperuricemia and Arthralgias During Pyrazinamide Therapy LabMedicine 2007;38:495-7 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 59, 313 316 10
台灣痛風與高尿酸血症診療指引 Ind. J. Tub., 1991 38, 21 11
個案討論 ( 四 ) 66 歲男性, 體重 55 公斤, 肝腎功能正常 sputum smear: positive, 胸部 X 光有空洞 Rifater 5#QD + EMB (400) 2# QD 併發症 : 治療兩週後, 病人臉部 四肢 及全身出現紅疹及皮膚癢症狀, 但無水泡, 血中 Eosinophil 20% 處置 : 續用 Rifater 5#QD + EMB (400) 2# QD, 並加上 CTM 1#TID 與 prednisolone 2# BID Cutaneous Adverse Drug Reaction 12
過敏反應 (Hypersensitivity) 常發生在服藥第一個月內, 但有時則在數月後才出現 常見的過敏反應 發熱 發疹 及騷癢 較少見的反應 淋巴腺腫大 肝脾腫大 黃疸等 併發症 腦病變或骨髓抑制作用 剝落性皮膚炎 (exfoliative dermatitis), 或嚴重的黏膜病變如 Stevens - Johnson syndrome 等 過敏反應的處理方法 減敏治療過程應儘量縮 短, 以避免產生抗藥菌 只有在出現較嚴重的過 敏反應時, 才可考慮使用 類固醇 ( 如每天三次口服 prednisolone 10-15 mg), 使治療得以 繼續進行 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 13
個案討論 ( 五 ) 45 歲, 體重 46 公斤, 女性, 無特殊病史 右頸部腫塊 病理報告 :granulomatous inflammation caseous necrosis AFB (+) 診斷 : 結核淋巴腺炎 治療 :2E/4RFT 併發症 : 兩腿下肢麻木 處置 : 停用 INH, 並給予 pyridoxine 50 mg qd 神經系統問題 因 INH 會與 pyridoxal phosphate 競爭 apotryptophanase,, 高 劑量使用可能引起 Vitamine B6 缺乏 常見於服用 INH 的病人, 尤其是營養不良或酗酒者 肌肉痛 灼熱 緊繃感較常見, 精神異常或癲癇發作較 少見 可補充 Pyridoxine,, 每天 10 mg,, 最多 50 mg 一般不建 議常規使用 pyridoxine 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 14
Pyridoxine Supplementation during Isoniazid Therapy: Dose of Pyridoxine Pyridoxine is a pyridine, one of a group of chemicals known to be neurotoxic. Vitamin B6 exists in three interconvertible Thorax 1990;45:419-420 forms- pyridoxal phosphate, pyridoxamine, and (the least active) pyridoxine. Paradoxical vitamin B6 deficiency by competitive inhibition of the more active form, pyridoxal phosphate. For prophylaxis against isoniazid induced neuropathy,10 mg daily. 個案討論 ( 六 ) 51 歲, 男性,53 kg, 無特殊病史 診斷 : 開放性肺結核 藥敏報告 : All sensitive 治療 :2E/5RFT 併發症 : 經確認為 RIF 造成肝功能異常 處置 : 停用 RFT, 並改用 RFB (Rifabutin) 300 mg qd 15
發生副作用後抗結核處方的選擇 -1 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 發生副作用後抗結核處方的選擇 -2 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 16
RIF 造成副作用的病人, 可否考慮試用 RFB? Rifabutin 比 rifampicin 容易引起嚴重的白血球低下症 (leukopenia, 2%), 且和 rifampicin 出現交叉抗藥的可能性極高 (cross resistance, 87%), 建議只用在下列 3 種情形 : 使用蛋白酶抑制劑 非核苷反錄酶抑制劑的 HIV 陽性病人 病人發生 rifampicin 的副作用, 且測試後確認 rifabutin 可以避免這個副作用 細菌對 rifampicin 抗藥, 且藥敏試驗 (Drug sensitivity test, DST) 證實 rifabutin 對它有效 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 個案討論 ( 七 ) 57 歲, 男性,85 kg, 無特殊病史 診斷 : 開放性肺結核 藥敏報告 : All sensitive 治療 :3E/5RFT 併發症 : 服藥一個月後, 主訴視力模糊 眼科會診認為與 服用 EMB 無關 處置 : 繼續服用 EMB 17
15 mg/kg 1.1% 11% 20 mg/kg 1.9% 資料來源 : 王振源醫師 Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1318. 行政院衛生署疾病管制局, 結核病診治指引, 第四版,2011 18
TB anywhere, TB everywhere 19