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1 結核病的診斷和治療 胸腔內科陳長宏醫師

2 結核病的基礎知識 人的結核病通常由結核分枝桿菌 (Mycobacterium tuberculosis) 引起 結核分枝桿菌是長 1~10 μm, 寬 0.2~0.7 μm 而略為彎曲的細長桿菌 分枝桿菌一旦染色, 不易被強酸脫色, 故又稱耐酸性桿菌 (acid-fast bacilli) 帶菌的結核病患者常在吐痰或講話 咳嗽 唱歌或大笑時產生的飛沫排出結核分枝桿菌

3 典型 結核病的臨床表現 症狀不明顯且病程緩慢 胸部症狀 咳嗽 ( 常常帶有痰 ) 咳血 胸痛 ( 通常是肋膜性胸痛 ) 非特異性的全身症狀 ( 小孩和愛滋病毒感染者較常見 ) 肺外症狀 ( 若為肺外結核的話 )

4 非特異性的全身症狀 65-80% 的患者有發燒的情形 畏寒 / 夜間盜汗 疲勞 / 倦怠 食慾不振 / 體重減輕 然而, 約有 10-20% 的結核病患者在診斷時並無任何症狀

5 長期咳嗽 長期咳嗽 (2-3 週 ): 應考慮結核病存在的可能性 雖然咳嗽並非結核病特有的症狀, 但是咳嗽的期間愈長, 罹患結核病的可能性就愈大 大部分國家和國際結核病診治指引皆列為疑似結核病的重要臨床表現 隨著咳嗽的期間愈長, 痰液鏡檢塗片耐酸性染色結果為陽性的機率會隨之增加 但是這樣的準則並無法找出所有罹患結核病的個案, 因此臨床上具備敏銳的觀察力仍然是相當重要的

6 臨床表現 : 危險因子 進展為活動性結核病的相關危險因子 愛滋病毒感染者 胸部 X 光檢查顯示可能曾經罹患過結核病 ( 未經適當的治療 ) 兒童 (5 歲以下 ) 潛在的健康問題 免疫抑制治療 營養不良 糖尿病 腎衰竭及其他疾病 靜脈注射毒癮者

7 痰液鏡檢塗片耐酸性染色 當臨床懷疑肺結核時, 所有能咳痰的病患 ( 不分年齡 ), 均需收集至少兩套痰液進行鏡檢塗片耐酸性染色以及結核菌培養 ; 其中最好有一套是清晨剛起床的痰液 臺灣目前在痰檢驗規範上, 需檢驗至少兩套痰, 最佳為三套

8 痰液鏡檢塗片耐酸性染色 為了確定結核病的診斷, 應該要竭盡所能地找出病原菌 在高盛行率的地區, 鏡檢塗片耐酸性染色的角色 : 對於結核病的診斷有相當高的特異性 確定結核病診斷最快速的方法 幫忙找出最可能因為結核病而死亡的患者 幫忙找出最可能傳播結核病給他人的患者

9 痰液鏡檢塗片耐酸性染色於臨床應用的成效 檢體數目 隨著痰液檢體數目的增加而增加的陽性率 ( 所有痰塗片陽性檢體 ) 隨著痰液檢體數目的增加而增加的敏感度 ( 與結核菌培養結果比較 ) ) % 53.8% % 11.1% 3 2.4% 3.1% 加總 100% 68.0% 一套清晨剛起床的痰塗片陽性率平均是 86.4% 一套隨機取得的痰塗片陽性率平均是 73.9% Mase SR, Int J tuberc Lung Dis 2007;11(5):

10 痰液顯微鏡檢 當臨床懷疑肺結核時, 所有能咳痰的病患 ( 不分年齡 ), 均需收集至少三套痰液進行耐酸染色之鏡檢以及結核菌培養 ; 其中最好有一套是清晨剛起床的痰液 當臨床懷疑肺外結核時, 所有病患 ( 不分年齡 ), 都應該要竭盡所能地針對病灶部位採取適當的檢體, 進行耐酸染色之鏡檢 結核菌培養以及組織病理檢查來確診

11 結核菌培養 : 固態培養基 固態培養基的優點是細菌 ( 菌落 ) 易見於培養基表面 最常使用的種類有 : Lowenstein-Jensen: 蛋基培養基 Middlebrook 7H 10 or 7H11: 瓊脂培養基 Ogawa

12 結核菌培養 : 液態培養基 較精密設備 較快速偵測到細菌生長 比固態培養基的敏感度高 亦可應用於藥物感受性試驗 兩個例子 : BACTEC MGIT BACTEC MGIT Incubator MGIT

