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核准日期 : 2010 年 10 月 19 日 修改日期 :2011 年 1 月 12 日 2014 年 6 月 20 日安立生坦片说明书 警告 : 禁用于妊娠 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 妊娠妇女使用凡瑞克很有可能会导致严重的出生缺陷, 在动 物中应用此药物时经常会观察到这种作用 ( 见 禁忌 部分 ) 因此在开始治疗前必须排除 妊娠 治疗过程以及停药后 1 个月内, 应该使用两种合适的避孕方法进行避孕, 但如果患 者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕, 则不需要采取 另外的避孕措施 每月都应进行妊娠测试 药品名称 通用名称 : 安立生坦片商品名称 : 凡瑞克 (VOLIBRIS ) 英文名称 :Ambrisentan Tablets 汉语拼音 :Anlishengtan Pian 成份 化学名称 :(+)-(2S)-2-[(4,6- 二甲基嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ]-3- 甲氧基 -3,3- 二苯基丙酸 化学结构式 : 分子式 :C 22H 22N 2O 4 分子量 :378.42 性状 5mg 片为粉红色双凸的方形薄膜衣片, 一面刻有 GS, 另一面刻有 K2C ; 10mg 片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片, 一面刻有 GS, 另一面刻有 KE3 适应症 凡瑞克适用于治疗有 WHOⅡ 级或 Ⅲ 级症状的肺动脉高压患者 (WHO 组 1), 用以改善运动能力和延缓临床恶化 支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64%) 或结缔组织病相关性 PAH(32%) 病因学特征的患者 规格 (1)5 mg ;( 2)10 mg 第 1 页共 14 页

用法用量 本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗, 并对治疗过程进行严格监测 成人剂量 起始剂量为空腹或进餐后口服 5mg 每日一次 ; 如果耐受则可考虑调整为 10mg 每日一次 药片可在空腹或进餐后服用 不能对药片进行掰半 压碎 或咀嚼 没有在肺动脉高压患者中进行过高于 10mg 每日一次剂量的研究 在开始使用凡瑞克治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测 ( 见 注意事项 部分 ) 育龄期女性 女性只有在妊娠测试阴性 以及使用两种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗, 但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕, 则不需要采取另外的避孕措施 接受凡瑞克治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试 ( 见 禁忌 和 注意事项 部分 ) 已存在的肝损害目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究 因为体内和体外证据都表明, 安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄, 因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响 不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克 目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料 ; 然而, 在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高 肝转氨酶升高其它内皮素受体拮抗剂 (ERAs) 与转氨酶 (AST,ALT) 升高 肝毒性和肝衰竭病例相关 对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者, 应全面调查其肝损伤的诱因 如转氨酶升高 >5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 >2x ULN, 或伴有肝功能不全的症状或体征, 并且可排除其他原因, 则停用凡瑞克 与环孢素 A 合用 与环孢素 A 合用时, 凡瑞克的剂量应控制在 5 mg 每日一次以内 ( 见 药物相互作用 药代动力学 部分 ) 不良反应 临床试验经验 关于潜在性肝脏损害的讨论和关于血液学变化的讨论, 请参见 注意事项 部分 凡瑞克的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期 12 周的安慰剂对照研究 (ARIES-1 和 ARIES-2) 以及四项在 483 名肺动脉高压患者 ( 每日一次服用剂量分别为 1 2.5 5 或 10mg) 中开展的安慰剂对照研究 在这些研究中, 受试者与凡瑞克接触的时间为 1 天到 4 年不等 (N=418 接触至少 6 个月,N=343 接触至少 1 年 ) 第 2 页共 14 页

