真实世界研究 与 RCT 研究的获益 如何选择合适的患者? Date of preparation: January 2017 Job code: RF/FFT/0144/16
GINA 引用的证据级别 证据级别证据来源定义 A B 随机对照试验 (RCTs), 存在充分的数据 随机对照试验 (RCTs), 只有有限的数据 C 非随机对照试验, 观察性研究 证据等级的描述 证据来源于良好设计的 RCTs 的终点, 研究结果适用于推荐意见的相关人群 A 级证据需要足够数量的研究, 每项研究需要包含足够的研究人数 证据来源于干预性研究的终点, 患者人数有限, 研究类型为 RCTs 的事后分析或亚组分析或者荟萃分析 总体而言,B 级证据意味着随机试验数量不足, 受试者人数较少, 受试者对象和推荐意见的目标人群存在差异, 或者研究结果存在某些不一致性 证据来源于无对照或非随机的试验, 或者来自于观察性研究 D 专家共识 该类证据通常是为了提供一些有价值的指导意见, 但是由于相关临 床文献过少, 因此无法归入其他证据级别 小组共识是基于临床经 验或者知识, 并不符合上述标准 GINA 2016 2
指南采用了哪些类型的证据? 作者年份研究类型质量评级人群评论 Bateman 1998 RCT 多中心, 双盲, 双模拟, 2 周导入期, 治疗 12 周 ++ 244 例患者, 12 至 78 岁, 使用 ICS BDP 400 500/ 天或者氟替卡松 200 250/ 天进行治疗, 但仍有症状使用沙丁胺醇后的 PEFR 为 50 85% 在 4 周的导入期, 不使用口服激素 平均依从性接近 94% 联合治疗 vs 同时治疗, 既无优势也无劣势 Van den Berg 2000 Chapman 1999 Aubier 1999 RCT, 多中心, 双盲, 双模拟, 9 个国家 2 周导入期, 后治疗 12 周 随机对照试验, 5 个国家, 双盲, 双模拟 28 周 RCT, 多中心, 双盲, 双模拟 28 周 ++ ++ ++ 257 例 4-11 岁的儿童 ( 平均年龄 7.6 岁 ) 使用 ICS BDP 400-500mcg 或者氟替卡松 200-250mcg 进行治疗, 但仍有症状使用沙丁胺醇后的 PEFR >50% 且 <85% 不使用口服激素 371 例 13-75 岁的患者 ( 平均年龄 42 岁 ) 使用吸入糖皮质激素 BDP 800 至 1200mcg 或者氟替卡松 400-600mcg/ 天进行治疗, 但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的 PEFR 为 50-85% 503 例 12-79 岁的患者 ( 平均年龄 48 岁 ) 使用 ICS BDP 1500-2000mcg/ 天或者氟替卡松 750-1000/ 天进行治疗, 但仍有症状不使用口服激素使用沙丁胺醇后的 PEFR 为 50-85% 同时治疗 vs 联合治疗, 既无优势也无劣势 无急性加重发生两个治疗组与基线相比都获得显著改善 联合治疗 vs 同时治疗, 既无优势也无劣势 同时治疗和联合治疗对所有指标的改善均显著优于氟替卡松单药 联合治疗 vs 同时治疗, 既无优势也无劣势 3
我们有哪些类型的证据? 广泛 拟诊断为... http://www.effectivenessevaluation.org/ 观察性研究 狭窄 人群 临床诊断 确诊 注册 RCTs 研究 长期 III 期 实效性 RCTs 设计良好的对照研究实效性的对照研究观察性 受限 Roche N, Price D et. al 2013 Lancet Respir Med; 1(10):e29-30 治疗环境 自由
效力 vs 效能 监管者的需求 获准上市 患者, 医生, 医保部门的需求 如果患者不服药, 药物就不会有效 效果 效力 安全性 在接受最优化治疗的理想人群中, 药物是否有效? 装置 是否需要培训患者? 效能 / 结局 依从性 在接受常规治疗的真实人群中, 药物是否有效? 在明确定义的试验人群中, 具有极高的 内在 可信度 是否具有在真实人群和实际诊疗中的外推性
英国皇家医师学院 Michael Rawlings 爵士 ( 英国 National Institute for Clinical Evidence 主席 - NICE) 随机对照试验 (RCTs), 长期以来被认为是证据的 金标准, 但事实上对其评价过高. 应该用多种方法取代单一的 RCTs, 包括考虑证据的整体性
患者数量 Adapted from: Herland K, et al. Resp Med. 2005;99:11 9. 双盲 RCTs 中哮喘患者的筛选 400 350 哮喘患者就诊 334 临床哮喘 300 FEV 50 85% 1 常规哮喘患者的入选标准 : 250 200 150 100 50 124 50 3.3% = 可纳入临床研究的哮喘患者 32 18 15 11 可逆程度 12% 无合并症包 - 年 <10 规律使用 ICS FEV 1 50 85% 预计值 前 12 个月历史可逆程度 12% 无明显合并疾病 不吸烟 如曾经吸烟则需少于 10 包 - 年 0 患者选择 有哮喘症状
患者百分比 随机对照研究中 vs 真实世界研究的患者依从性 100 80 75-125 75-125 RCTs 89 >95 >80 100 80 真实世界研究 60 40 20 0 1 2 3 4 5 RCT 相关参考文献 60 40 20 0 49 45 40 34 34 21 17 14.1 8.3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 真实世界研究相关参考文献 1) Partridge Pulm Med 2006 1) Pawels R et al. N Engl J Med 1997 2) De Marco et al. Int Arch Allergy Immunol 2005 2) Kips J et al. Am J Respir Crit Care 2000 3) Bateman E. Am J Respir Crit Care 2004 3 and 4) Janson et al. Eur Respir J 2001 3=Italy 4=UK 5 and 6) Breekveldt-Postma et al. Pharmaco-epidemiol Drug Saf 2008 5=fixed combination 6=ICS 7) Stallberg et al. Resp Med 2003 4) Papi A et al. Eur Respir J 2007 8) Adams et al. J Allergy Clin Immunol 2002 5) Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2008 9) Corrigan Prim Care Resp J 2011
真实世界中很多哮喘患者是吸烟的! Pedersen B, et al. AJRCCM 1996.
