标题

医学研究生学报 ２０１８ 年 １１ 月 第 ３１ 卷 第 １１ 期 Ｊ Ｍｅｄ Ｐｏｓｔｇｒａ Ｖｏｌ ３１ Ｎｏ １１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１８ １１２１ 导师论坛 小细胞肺癌治疗的困境与希望 王启鸣 张翠翠 目前 小细胞肺癌 ＳＣＬＣ 的一二线标准治疗仍是化 摘要 王启鸣 医学博士 美国安德森癌症 疗 ＳＣＬＣ 对初始治疗敏感 但多数患者会出现转移复发 近年来 中心 ＭＤＡＣＣ 博士后 美国埃默里大学 阿特珠单抗在 ＳＣＬＣ 治疗中都表现出卓越的疗效 免疫治疗正在改 省肿瘤医院内科副主任 主任医师 郑州 客座教授 郑州大学附属肿瘤医院 河南 免疫治疗在 ＳＣＬＣ 治疗中取得了一定进展 纳武单抗 派姆单抗以及 大学教授 博士生导师 国家卫计委重点 变传统的一线治疗策略 靶向治疗方面 抗体耦联药物 ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ 研发项目评审专家 中国抗癌协会青年理 则凭借 ３９ ３ 的客观缓解率获得 ＦＤＡ 的孤儿药称号 安罗替尼三 事会常务理事 河南省高校科技创新人 线及以上治疗 ＳＣＬＣ Ⅱ 期临床试验 ＡＬＴＥＲ １２０２ 主要研究终点无 进展生存期及次要研究终点总生存期和疾病控制率已经达到 并取 得了非常好的治疗结果 未来 一线化疗后的安罗替尼维持治疗 安 罗替尼联合免疫治疗以及安罗替尼治疗的优势人群探索都将是后续 研究的重要方向之一 关键词 ５１２８２ 工程 领军人才 河南省学术技术 带头人 ＪＣＯ 中文版 肺癌专刊 编委 Ｃａｎｃｅｒ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ 等 １４ 个 ＳＣＩ 期刊审稿人 ＡＡＣＲ 会员 ＩＡＳＬＣ 会员 河南省抗癌协会肿 瘤靶向治疗专业委员会主任委员 小细胞肺癌 化疗 靶向治疗 免疫治疗 中图分类号 文章编号 ＤＯＩ 才 河 南 省 卫 生 计 生 科 技 创 新 型 人 才 Ｒ７３４ ２ 文献标志码 １００８ ８１９９ ２０１８ １１ １１２１ ０５ Ａ １０ １６５７１ ｊ ｃｎｋｉ １００８ ８１９９ ２０１８ １１ ００１ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ＷＡＮＧ Ｑｉ ｍｉｎｇ ＺＨＡＮＧ Ｃｕｉ ｃｕｉ Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｈｅｎａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ ４５０００８ Ｈｅｎａｎ Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｍａｉｎｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄ ｌｉｎｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＳＣＬＣ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ Ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｄｒｕｇ ｌｕｂｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ ｗａｓ ｇｒａｎｔｅｄ Ｏｒｐｈａｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎａ ｔｉｏｎ ｂｙ ＵＳ ＦＤＡ ｆｏｒ ｉｔｓ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｏｆ ３９ ３ Ｇｏａｌｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉｒｄ ｌｉｎｅ ｏｒ ｆｕｒｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＳＣＬＣ ｉｎ ｐｈａｓｅ ＩＩ ＡＬＴＥＲ １２０２ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎｌｏｔｉｎｉｂ ｗｉｔｈ ｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｕｌｔｓ Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｆｔｅｒ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｌｏｔｉｎｉｂ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｔｒｕｌｙ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａｎｌｏｔｉｎｉｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｌｌ ｂｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ ｓｔｕｄｉｅｓ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ０ 引 ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ 言 肺癌是全球发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤 １ 近年来 我国的肺癌发病率及死亡率呈快速增 长趋势 肺癌分为非小细胞肺癌 ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＮＳＣＬＣ 及小细胞肺癌 ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＳＣＬＣ 其中 ＳＣＬＣ 约占所有肺癌的 １５ ２０ ２ ３ ＳＣＬＣ 目前的治疗困境在于现有的传统放化疗 疗效 基金项目 国家自然科学基金 ８１２７２６００ 河南省医学科技攻关计划省部共建项目 ２０１６０１０２６ 作者单位 ４５０００８ 郑州 郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院呼吸三科 河南省肺癌诊疗中心

1122 医学研究生学报 2018 年 11 月第 31 卷第 11 期 J Med Postgra,Vol.31, No.11, November, 2018 有限, 在过去的两三年间没有新的突破, 更没法满足患者的治疗需求 然而, 近年来,NSCLC 的靶向 免疫治 疗新药等层出不穷, 而 SCLC 的药物治疗虽有探索, 但由于疗效不好而导致其止步于化疗, 所以针对 SCLC 的 相关研究值得高度重视 本文对 SCLC 的治疗现状及相关最新研究探索进行阐述, 以期为临床及科研实践 提供参考 1 SCLC 的一线治疗现状 SCLC 是一种全身性疾病, 预后较差,5 年生存率 <5% [4-5], 如果患者拒绝接受治疗则其平均生存期仅为 2~4 个月 根据美国退伍军人肺癌协会 (VALG) 的二期分期法,SCLC 分为局限期和广泛期 化疗及放疗仍 是 SCLC 的主要治疗手段, 根据分期诊断指导临床治疗 针对局限期 T1-2,N0 SCLC 患者, 目前推荐采用手 术 + 辅助化疗或辅助放疗, 而对于超过 T1-2,N0 的局限期 SCLC 患者, 根据不同的体力状况评分, 采取化疗 ± 同步或序贯放疗的治疗方案 针对广泛期患者, 目前的一线治疗方案主要以含铂双药化疗为主 不同于 NSCLC, 在 SCLC 的治疗中, 一线化疗方案可选药物有限, 主要为依托泊苷 + 顺铂 / 卡铂以及伊立替康 + 顺铂 / 卡铂 除化疗外, 局限期患者加用胸部放疗可改善生存 针对化疗取得完全缓解或部分缓解的局限期患者, 可接受预防性脑放疗 (prophylactic cranial irradiation, PCI); 但针对广泛期患者, 近年来研究显示 PCI 获益有 限 [6], 临床需谨慎使用 2 SCLC 后线治疗现状及探索 美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南鼓励, 经一线治疗后复发的 SCLC 患者二线首选参加临床试验 其 他的治疗方案则应根据一线治疗后的复发时间, 选择不同的治疗方案 2.1 化疗药物 SCLC 是一种多因素共同作用导致的肿瘤, 其发病机制较为复杂 尽管 SCLC 对于初始治疗 敏感, 但多数患者在初始治疗后出现复发及转移 [7], 因此 SCLC 的二线及三线治疗尤为重要 复发 SCLC 患 者的后线治疗药物选择非常匮乏, 治疗指南中对三线治疗尚无明确推荐 据统计, 临床中能够接受三线治疗 的患者仅占 20%, 三线治疗能否获益尚无定论, 只有少数的回顾性研究结果显示三线化疗的客观缓解率 (objective response rate, ORR) 能够达到 18% ~ 21%, 总生存期为 5 个月左右 [8] 因此,SCLC 患者的新药治 疗尤其是对后线治疗的需求非常迫切 目前,SCLC 的二线治疗进展缓慢, 拓扑替康是国内目前首选的 SCLC 二线标准治疗药物 (1 类证据 ) 其他化疗方案, 如伊立替康 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 长春瑞滨等药物在中国临床肿瘤学会 ( CSCO) 指 南中均为 2A 类证据, 复发转移患者接受进一步化疗后的中位生存时间仅为 4 ~ 5 个月 近年来, 节拍化疗逐渐受到业界关注 2016 年日本一项顺铂联合依托泊苷 伊立替康节拍方案对比拓 扑替康单药治疗敏感复发 SCLC(JCOG0605) 研究结果显示, 三药节拍方案组患者的总生存期显著长于拓扑 替康组 (18.2 个月 vs 12.5 个月, HR:0.67,P = 0.007 9) [9] 这是 SCLC 二线治疗多年来的首次突破, 但该节 拍化疗方案的毒性不容忽视 节拍化疗能否成为未来二线的治疗选择, 仍有待进一步的探索及研究 2.2 免疫治疗免疫治疗作为目前所有肿瘤的研究热点之一, 在 SCLC 研究中同样备受关注 既往免疫治 疗在 SCLC 开展的研究多处于二线或二线以上, 总共有十余项研究, 并且样本量较小 最大样本量的研究为 Gadgeel [10] [11] 