在 ARIES-1 和 ARIES-2 中, 总共 261 名患者每日一次服用剂量分别为 2.5 5 或 10mg 的凡瑞克, 而 132 名患者服用安慰剂 在接受凡瑞克治疗的患者中不良事件发生率 >3%, 明显高于安慰剂组 ( 见表 1) 表 1 在接受凡瑞克治疗的肺动脉高压患者中不良事件发生率 >3%, 明显高于安慰剂组 安慰剂 (N=132) 凡瑞克 (N=261) 不良事件 n(%) n(%) 经安慰剂校正 (%) 外周性水肿 14(11) 45(17) 6 鼻充血 2(2) 15(6) 4 鼻窦炎 0(0) 8(3) 3 面部发红 1(1) 10(4) 3 心悸 3(2) 12(5) 3 鼻咽炎 1(1) 9(3) 2 腹痛 1(1) 8(3) 2 便秘 2(2) 10(4) 2 呼吸困难 4(3) 11(4) 1 头痛 18(14) 38(15) 1 注意 : 这个表格包括了所有在凡瑞克治疗组中发生率 >3% 并且高于安慰剂组的不良事件, 而且这些事件在凡瑞克治疗组和安慰剂组中发生率的差别 1% 大多数药物不良反应为轻至中度, 仅有鼻充血呈剂量依赖性 与安慰剂组相比, 凡瑞克治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关 仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异 年轻患者中 (<65 岁 ), 凡瑞克治疗组的外周性水肿发生率 (14%;29/205) 和安慰剂组 (13%; 13/104) 相近 ; 而在老年患者中 (>65 岁 ), 凡瑞克治疗组 (29%;16/56) 的外周性水肿发生率高于安慰剂组 (4%;1/28) 此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释 在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中, 凡瑞克治疗组因为不良事件 ( 与肺动脉高压不相关 ) 而中断治疗的发生率 (2%;5/261) 与安慰剂组 (2%;3/132) 相近 在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中, 凡瑞克治疗组中严重不良事件 ( 与肺动脉高压不相关 ) 的发生率 (5%;13/261) 与安慰剂组 (7%;9/132) 相近 上市后经验下述不良反应是在凡瑞克获得批准上市后的临床使用过程中发现的 : 肝转氨酶升高 ( 常见 ) 肝损伤 自身免疫性肝炎, 液体潴留 ( 见 注意事项 部分 ), 心衰 ( 与液体潴留相关 ), 超敏反应 ( 如血管性水肿 皮疹 瘙痒 ), 贫血 ( 需要输血 ), 眩晕, 呼吸困难, 恶心 呕吐, 以及虚弱 疲劳, 低血压 上市后已有报告需输注血细胞的贫血病例 10 mg 凡瑞克剂量下, 血红蛋白降低 ( 贫血 ) 的发生频率较高 在为期 12 周的安慰剂对照 III 期临床研究中, 凡瑞克组患者的平均血红蛋白浓度降低, 且早在第 4 周便检出 ( 降低 0.83 g/dl), 在随后 8 周内较基线的平均改变量似乎保持稳定 凡瑞克组共 17 例患者 (6.5%) 的血红蛋白较基线降幅 15%, 且低于正常值下 第 3 页共 14 页

限 在使用凡瑞克治疗过程中, 有报道发生自身免疫性肝炎 ( 包括自身免疫性肝炎加重 ) 和原因不明的肝损伤 但这种不良反应发生的概率尚未知 因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群, 因此不可能估算出非常可靠的发生率 或确定一个与药物接触相关的因果关系 禁忌 妊娠分类 X 在妊娠妇女中应用凡瑞克可能会导致胎儿损害 安立生坦口服剂量分别在大鼠 15 mg/kg/day 以及在兔子 7 mg/kg/day 时有致畸作用 ; 目前没有关于更低剂量的研究 在两个种属动物中都可以观察到下颚 硬腭和软腭 以及心脏和大血管的畸形, 以及胸腺和甲状腺的形成障碍 致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用 目前没有关于在妊娠妇女中应用凡瑞克的数据 凡瑞克禁用于确实或可能已经怀孕的妇女 如果在妊娠期间应用该药, 或在应用该药的过程中怀孕, 患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害 对于有生育能力的女性, 在开始治疗前必须排除妊娠, 并且在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用两种合适的避孕方法进行避孕, 但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用 T 型铜 380A IUD 或 LNg 20 IUS 进行避孕, 则不需要采取另外的避孕措施 ( 见 禁忌 和 注意事项 部分 ) 并建议用药期间, 每个月复查妊娠试验, 直至停止治疗后 4 周 特发性肺纤维化 (IPF) 特发性肺纤维化 (IPF) 伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦 重度肝功能损害 对安立生坦 大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用 注意事项 本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗, 并对治疗过程进行 严格监测 处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册, 并告知患者服用本品的注意事项 开始本品治疗之前, 患者应当先阅读本品的医学信息手册 ( 给患者部分 ) 尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗 WHO I 级肺动脉高压的获益和风 险 尚未在 WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效 育龄妇女 : 在开始治疗前必须排除妊娠 首次使用本品治疗前以及治疗期间 每月进行妊娠检测 在发药前确认是否完成了妊娠检测 如在服用本品期间或停 药后 30 天内怀孕, 与处方医师联系 潜在的肝脏损害 第 4 页共 14 页

应用内皮素受体拮抗剂 (ERAs) 可见肝酶升高 因此在开始凡瑞克治疗前应监测肝功能 如果转氨酶 ( 谷丙转氨酶,ALT 或谷草转氨酶,AST) 大于正常值上限的 3 倍, 则不推荐使用凡瑞克 另外推荐每月进行肝功能监测 如果患者出现临床显著的转氨酶升高或者出现转氨酶升高并伴随其他肝损伤的体征或症状 ( 如黄疸 ), 则应立刻停止凡瑞克治疗 如果患者无肝损伤或黄疸症状, 在肝酶异常消退之后, 可考虑重新使用凡瑞克 已知肺动脉高压 (PAH) 患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎, 特发性肺动脉高压 (IPAH) 患者经常产生自身抗体 已报告多例使用凡瑞克时发生了自身免疫性肝炎 ( 包括可能的基础自身免疫性肝炎加重 ) 和肝损伤, 尚不清楚凡瑞克在这些事件中的作用 因此, 当单独使用凡瑞克或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时, 应监测肝损伤的症状并慎重使用, 因为尚不清楚凡瑞克与这些药物是否有叠加效应 肺动脉高压 (PAH) 患者在开始凡瑞克治疗前和治疗过程中, 应优化其自身免疫性肝炎的管理 如果患者出现肝炎体征或症状, 或者已有自身免疫性肝炎恶化, 应停用凡瑞克 血液学改变 在应用内皮素受体拮抗剂 ( 包括凡瑞克 ) 后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积下降, 也有一些导致贫血, 有时需要输血的情况出现 这些指标的下降出现在开始凡瑞克治疗后的前几周, 之后则保持稳定 在为期 12 周的安慰剂对照研究中, 接受凡瑞克治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降 0.8g/dL 在 3 期关键临床研究的长期开放延长研究, 为期 4 年凡瑞克治疗期间, 血红蛋白浓度与基线时相比平均下降 0.9 ~ 1.2 g/dl 有 7% 接受凡瑞克治疗的患者 ( 其中 10% 的患者每日剂量为 10mg) 出现血红蛋白明显下降 ( 与基线相比降低幅度 >15%, 并且绝对值低于正常值低限 ), 而与之相比安慰剂组仅有 4% 的患者发生此类情况 目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因, 但它似乎不是由于出血或溶血所致 应在开始凡瑞克治疗前 开始治疗后第 1 个月 以及随后定期检测血红蛋白 如果患者伴有临床意义的贫血, 则不推荐使用凡瑞克治疗 如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血 并且排除了其它诱因, 则应考虑停止凡瑞克治疗 液体潴留 外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应, 同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果 在安慰剂对照研究中, 与安慰剂组相比, 接受 5 或 10mg 凡瑞克治疗的患者外周性水肿的发生率更高 ( 见 不良反应 部分 ) 大部分水肿的严重性为轻至中度, 且在老年患者中的发生率和严重度更高 此外, 目前已有关于肺动脉高压患者在使用凡瑞克治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告 患者需要使用利尿剂 限制液体摄入, 或者, 在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗 如果患者之前出现过体液超负荷, 则应在使用凡瑞克之前进行适当的临床处理 如果有临床意义的液体潴留进一步发展 ( 伴或不伴体重增加 ), 应该开展进一步的评估以明确病因 ( 如凡瑞克或潜在心衰 ), 在必要的时候进行特殊治疗或中断凡瑞克治疗 精子计数下降 为期 6 个月的另一种内皮素受体拮抗剂 ( 波生坦 ) 研究评估了药物对睾丸功能的影响, 受试者为 25 名患有 WHO 功能 Ⅲ 级和 Ⅳ 级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者 使用波生坦治疗 3 或 6 个月后, 有 25% 的患者精子计数下降了至少 50% 其中一名患者在 3 第 5 页共 14 页