患者常常不用药.. EUCAN,N=1489 加拿大,N=324 德国,N=299 意大利,N=291 西班牙,N=307 英国,N=268 患者比例 停止治疗不超过 2 周 停止治疗 3 至 4 周 停止治疗 1 至 2 个月 停止治疗 3 个月以上 在过去 1 年内不停用控制药物 在过去 1 年中, 停用哮喘控制药物的患者比例 Sastre J, et al. World Allergy Org J 2016.
真实世界中的患者常常有很多合并症.. 目前吸烟者,n(%) 共病,n(%) 抑郁高血压糖尿病风湿性关节炎 COPD 心脏病癌症 Price D, et al. Prim Care Respir J 2014.
Travers et al. Thorax. 2007; 62(3): 219 223. RCT 研究 vs. 真实世界研究 随机对照研究 真实世界研究 肺功能占预计值的比例在 50-80% 之间 包括了所有肺功能值 使用支气管扩张剂后存在气道可逆性 可逆性多变 没有共病 存在共病 患者人群 非吸烟者或者戒烟者 <10 包 - 年存在症状, 并且常规使用治疗药物良好的吸入技巧使用药物的高依从性高强度的监控患者 包含吸烟者 / 戒烟者 药物使用情况不一 使用技巧取决于患者 依从性取决于患者 治疗环境 定期检查吸入装置每周评估 患者未被监控, 患者使用治疗药物的情景与真实世界一致 每天对治疗情况进行记录
RCT vs 真实世界研究 平衡分组 观察获益的最佳机会 内部可信度高 观察指标被明确定义并加以记录 可能与常规诊疗存在差异 明确的患者群体 大样本真实世界的诊疗常规的对照药数据采集参差不齐适应症不符
真实世界 与 效能 : 要点汇总 真实世界研究 ( 观察性 & 实效性试验 ) 可以 : 解决 RCTs 无法回答的问题 检验假说 探索扩大适应症的机会 对已有的治疗进行合理定位 为临床治疗提供有意义的证据 轻视良好设计的实效性和观察性研究, 会导致重要的安全性和有效性数据被忽视
不是所有的真实世界研究都可称为 实效性研究 科学的金标准用于回答特定问题 代表真实世界的用药的证据 常用的随机对照试验 有效性试验 双盲双模拟严格的入组标准排除标准鼓励依从性频繁的评估提供药物传统的疗效终点 开放标签广泛的人群所有入组受试者都接受常规诊疗没有额外的评估药处方和药物获取按照常规方式进行健康转归和药物利用终点 即, 真实世界
实效性研究 试验设计的特点经典 RCT 实效性 RCT 随机分组是是 对照组是是 场景 / 治疗的生态学 患者人群 设计良好的对照组 专门的研究中心 ( 二级或者三级 ) 高度选择性 确诊狭窄 ( 纯化 ) 的人群 入组 / 排除标准很多很少 实效性的对照组 常规诊疗 (> 初级诊疗 ) 实效性选择 临床诊断广泛 ( 真实世界 ) 的人群 依从性非常好 ( 激励和监控 ) 低 ( 真实世界的依从性 ) 治疗 设盲 ( 单盲或者双盲 ); 或者 开放标记 通常为开放标记, 以便不同技术和给药方式发挥作用 对照组 安慰剂 ; 和 / 或阳性对照 阳性对照 指标 疗效 真实世界的疗效 ( 有比较的疗效 ) 安全性 通常为短期 短期和长期 Price D, et al. Breathe 2015.
此种研究设计的意义是什么? 保证 RCT 研究的严谨性 干预性 随机对照分组 同时 保证研究能够最大程度的反映真实的临床情形 尽可能少的排除标准 患者治疗史尽量保证普遍性 收集患者和卫生保健政策制定者 在 常规诊疗 中对比一种新的 ICS/LABA 常规治疗组, 医生依据经验自行决定合适的哮喘治疗方案, 而不受干预 1 New JP, et al. Thorax 2014;69:1152 4; 2 Bakerly N et al. Respir Res 2015;16:101
真实世界研究对哮喘管理的意义 : RCTs 结果来自于一个狭窄的治疗方式固定的患者群体 真实世界 中的患者存在共病并且有着各种生活方式, 这些患者对 药物存在着不同的应答情况, 但是如果他们未被纳入研究, 他们的情 况势必无法得到反映
真实世界研究对哮喘管理的意义 : 荟萃分析被用于制定指南, 但自身却存在着内在性偏倚, 这些偏倚包括患者选择和人为患者管理等方面 指南的结论应该进行修正, 以便和研究人群及研究中所采用的治疗方式相吻合
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