和 Lu 等研究,2 项研究分别评估 nivolumab 和 pembrolizumab 对于 SCLC 的临床疗效 尽管 niv olumab 单药治疗被 FDA 批准用作三线以上 SCLC 的治疗策略,pembrolizumab 对于程序性死亡配体 1( pro grammed death ligand 1,PD L1) 表达水平 1% 的 SCLC 患者疗效更佳, 其无进展生存期 (progress free surviv al, PFS) 总生存期更长 2018 年 WCLC 大会上公布了 IMpower 133 一线临床研究的结果, 标准的 EC 方案 联合 PD L1 抗体阿特珠单抗 (atezolizumab) 对比单独化疗可以大幅增长广泛期小细胞肺癌 ( extensive small cell lung cancer, ES SCLC) 患者的总生存期 该试验是首个获得总生存期大幅改善的针对 ES SCLC 的免疫

医学研究生学报 2018 年 11 月第 31 卷第 11 期 J Med Postgra,Vol.31, No.11, November, 2018 1123 组合疗法 III 期试验 除此之外, 患者的 PFS 也得到了增长 [12] 该试验数据同时在 新英格兰医学杂志 上发表 SCLC 的相关研究一直在探讨肿瘤突变负荷 ( tumor mutation burden, TMB) 和 PD L1 表达水平对 SCLC 疗效预测最优的问题 nivolumab 联合 ipilimumab 的研究结果显示, 高 TMB 的患者总生存期可以达到 22 个月 但是, 该研究样本量较少, 仅有十几例患者 [13] KEYNOTE158 研究结果显示, 对于 PD L1 表达水平 1% 的患者而言,pembrolizumab 可以使患者获得 14.7 个月的总生存期 [11] 从目前 biomarker 角度来看,TMB 和 PD L1 表达水平对于预测 SCLC 的治疗疗效都很重要 2.2.1 纳武单抗在 SCLC 二线治疗领域的探索 ( Ⅰ Ⅱ 期 CheckMate032 研究 ) Checkmate032 研究中, 复治 SCLC 患者接受纳武单抗单药或不同剂量纳武单抗联合伊匹单抗治疗, 纳武单抗 3 mg / kg 单药组患者的 ORR 为 10%, 纳武单抗 1 mg / kg 联合伊匹单抗 3 mg / kg 组患者的 ORR 为 23%, 纳武单抗 3 mg / kg 联合伊匹单抗 1 mg / kg 组患者的 ORR 为 19% [10] 安全性方面, 最常见的 3 至 4 级不良事件为脂肪酶增高及腹泻 [10] 目前,NCCN 指南已推荐纳武单抗联合或不联合伊匹单抗作为 SCLC 的二线治疗方案 2.2.2 派姆单抗在 SCLC 二线治疗领域的探索 (Ⅱ 期 Keynote 158 研究 ) 2018 年 ASCO 年会公布了一项派姆单抗 (pembrolizumab)Ⅱ 期的治疗 SCLC 中的研究 [11] 结果表明入组患者的总体 ORR 为 18.7%, PD L1 阳性患者 ORR 为 35.7%,PD L1 阴性患者 ORR 为 6.0% 总体中位 PFS 及总生存期分别为 2.0 个月及 9.1 个月,PD L1 阳性患者为 2.1 个月及 14.6 个月,PD L1 阴性患者为 1.9 个月及 7.7 个月 63 例 (59%) 患者发生治疗相关不良事件, 并导致 4 例停药和 1 例死亡 ( 肺炎 ) 2.2.3 阿特珠单抗在 SCLC 一线治疗领域的探索 ( Ⅲ 期 IMpower 133 研究 ) 2018 年 WCLC 大会上公布了 IMpower 133 一线临床研究的结果 [12] 研究显示, 标准的 EC 方案联合阿特珠单抗 ( atezolizumab) 可以使患者在总生存期方面获得明显改善, 使意向治疗患者的平均总生存期和平均 PFS 分别达到 12.3 个月和 5.2 个月, 而单独化疗的平均总生存期和平均 PFS 仅为 10.3 个月和 4.3 个月 而在 1 年生存率方面, 治疗组增长率可以达到 13.5%(51.7% vs 38.2%) 综上所述, 在 SCLC 治疗领域, 免疫治疗正在改变或已经改变了传统的一线治疗策略, 这也是近二十来非常大的突破 而免疫治疗与化放疗和新型靶向药物的协同作用 ( 同步 序贯 维持 ) 将会是未来研究的主要方向 2.3 靶向治疗 2.3.1 Rova T Delta 样蛋白 (Delta like protein 3,DLL3) 在正常组织中正常表达, 但在超过 80% 的 SCLC 患者肿瘤组织中为高表达 [14-15] 抗体耦联药物 (rovalpitutumabtesirine,rova T) 可靶向 DLL3 识别肿瘤细胞, 并通过细胞毒药物定向杀死肿瘤细胞 2016 年 ASCO 年会公布的研究数据显示, 接受 Rova T 治疗的 61 例可评估复发 SCLC 患者中有 25%(15 / 61) 获得完全缓解或部分缓解,72% 至少达到疾病稳定 在可获得肿瘤组织标本的可评价病例中, 50% 的患者表达 DLL3, 其中临床有效率为 55%,12 / 22 例患者达到完全缓解或部分缓解, 临床获益率为 98%, 中位总生存期为 8 个月 [16] 但是, 在 