个月时发生了明显的精子减少, 并且在随后 6 周的 2 次随访中所检测的精子计数仍然很低 停止波生坦治疗后两个月, 精子计数恢复到基线水平 在 22 名完成 6 个月治疗的患者中, 精子计数维持在正常范围内, 并且没有观察到精子形态 精子活动力 或者激素水平的变化 根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据 ( 见 药理毒理 部分 ), 不能排除如凡瑞克类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应 肺静脉闭塞性疾病如果患者在接受血管扩张药 ( 如内皮素受体拮抗剂 ) 治疗的初始阶段出现急性肺水 肿, 则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性, 如确诊, 应停用本品 辅料 : 安立生坦片含有一水乳糖, 有罕见的半乳糖耐受遗传问题, 乳糖酵素缺乏或葡萄糖 - 半乳糖 吸收障碍的患者不要服用此药 ; 安立生坦片含有阿洛拉红铝色淀 (E129), 其可能导致过敏 反应 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠患者妊娠分类 X( 见 禁忌 部分 ) 哺乳母亲目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌 不推荐在服用凡瑞克的时候进行母乳喂养 一项在大鼠中开展的临床前期研究显示, 从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降 ( 中至高剂量 ), 并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度 ( 高剂量 ) 所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量 (10mg) 的 17 51 和 170 倍 ( 分别为低 中 高剂量 ), 单位为 mg/mm 2 儿童用药 目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性 老年用药 在两项关于凡瑞克的安慰剂对照临床研究中, 有 21% 的患者 65 岁, 而有 5% 的患者 75 岁 老年患者 ( 65 岁 ) 接受凡瑞克治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者, 但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释 与较年轻的患者相比, 外周性水肿在老年患者中更为常见 药物相互作用 体外研究 用人类肝脏组织进行的研究表明, 安立生坦由 CYP3A CYP2C19 5 - 二磷酸葡萄糖基转移酶 (UGTs) 1A9S 2B7S 以及 1A3S 进行代谢 体外实验提示, 安立生坦是有机阴离子转运蛋白 (OATP) 的底物, 同时也是 P-gp 的底物 ( 而非抑制剂 ) 体内研究 安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变 : 酮康唑 奥美拉唑 昔多芬 西地那非或他达拉非 利福平 第 6 页共 14 页

联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变 : 华法令 地高辛 昔多芬 西地那非或他达拉非 乙炔雌二醇 / 炔诺酮 环孢素 A 一项在健康受试者中进行的临床试验显示,10mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避 孕药 (Ortho-Novum 1/35) 中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响 根 据此项药代动力学研究, 安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响 与环孢素 A(P-gp 和 OATP 的抑制剂 ) 合用后, 安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高 2 倍 因此, 如果与环孢素 A 合用, 安立生坦的给药剂量应控制在 5mg 每天一次以内 ( 见 用法用量 部分 ) 未观察到安立生坦对环孢素 A 的暴露产生有临床意义的影响 ( 见 药代动力学 部分 ) 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平 (OATP 的抑制剂,CYP3A 和 2C19 的强诱导剂,P-gp 和 UGTs 的诱导剂 ) 后, 安立生坦的暴露量一过性升高 ( 约 2 倍 ) 然而, 在用药后第 7 天, 利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响 