13 結核菌培養 : 藥物感受性試驗 藥物感受性試驗的方法 瓊脂比例法 (Agar proportion method): 在固態瓊肢培養基上, 比較四種主要藥物之任ㄧ種存在下, 是否會影響菌落的生長 液態培養基 (BACTEC MGIT): 液態培養基中注入各種試驗藥品, 若結核菌可在玻璃瓶內生長表示對該藥物具有抗藥性

14 快速診斷檢驗 利用核酸探針 ( 未放大 ) 偵測培養中細菌 DNA 探針對菌種或綜合群 (complex) 具特異性 目前商業用探針可偵測結核菌綜合群 鳥分枝桿菌 M. kansasii 和 M. gordonae 核酸增幅試驗 (NAAT): 這些試驗設計用來增大並且偵測結核菌特有的 DNA 序列 可從臨床檢體中直接偵測到結核菌

15 結核病的影像學 典型的表現 : 再活化結核 後初次感染結核 分佈 上肺葉的頂節 / 後節 下肺葉的上節 單獨上肺葉前節的侵犯是相當少見的

16 再活化結核 / 後初次感染結核 肺結核的影像學表現 肺泡實質化病變 開洞病灶 開洞的結節 粟粒性病變型態 纖維結節樣變化 結節 ( 結核瘤 ) 肋膜積液

17 結核病的影像學 非典型的表現 : 初 次感染結核 分佈 : 任何肺葉都可能侵犯 ( 有下肺葉為主的傾向 ) 肺泡實質化病變 少見開洞的情形 (< 10%) 常見淋巴結病變 ( 特別在小孩和愛滋病毒感染者 ) 粟粒性的型態

18 結核病的影像學 暗示病人曾經罹患結 核病的影像學變化 鈣化的結核瘤 原發病灶 鈣化的結核瘤加上肺門淋巴結鈣化 初期病灶 肺尖處肋膜增厚 纖維化以及肺容積減少

19 肺外結核在各個部位的發生率 各部位的發生率差異大 結核病可以侵犯任何一個組織或器官 在愛滋病毒感染者身上肺外結核的情形較常見 兩者都有, 9% 肺外結核, 21% 淋巴, 43% 肋膜炎, 17% 肺結核, 70% 其他, 13% 骨關節, 11% 泌尿生殖系統, 5% 依據 2006 年美國疾病管制局的資料, 不同部位的結核病比率腹膜炎, 5% 腦膜炎, 6%

20 飛沫核的產生 一旦咳嗽, 就會產生大約 500 個飛沫 在治療之前, 一個結核病人者平均每天產出 75,000 個飛沫 兩個禮拜的有效治療, 可降為每天 25 個傳染性飛沫

21 結核菌微粒的命運 較大的飛沫很快的會降到地面 < 100 μm 的飛沫在蒸發到 1-10mm 的大小前, 會下降 <1 公尺 小一點的飛沫會形成 1-5 µm 的飛沫核, 會被吸入且沉積在肺的末梢部位 飛沫核會在空氣中停留相當長久的時間 100 µm Evaporation 5 µm

22 結核菌的治療效果 有效的多種藥物治療可以降低菌量 Log cfu Weeks

23 傳染力的評估 高傳染力 痰塗片陽性的肺結核 有咳嗽症狀 胸部 X 光檢查顯示有空洞 ( 與痰塗片陽性有關聯 ) 較低傳染力 痰塗片陰性, 結核菌培養呈現陽性的肺結核 咳嗽輕微 胸部 X 光檢查顯示疾病侵犯程度較輕 肺外結核

24 傳染力指標 指標個案相關因素 胸部 X 光檢查顯示的病灶程度 家庭接觸者結核菌素皮膚試驗陽性之比率 (%) 極小 16.1 中度 28.3 高度 ( 開洞 ) 61.5 細菌學狀態 塗片陰性 培養陰性 14.3 塗片陰性 培養陽性 21.4 塗片陽性 培養陽性 44.3 夜間 8 小時之平均咳嗽次數 < > Loudon RG. ARRD 1969;99:109-11

25 治療對公共衛生的影響 為何治療結核病是一項公共衛生措施? 有效的治療可以快速殺死結核菌, 減少在呼吸道分泌物的菌量, 因此減少有可能的傳播 有效的合併多種藥物處方治療能大大的降低抗藥性結核菌的產生 有效的治療減低疾病的嚴重度與期間, 並且減少死亡的機會