2018 年 3 月公布的三线治疗 SCLC 的 Ⅱ 期研究结果显示,Rova T 治疗有效率仅为 16%, 远低于预期的 40% [17] 2.3.2 Lurbinectedin 该药物是 RNA 聚合酶 Ⅱ 的抑制剂, 在肿瘤细胞转录过程中通常会过度活化, 使得肿瘤胞在有丝分裂中畸变 凋亡 最终减少细胞增殖 [18] 日前, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予 lurbinecte din(pm1183) 孤儿药称号, 用于治疗 SCLC 该称号基于一项 Ⅱ 期多中心篮子研究 ( NCT02454972), 2018ASCO 年会公布了其中 SCLC 的结果 该研究纳入 68 例复发 SCLC 患者, 结果显示, 在 61 例可评估疗效患者中,ORR 达 39.3%, 其中 7 例患者治疗后疾病稳定时间超过 4 个月, 整体临床获益率达 50.8%, 疾病控制率达 73.8%, 中位总生存期达 11.8 个月 [19] 2.3.3 安罗替尼安罗替尼是我国自主研发的一种口服 新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine

１１２４ 医学研究生学报 ２０１８ 年 １１ 月 第 ３１ 卷 第 １１ 期 Ｊ Ｍｅｄ Ｐｏｓｔｇｒａ Ｖｏｌ ３１ Ｎｏ １１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１８ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＫＩ 其能够有效抑制血管内皮生长因子受体 ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ＶＥＧＦＲ 血 小板衍生生长因子受体 ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＰＤＧＦＲ 成纤维细胞生长因子受体 ｒｅｃｏｍｂｉ ｎａｎｔ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ＦＧＦＲ ｃ Ｋｉｔ 等多个靶点 发挥抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长的双重作 用 ２０ ２０１８ 年 ５ 月 国家食品药品监督管理总局 ＣＦＤＡ 正式批准安罗替尼用于晚期 ＮＳＣＬＣ 治疗 此外 安罗替尼在 ＳＣＬＣ 软组织肉瘤 结直肠癌等多个瘤种的应用亦在探索过程中 ２１ 由笔者团队参与开展的安罗替尼三线及以上治疗 ＳＣＬＣ Ⅱ 期临床试验 ＡＬＴＥＲ １２０２ 入选了 ２０１８ 年第 １９ 届国际肺癌大会 ＷＣＬＣ 口头报告 ２２ 该项随机 双盲 安慰剂对照 多中心Ⅱ期研究自 ２０１７ 年 ３ 月至 ２０１８ 年 ５ 月共纳入 １１ 家研究中心的 １２０ 例 ＳＣＬＣ 患者 按照 ２ １ 的比例 随机分配患者进入安罗替尼组 ｎ ８２ 口服 １２ ｍｇ 每日 １ 次 用药 ２ 周 停药 １ 周 及安慰剂组 ｎ ３８ 主要研究终点为 ＰＦＳ 次要研究终 点包括总生存期 ＯＲＲ 疾病控制率 生活质量及安全性 主要研究终点目前已经达到 并取得卓越的疗效 是目前为止二线或三线及以上研究中非常好的疗效 其中 安罗替尼治疗组的 ＰＦＳ 可以达到 ４ ３ 个月 而安 慰剂组只有 ０ ７ 个月 ＰＦＳ 提高了 ３ ４ 个月 ＨＲ 值为 ０ １９ Ｐ ０ ０００ １ 尽管次要研究终点总生存期的成熟 度目前只有 ４４ ５ 安罗替尼治疗组的总生存期可以达到 ７ ３ 个月 而安慰剂组仅为 ４ ９ 个月 相差 ２ ４ 个 月 在疾病控制率方面 安罗替尼和安慰剂治疗组分别为 ７１ ６ 和 １３ ２ 上述研究结果表明 安罗替尼是 目前为止控制疾病稳定状态最好的产品 在毒性方面 上述研究与既往安罗替尼在 ＮＳＣＬＣ 三线及以上治疗 研究中相似 ３ ４ 级毒性较安慰剂组略高 研究中最严重的并发症是咳血 共有 ４ 例患者出现咳血 其中仅 有 １ 例与治疗相关 本项研究是由国内研究者发起的一项研究 并且在主要和次要研究终点方面都取得了 非常好的疗效 希望通过上述研究 安罗替尼能尽快应用到临床实践 未来国内 ＳＣＬＣ 患者在三线及以上可 以接受安罗替尼治疗 ２ ３ ４ 安罗替尼在 ＳＣＬＣ 治疗中的应用前景 在上述研究中 安罗替尼已经证实了其在三线治疗方面是显 著获益的 进一步分析发现 安罗替尼三线治疗结果 四线亚组分析以及脑转移患者的结果同样非常好 未 来可能会在前移的治疗策略做一系列研究 包括接下来要进行的一线化疗后的维持治疗 在更靠前的治疗 策略中 更倾向于安罗替尼联合 ＩＯ 或二线与标准的拓扑替康对比的研究 除了前移或联合治疗策略 识别 真正适合安罗替尼治疗的人群同样至关重要 这也是后续研究的重要方向之一 ３ 结 语 综上所述 虽然 ＳＣＬＣ 领域的治疗沉寂了二三十年 但是近年来的研究结果给今后 ＳＣＬＣ 领域的治疗突 破指明了方向 因此 未来 ＳＣＬＣ 领域新的希望在于免疫治疗 小分子 ＴＫＩ 类药物的新探索 今后 一线化 疗后的安罗替尼维持治疗 安罗替尼联合免疫治疗以及安罗替尼治疗的优势人群探索都将是后续研究的重 要方向之一 此外 目前 ＳＣＬＣ 还有正在开展的Ⅲ期临床研究 ２３ 期望这些研究结果将造福更多的 