因此, 与利福平合用时, 无须调整安立生坦的给药剂量 ( 见 药代动力学 部分 ) 药物过量 目前没有关于凡瑞克超量给药的经验 健康志愿者中应用的凡瑞克最高单剂量为 100mg, 而肺动脉高压患者中为 10mg 每日一次 在健康志愿者中,50mg 和 100mg 单剂量 ( 最大推荐剂量的 5 至 10 倍 ) 会伴随出现头痛 面部发红 眩晕 恶心 和鼻充血 严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压 临床试验 肺动脉高压 两项为期 12 周的随机 双盲 安慰剂对照 多中心研究在 393 名肺动脉高压 (WHO 组 1) 患者中开展 除了凡瑞克的剂量和研究中心的地理区域之外, 两项研究的设计是相同的 ARIES-1 研究将每日一次 5mg 和 10mg 凡瑞克与安慰剂进行比较, 而 ARIES-2 研究则将每日一次 2.5mg 和 5mg 凡瑞克与安慰剂进行比较 在两项研究中, 都是在目前治疗 ( 可以包括抗凝剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 或地高辛, 但不包括依前列醇 曲罗尼尔 伊洛前列素 波生坦 或西地那非 ) 的基础上添加凡瑞克或安慰剂 研究的主要终点事件是 6 分钟步行距离 此外, 也对临床恶化 WHO 功能分级 呼吸困难 和 SF - 36 健康调查进行评估 受试者中有特发性肺动脉高压患者 (64%), 或肺动脉高压合并结缔组织病 (32%) HIV 感染 (3%) 或使用 anorexigen(1%) 其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者 患者在基线时都有 WHO 功能 I 级 (2%) II 级 (38%) III 级 (55%) 或 IV 级 (5%) 症状 患者平均年龄为 50 岁, 其中 79% 患者为女性, 而 77% 患者为高加索人种 次极量运动耐量 ARIES-1 和 ARIES-2 研究在第 12 周时的 6 分钟步行距离结果分别在表 2 和图 2 中显示 表 2 与基线相比 6 分钟步行距离的变化 ( 米 ) 第 7 页共 14 页

ARIES-1 ARIES-2 安慰剂 5mg 10mg 安慰剂 2.5mg 5mg (N=67) (N=67) (N=67) (N=65) (N=64) (N=63) 基线 342±73 340±77 342±78 343±86 347±84 355±84 与基线相比的变化平均值经安慰剂校正的与基线相比的变化平均值经安慰剂校正的与基线相比的变化中位数 -8±79 23±83 44±63-10±94 22±83 49±75-31 51-32 59-27 39-30 45 P 值 - 0.008 <0.001-0.022 <0.001 平均值 ± 标准差 在第 12 周时凡瑞克和安慰剂相比较 ( 经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层 ) 的 Wilcoxon 秩和检验的 p- 值 图 2 与基线相比 6 分钟步行距离的变化的平均值 安慰剂组和凡瑞克组与基线相比 6 分钟步行距离变化的平均值 数值以平均值 ± 平均值的标准误来表示 第 8 页共 14 页

在所有研究中, 接受凡瑞克治疗的所有剂量组在 6 分钟步行距离方面都有明显的改善, 而且改善的程度随剂量而增加 在接受凡瑞克治疗 4 周后可以观察到 6 分钟步行距离的增加, 在治疗 12 周后可观察到剂量 - 反应效应 接受凡瑞克治疗后在步行距离改善程度方面, 老年患者 ( 年龄 65 岁 ) 要小于年轻患者, 而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者 对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎 凡瑞克在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚 因为在临床实验中仅对每日一次给药方式进行了研究, 所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚 如果一名患者的运动能力不能持续一整天, 则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压治疗方案 临床恶化 发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡 肺移植 因肺动脉高压住院 房间膈造口术 因为增加了其它治疗药物而退出研究 或者因为提前退出而退出研究 提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上 :6 分钟步行距离下降 20%;WHO 功能分级上升 ; 右心衰恶化 ; 迅速发展的心脏, 肝脏或肾脏功能衰竭 ; 或难治性收缩性低血压 表 3 和图 3 所显示的为在凡瑞克临床试验 12 周治疗期内所发生的临床恶化事件 表 3 发展至临床恶化的时间 ARIES-1 ARIES-2 安慰剂 凡瑞克 安慰剂 凡瑞克 (N=67) (N=134) (N=65) (N=127) 临床恶化, 人数 (%) 7(10%) 4(3%) 13(22%) 8(6%) 风险比 - 0.28-0.30 P 值,Fisher 精确检验 - 0.044-0.006 P 值, 对数秩检验 - 0.030-0.005 目标治疗人群 注意 : 患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因 名义上的 p 值 与安慰剂相比, 接受凡瑞克治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟 在老年人亚组中的结果也同样有利 图 3 发展至临床恶化的时间 第 9 页共 14 页

