67[Table_Industry] 医药生物 证券研究报告 / 行业深度报告 2018 年 03 月 12 日 抗 PD-1 单抗 划时代的产品, 免疫疗法中的闪耀之星 [Table_Main] [Table_Title] 评级 : 增持 ( 维持 ) 分析师 : 江琦 执业证书编号 :S0740517010002 电话 :021-20315150 Email:jiangqi@r.qlzq.com.cn 联系人 : 张天翼 执业证书编号 :S0740517090004 Email:zhangty@r.qlq.com.cn [able_pofit 基本状况 上市公司数 246 行业总市值 ( 百万元 ) 3315778.56 行业流通市值 ( 百万元 ) 2482027.22 [Table_QuotePic] 行业 - 市场走势对比 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% -5% [Table_Report 相关报告 医药生物沪深 300 [Table_Finance] 重点公司基本状况 简称 股价 EPS PE PEG 评级 ( 元 ) 2015 2016 2017E 2018E 2015 2016 2017E 2018E 恒瑞医药 79.39 0.77 0.91 1.11 1.40 103 86 71 56 2.12 买入 复星医药 43.43 1.06 1.16 1.29 1.60 40 37 33 27 1.08 买入 丽珠集团 74.93 1.13 1.42 1.75 2.16 65 52 42 34 1.45 买入 备注 : 丽珠集团盈利预测不考虑 2017 年土地转让收益 [Table_Summary] 投资要点 抗 PD-1 单抗已经成为抗肿瘤药市场的超级明星, 也是肿瘤免疫疗法中的一颗闪耀新星!Opdivo 和 Keytruda 自 2014 年上市以来, 仅 3 个完整年度,2017 年合计销售额已达 87.57 亿美元 根据 Evaluate Pharma 预测,2022 年,Opdivo 和 Keytruda 合计收入有望超过 194 亿美元,2017-2022 复合增长率高达 17%, 是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药 为什么抗 PD-1 单抗是肿瘤治疗革命性药物, 是未来 5 年潜力最大的抗肿瘤药? 抗 PD-1 单抗可以阻断 PD-1 对效应 T 细胞的抑制通路, 激活效应 T 细胞特异性抗肿瘤免疫反应, 有潜力用于多种肿瘤的治疗 与此同时, 抗 PD-1 单抗有望和其他免疫治疗药 化疗药 靶向药 溶瘤病毒 治疗性疫苗等进行联合用药, 达到更好的抗肿瘤疗效 抗 PD-1 单抗国内市场潜力超 460 亿元! 根据全球抗 PD-1 单抗目前已获批适应症计算, 我国每年新增肿瘤患者中约 202.69 万人适用于抗 PD-1 单抗, 占总发病人数的 47.23% 我们假设抗 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 50% 二 / 三线治疗市场渗透率为 20% 年化用药费用 10 万元, 则国内抗 PD-1 单抗市场潜力约 462 亿元 未来, 随着新适应症的不断获批以及联合用药疗效进一步突破, 抗 PD-1 单抗市场空间有望进一步扩大 2018 年是国内抗 PD-1 单抗上市元年, 国产产品和进口产品上市时间差距不大, 国内企业有望占据主要市场! 国内目前进度最快的抗 PD-1 单抗是百时美施贵宝的 Opdivo, 已于 2017 年 11 月 2 日向 CDE 提交上市申请, 并进入优先审评, 有望于 2018 年获批上市 ; 默沙东的 Keytruda 国内上市申请也于 2018 年 2 月 11 日获得 CFDA 受理 国产品种中, 君实生物抗 PD-1 单抗上市申请于 2018 年 3 月获得 CFDA 受理, 恒瑞医药 百济神州 信达生物有望快速跟进 根据临床进度和递交上市申请时间, 我们预计包括君实生物 恒瑞医药 百济神州和信达生物在内的国产抗 PD-1 单抗和进口品种仅相差 4-6 个月, 未来获批上市时间也将差距不大 国产品种有望和进口品种在同一起跑线展开竞争 并且凭借性价比优势, 占据主要市场!