ＳＣＬＣ 患者 参考文献 １ ２ ３ ４ ５ Ｃｈｅｎ Ｗ Ｚｈｅｎｇ Ｒ Ｂａａｄｅ ＰＤ ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ２０１５ Ｊ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２０１６ ６６ ２ １１５ １３２ Ｅｌｌｉｓ ＰＭ Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ＦＡ Ｌａｕｒｉｅ ＳＡ ｅｔ ａｌ ＮＣＩＣ ＣＴＧ ＩＮＤ １９０ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ ＭＫ ０６４６ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｅｔｏｐｏ ｓｉｄｅ ｉｎ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ ２０１４ ９ ３ ４１０ ４１３ Ｚｈａｏ Ｊ Ｚｈａｎｇ Ｘ Ｇｏｎｇ Ｃ ｅｔ ａｌ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ Ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅ ｖｉｅｗ Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１７ ９６ ５０ ｅ９２５９ Ｓｔｉｎｃｈｃｏｍｂｅ ＴＥ Ｇｏｒｅ ＥＭ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐａｒａｄｉｇｍｓ Ｊ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ ２０１０ １５ ２ １８７ １９５ Ｄｅｍｅｄｔｓ ＩＫ Ｖｅｒｍａｅｌｅｎ ＫＹ ｖａｎ Ｍｅｅｒｂｅｅｃｋ ＪＰ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｓｔａｇｅ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ Ｊ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２０１０ ３５ １ ２０２ ２１５

医学研究生学报 2018 年 11 月第 31 卷第 11 期 J Med Postgra,Vol.31, No.11, November, 2018 1125 [6] Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive disease small cell lung cancer: a multicentre, randomised, open label, phase 3 trial[ J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 663 671. [7] Ito T, Kudoh S, Ichimura T, et al. Small cell lung cancer, an epithelial to mesenchymal transition ( EMT) like cancer: significance of inactive Notch signaling and expression of achaete scute complex homologue 1[ J]. Human Cell, 2016, 30(1): 1 10. [ 8] Saruwatari K, Umemura S, Nomura S, et al. Prognostic Factor Analysis in Patients With Small Cell Lung Cancer Treated With Third Line Chem otherapy[ J]. Clin Lung Cancer, 2016, 17(6): 581 587. [9] Zhou K, Wen F, Zhang P, et al. Cost effectiveness analysis of sensitive relapsed small cell lung cancer based on JCOG0605 trial[ J]. Clin Transl oncol, 2018, 20(6): 768 774. [10] Gadgeel SM. Targeted Therapy and Immune Therapy for Small Cell Lung Cancer[ J]. Curr Treat Options Oncol, 2018, 19(11): 53. [11] Lu H, Jiang Z. Advances in antibody therapeutics targeting small cell lung cancer[ J]. Adv Clin Exp Med, 2018, 27(9): 1317 1323. [12] Hom L, Mansfield AS, Szczesna A, et al. First Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer[ J]. N Engl J Med, 2018. [13] Hellmann MD, Callahan MK, Awad MM, et al. Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipili mumab in Small Cell Lung Cancer[ J]. Cancer Cell, 2018, 33(5): 853 861.e4. [14] Chapman G, Sparrow DB, Kremmer E, et al. Notch inhibition by the ligand DELTA LIKE 3 defines the mechanism of abnormal vertebral segmen tation in spondylocostal dysostosis[ J]. Hum Mol Genet, 2011, 20(5): 905 916. [15] Saunders LR, Bankovich AJ, Anderson WC, et al. A DLL3 targeted antibody drug conjugate eradicates high grade pulmonary neuroendocrine tumor initiating cells in vivo[ J]. Sci Transl Med, 2015, 7(302): 302ra136. [16] Bauer TM, Spigel D, Ready N, et al. ORAL02.01: Safety and Efficacy of Single Agent Rovalpituzumab Tesirine, a DLL3 Targeted ADC, in Re current or Refractory SCLC: Topic: Medical Oncology[ J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(11s): S252 s253. [17] AbbVie AbbVie announces results from phase 2 study evaluating rovalpituzumab tesirine ( rova t) for third line treatment of patients with Dll3 ex pressing relapsed / refractory small cell lung cancer[eb / OL]. https: / / bit.ly / 2ubjnOS [18] Fernandez Teruel C, Gonzalez I, Troconiz IF, et al. Population Pharmacokinetic and Covariate Analysis of Lurbinectedin ( PM01183), a New RNA Polymerase II Inhibitor, in Pooled Phase I / II Trials in Patients with Cancer[J]. Clin Pharmacokinet, 2018. [19] Perez JMT. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. (Abstract #8570) [EB / OL].Presented at the ASCO, 2018. [20] Xie C, Wan X, Quan H, et al. Preclinical characterization of anlotinib, a highly potent and selective vascular endothelial growth factor receptor 2 inhibitor[ J]. Cancer Sci, 2018, 109(4): 1207 1219. [21] Shen G, Zheng F, Ren D, et al. Anlotinib: a novel multi targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development[ J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 120. [22] Cheng Y, Wang QM, Li K, et al. Anlotinib as third line or further line treatment in relapsed SCLC: a multicentre, randomized, double blind phase 2 trial[eb / OL]. the WCLC, 2018. [23] U.S.National library of medicine[ EB / OL].http: / / www.clinicaltrails.gov ( 收稿日期 :2018 10 15; 修回日期 :2018 10 30)