时间为从随机入组至临床恶化, 用 Kaplan-Meier 判断在 ARIES-1 和 ARIES-2 研究中失败的比例 所显示的 p- 值为在第 12 周时凡瑞克和安慰剂相比较 ( 按特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层 ) 的 Wilcoxon 秩和检验 肺动脉高压的长期治疗 对上述两项重要研究中接受凡瑞克治疗的患者进行的长期随访 以及他们的开放标签 (N=383) 延长研究显示,93%(95% CI: 90.9-95.9) 的受试者在 1 年后仍存活 (Kaplan-Meier 曲线 ), 而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 91%(287/314) 接受的是凡瑞克单药治疗 在第 2 年, 有 85%(95% CI: 81.7-88.9) 的受试者仍存活 (Kaplan-Meier 曲线 ), 而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 83%(214/259) 接受的是凡瑞克单药治疗 到了第 3 年, 有 79% (95% CI: 75.2-83.4) 的受试者仍存活 (Kaplan-Meier 曲线 ), 而且仍在使用凡瑞克治疗的患者中有 79%(147/186) 接受的是凡瑞克单药治疗 在 3 期延长研究中,6 分钟步行距离 WHO 功能分级和 Borg 呼吸困难指数与基线相比在 3 年的长期治疗中一直持续改善 在既往有内皮素受体拮抗剂 (ERA) 相关性肝功能异常的患者中的应用在一项非对照 开放标签研究中, 共有 36 名既往因转氨酶升高 >3 正常值上限 (ULN) 而中断内皮素受体拮抗剂 (ERAs: 波生坦 一种研究药物 或两种都有 ) 治疗的患者接受凡瑞克治疗 既往转氨酶升高的程度主要为中度, 有 64% 的患者 ALT 升高 <5 ULN, 但有 9 第 10 页共 14 页

名患者升高幅度 >8 ULN 8 名患者曾经重新服用波生坦和 / 或 ERA 研究药物治疗, 而 8 名患者全部重新出现转氨酶异常而再次需要中断 ERA 治疗 所有患者在入组本研究时转氨酶都必须在正常水平 36 名患者中有 25 人同时接受类前列腺素和 / 或磷酸二酯酶 5(PDE5) 抑制剂治疗 2 名患者提前终止治疗 ( 其中 1 名患者既往转氨酶曾升高 8 倍 ) 在剩余的 34 名患者中,1 名服用 5mg 凡瑞克治疗的患者在第 12 周时发生了转氨酶的轻度升高, 将剂量降至 2.5mg 后转氨酶恢复正常, 并且在后来将剂量调整至 10mg 后转氨酶也没有再升高 随访的中位时间为 13 个月, 有 50% 的患者将凡瑞克的剂量调至 10mg, 而且没有患者因为转氨酶的升高而中断治疗 非对照性研究的设计不能提供重新应用既往已使用过的 ERAs 可能会出现的情况的相关信息, 并且也不能说明使用凡瑞克与既往已使用过的那些药物想必会引起更少的转氨酶升高, 因此研究仅能说明, 对于既往应用 ERAs 时出现无症状性转氨酶升高而目前转氨酶水平已恢复正常的患者, 可以尝试应用凡瑞克 对于特发性肺纤维化患者无效并增加住院的可能性 一项研究入组了 492 名 ( 凡瑞克 N=329, 安慰剂 N=163) 特发性肺纤维化 (IPF) 患者, 其中 11% 的患者为继发性肺动脉高压 (WHO 组 3), 但是由于无法达到主要疗效终点而被提前终止 在这项研究中, 患者按 2:1 的比例随机分配服用凡瑞克或安慰剂 在凡瑞克组有 90 位 (27%) 患者发生 IPF 进展 ( 包括呼吸方面的住院治疗 ) 或死亡, 安慰剂组中则有 28 位 (17%) 主要终点评估表明, 与安慰剂组相比, 凡瑞克组因呼吸问题住院 死亡事件和呼吸功能减退的发生率均更高 因此 IPF 伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用凡瑞克 药理毒理 药理作用内皮素 -1(ET-1) 是一种有效的自分泌和旁分泌肽 两种受体亚型 (ET A 和 ET B) 共同调节 ET-1 在血管平滑肌和内皮细胞中的作用 ET A 的主要作用是血管收缩和细胞增殖, 而 ETB 的主要作用是血管舒张 抑制增殖 以及清除 ET-1 在患有肺动脉高压的患者中, 血浆 ET-1 的浓度增高了 10 倍, 并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关 肺动脉高压患者肺组织中 ET-1 和 ET-1mRNA 浓度增加 9 倍, 主要集中在肺动脉内皮细胞 这些发现提示 ET-1 可能在肺动脉高压的发病和进展中起重要作用 安立生坦是一种与 ET A 高度结合 (Ki=0.011 nm) 的受体拮抗剂, 与 ET B 相比对 ET A 有高选择性 (>4000- 倍 ), 有关对 ETA 高选择性的临床影响未知 在一项随机 阳性和安慰剂对照 平行组研究中, 健康受试者被分为三组, 第一组先服用安立生坦 10mg 每日一次, 然后增至每日一次服用 40mg; 第二组先服用安慰剂, 然后改第 11 页共 14 页