26 治療的開始 全部的病人 ( 包括同時有愛滋病毒感染者 ), 若從未接受結核病的治療, 應該要投予國際公認且已知生物利用度高的第一線治療處方 初期必須包括二個月的 isoniazid, rifampicin, pyrazinamide 和 ethambutol

27 治療對結核菌量的影響 混合族群 ( 敏感菌株和抗藥菌株 ) INH 抗藥菌株 不夠有效的治療例如 (INH 單一處方 ), 造成 INH 抗藥性菌株之崛起 ) Log cfu 多種有效藥物治療 Weeks

28 治療目標 結核病的治療在微生物學上的目標 殺死結核菌 ( 早期殺菌力 ) 預防抗藥性的產生 清除持續存在的結核菌以避免復發 ( 使無菌的效果 )

29 抗結核藥物的活性 藥物早期殺菌力避免抗藥性滅菌力 Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide Streptomycin Ethambutol 最強 ++++ 強 +++ 中等 ++ 弱 +

30 治療的持續期 建議的持續期治療為四個月的 isoniazid 和 rifampicin 抗結核病的藥物使用劑量必須遵從國際標準 兩種 (INH 及 RIF) 三種 (INH RIF 及 PZA) 和四種 (INH RIF PZA 及 EMB) 固定劑量複方藥物較常被推薦

31 建議劑量 藥物每日服藥 * 每週三次服藥 ** INH RIF PZA EMB 成人 : 毫克 / 每公斤 ( 平均 ) 5 (4-6), 最大劑量 300/ 天 10 (8-12), 最大劑量 600/ 天 25 (20-30), 最大劑量 2000/ 天 15 (15-20), 最大劑量 1600/ 天 10 (8-12), 最大劑量 900/ 天 10 (8-12), 最大劑量 600/ 天 35 (30-40), 最大劑量 3000/ 天 30 (25-35), 最大劑量 2400/ 天 Streptomycin 15 (12-18) 15 (12-18) * 詳細的劑量請參考結核病診治指引第四章及第八章 ** 臺灣不建議間歇性療法

32 肺外結核的治療

33 肺外結核的治療 一般而言, 肺外結核跟肺結核的治療是一 樣的 一些專家建議以下的病況要延長治療期間 : 腦膜結核 骨關節結核 皮質類固醇可能對一些肺外結核的治療有幫助

34 治療肺外結核 治療期間及使用類固醇 位置 治療時間 ( 單位 : 月 ) 皮質類固醇 淋巴結 6 No 骨骼 / 關節 6-9 No 肋膜炎 6 No 心包膜炎 6 Yes 中樞系統 9-12 Yes 散播性 6 No 生殖泌尿系統 6 No 腹部 / 腹膜 6 No

35 監控 : 痰液檢測的時間 Isoniazid Rifampicin Pyrazinamide Ethambutol 治療初期 持續性 Months 診斷治療失敗的評估治療初期結束治療結束 除上述時點, 在臺灣, 痰陽性病人每月追蹤驗痰直至陰轉為止

36 肺結核的治療預後 10% 1.2% 50% 32% 64% 98% 死亡痰液陰性 痰液陽性 18% 20% 未接受治療不好的治療好的治療 0.8% Grzybowski S et al, Bull Int Union Tuberc 1978; (53)2: 70-5

37 監控 : 副作用 副作用皮膚疹腸胃道不適肝毒性週邊神經病變視神經炎痛風 藥物 PZA, INH, RIF, EMB PZA, RIF PZA, INH, RIF INH, (EMB) EMB PZA 右列的藥物是根據副作用發生的相對危險性作編排 INH/RIF 和 RIF/PZA 是會有相對加成的肝毒性

38 肝毒性的處理方法 處置 嚴重肝毒性者應停止全部藥物並追蹤肝臟酵素 ( 肝毒性指的是沒有肝炎症狀但肝轉胺酵素上升大於正常值五倍以上 或是有明顯症狀同時肝轉胺酵素上升大於正常值三倍以上時, 應該停藥並且重新評估 ) 重新試藥的時機是要看整體情形及肝功能異常的嚴重度 一般來說, 重新開始治療時, 應先使用 EMB ( 最沒有肝毒性的藥物 ) 及 RIF, 通常在加上 INH 接連下來的幾天, 要注意是否再發生肝功能的惡化 ( 診治指引第四版建議以 : INH -> RMP -> PZA 依序試藥 )

39 謝謝大家

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