为每日一次服用 400mg 莫西沙星 ; 第三组仅服用安慰剂 安立生坦 10mg 每日一次对 QTc 间期未见明显影响 安立生坦 40mg 则会延长平均 QTc,Tmax 为 5ms,95% 可信区间上限为 9ms 对于那些每日服用安立生坦 5-10mg 并且没有同时使用代谢抑制剂的患者, 预计不会出现明显的 QTc 延长 毒理研究遗传毒性 : 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性, Ames 试验 大鼠体内微核试验 (DNA 合成检测法 ) 结果均为阴性 生殖毒性 : 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损 大鼠经口给予安立生坦 10 mg/kg/ 天 [ 人最大推荐剂量 (MRHD) 的 8 倍 ) 两年, 可见睾丸小管变性 ; 小鼠经口给予安立生坦 50 mg/kg/ 天 (MRHD 的 28 倍 ) 两年, 可见睾丸损害发病率升高 在生育力试验中, 雄性大鼠经口给予安立生坦 50 mg/kg/ 天 (MRHD 的 236 倍 ), 可见对精子计数 精子形态 交配能力和生育力的影响 ; 安立生坦 >10 mg/kg/ 天时, 未见对生育力明显影响, 可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变 大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降 ( 中高剂量 ), 并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度 ( 高剂量 ), 按照体表面积推算, 低 中 高剂量分别为临床最大口服剂量 (10mg) 的 17 51 和 170 倍 致癌性 : 为期达两年的经口给药致癌性试验, 大鼠给药初始剂量为 10 30 和 60mg/kg/ 天, 按照体表面积推算, 为 MRHD 的 8-48 倍 ; 小鼠给药初始剂量为 50 150 和 250mg/kg/ 天, 为 MRHD 的 28-140 倍 在大鼠, 因其对生存率的影响, 中高剂量在第 51 周时分别将剂量降为 20 和 40mg/kg/ 天, 高剂量组雄性和雌性分别在第 69 和第 93 周时停药 雄性大鼠中剂量组皮肤 / 皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率 ( 高剂量组不纳入分析 ) 高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高 在小鼠, 高剂量组在第 39 周时剂量降至 150 mg/kg/ 天, 并在第 96 周 ( 雄性 ) 或第 76 周 ( 雌性 ) 时停药 小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加 药代动力学 药物代谢动力学安立生坦 (S- 安立生坦 ) 在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的 目前对安立第 12 页共 14 页

生坦的绝对生物利用度尚不清楚 安立生坦的吸收很迅速, 在健康受试者和肺动脉高压患者 中的峰浓度都出现在口服后 2 小时左右 进食不会影响药物的生物利用度 体外研究表明, 安立生坦是 P-gp 的底物 安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密 (99%) 安立生坦的清除主 要通过非肾脏途径, 但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确 在血浆中,4- 羟甲 基安立生坦的 AUC 约占母体 AUC 的 4% 在体内 S- 安立生坦向 R- 安立生坦的转化是微不 足道的 安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为 38 ml/min 和 19 ml/min 虽然安立生坦的终末半衰期为 15 小时, 但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平 均峰浓度的 15%, 而在长期每日给药后的累积因子约为 1.2, 这提示了安立生坦的有效半衰 期约为 9 小时 体外数据表明浓度不超过 300 µm 的安立生坦不会显著抑制 UGT1A1 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 和细胞色素 P450 酶 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 的活性 此外, 体外研究还表明浓度不超过 100 µm 的安立生坦不会抑制 P- 糖蛋白 (P-gp) 乳腺癌受体蛋白 (BCRP) 多药耐药蛋白同工型 -2 (MRP2) 或胆盐输出泵 (BSEP), 另外还显示安立生坦对 OATP1B3 和牛磺胆酸钠共转运体 (NTCP) 有弱体外抑制作用,IC50 值分别为 47 µm 45 µm 和 100 µm 而且, 安立生坦不会诱导 MRP2 P-gp 和 BESP 根 据体外研究数据, 预期临床相关浓度的安立生坦对通过 BSEP BCRP P-gp MRP2 OATP1B1/3 或 NTCP 的体外转运几乎无影响 在健康受试者中研究了环孢素 A 重复给药 (100 150 mg 每日两次 ) 对安立生坦稳态药代动力学 (5mg 每日一次 ) 的影响, 和安立生坦重复给药 (5mg 每日一次 ) 对环孢素 A 稳态药代动力学 (100 150 mg 每日两次 ) 的影响 安立生坦的 Cmax 和 AUC (0 τ) 在多次给予环孢素 A 后均增加 ( 分别为 48% 和 121%) 基于这些变化, 当环孢素 A 与安立生坦合用时, 安立生坦的给药剂量应控制在 5mg 每日一次以内 ( 见 用法用量 部分 ) 但是, 重复给予安立生坦对环孢素 A 的暴露没有临床相关影响, 因此合用时环孢素 A 的剂量无需调整 在健康受试者中研究了利福平 (600mg 每日一次 ) 急性和重复给药对安立生坦 (10mg 每日一次 ) 稳态药代动力学的影响 在利福平初始给药阶段, 安立生坦的 AUC (0 τ) 出现一过性升高 ( 第一次和第二次给予利福平后分别增加 87% 和 79%) 但是, 利福平给药 7 天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响 因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量 特殊人群肾功能损害 肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响 : 已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于 20 到 150mL/min 的肺动脉高压患者中进行了验证 轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响 因此, 在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整 目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据, 重度肾功能受损患者 ( 肌酐清除率 <30 ml/min) 应慎用本品 肝脏损害 目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究 因为体内和体外证据 都表明, 安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄, 因此肝脏损害预计会对安立 生坦的药代动力学产生明显的影响 不建议中度或重度肝功能损害患者使用凡瑞克 目前没 第 13 页共 14 页

有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料 ; 然而, 在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高 肝转氨酶升高其它内皮素受体拮抗剂 (ERAs) 与转氨酶 (AST,ALT) 升高 肝毒性和肝衰竭病例相关 对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者, 应全面调查其肝损伤的诱因 如转氨酶升高 >5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素 >2x ULN, 或伴有肝功能不全的症状或体征, 并且可排除其他原因, 则停用凡瑞克 基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型, 通过评价总胆红素可以发现安立生坦 CL/F 和肝功能之间有显著关系 但是, 总胆红素的改变量却相对较小 贮藏 遮光, 密封保存 包装 包装材料和容器 : 铝塑泡罩 包装规格 :10 片,30 片 / 盒 有效期 24 个月 执行标准 进口药品注册标准 :JX20090317 批准文号 进口药品注册证号 : 5mg H20100704 10mg H20100705 生产企业 企业名称 :PATHEON INC. 生产地址 :2100 Syntex Court Mississauga, Ontario Canada L5N 7K9 驻中国办事处 : 上海市西藏中路 168 号都市总部大楼 6 楼邮政编码 :200001 电话号码 :(86 21) 23019800 传真号码 :(86 21) 23019801 葛兰素史克服务热线 :800-820-3383 或 400-183-3383 凡瑞克 为葛兰素史克集团公司所拥有之商标 葛兰素史克 ( 中国 ) 投资有限公司, 版权所有 2010 年 第 14 页共 14 页