重点公司 :1) 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内创新走向国际创新 公司重磅创新药吡咯替尼和抗 PD-1 单抗有望于 2018 年陆续获批上市, 带动业绩增速加快, 支持公司创新药进军全球市场 公司对于肿瘤免疫治疗靶点采用 一网打尽 策略, 有望不断推出新品种 新组合 ;2) 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优势明显 公司研发进入收获期, 从生物类似药到创新型单抗全面开花, 是为数不多的同时拥有抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的企业 公司同步开拓国内和欧洲市场, 丰富的产品组合协同性强 ;3) 百济神州 : 抗 PD-1 单抗开展全球多中心 III 期临床, 海外授权新基公司 公司抗 PD-1 单抗海外授权新基, 已经启动肝癌和食管癌全球多中心 III 期临床试验和肺癌国内 III 期临床试验, 是海外进展最快的国产抗 PD-1 单抗 ;4) 信达生物 : 公司抗 PD-1 单抗有望于近期提交上市申请 公司有丰富的生物类似药和生物创新药产品梯队 ;5) 君实生物 : 公司抗 PD-1 单抗 JS001 上市申请获得受理, 并同时开发多种适应症 公司布局众多广谱抗肿瘤品种, 未来有望形成组合用药 ;6) 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗国内外获批临床, 加速向创新药企业转型 公司现金充裕, 存在外延并购预期, 同时向创新药企业转型速度加速 风险提示 : 研发不达预期的风险 ; 限制辅助用药的风险 ; 药品降价风险 - 2 -
内容目录 抗 PD-1 单抗适应症广泛, 是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药...- 6 - 肿瘤免疫治疗是新一代抗肿瘤疗法...- 6 - 抗 PD-1 单抗肿瘤治疗革命性药物, 是未来 5 年潜力最大的抗肿瘤药...- 6 - 抗 PD-1 单抗等品种适应症广泛, 可应用于多种肿瘤的治疗...- 7 - 抗 PD-1 单抗未来有望和其他抗肿瘤疗法联用用药...- 8 - 抗 PD-1/PD-L1 单抗免疫原性也许对产品疗效有重要影响...- 10 - 专利优势明显 : 适应症专利助百时美施贵宝占据全球市场制高点...- 10 - 抗 PD-1 单抗疗效显著, 联合用药协同性强... - 11 - 黑色素瘤 : 抗 PD-1+CTLA-4> 抗 PD-1> 抗 CTLA-4,IDO 抑制剂潜力大 - 11 - 非小细胞肺癌 : 抗 PD-1 单抗获批一 二 三线治疗, 联合用药值得期待 - 13 - 肾细胞癌 : 抗 PD-1 单抗获批二线治疗, 联合用药有望用于一线治疗...- 17 - 尿路上皮癌 : 抗 PD-(L)1 单抗获批一 / 二线治疗,IDO 抑制剂有协同效应 - 19 - 头颈部鳞癌 : 抗 PD-1 单抗获批二线治疗, 可显著提高患者总生存期...- 20 - 经典型霍奇金淋巴瘤 : 抗 PD-1 单抗对于晚期患者仍有疗效...- 21 - MSI/dMMR 实体瘤 :PD-1 单抗适应症按照标志物进行分类...- 22 - 肝癌 : 用于索拉菲尼后的二线治疗, 客观缓解率 14.3%...- 24 - 胃癌 : 获批 PD-L1 阳性患者三线治疗, 客观缓解率 13.3%...- 25 - 临床不断开发新适应症, 潜在市场有望不断扩大...- 25-2018 年是国内抗 PD-1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元...- 26 - CDE 发布抗 PD-1/PD-L1 单抗申报要求, 加速抗 PD-1 单抗上市进度...- 26 - 国内适用抗 PD-1 单抗肿瘤患者超 200 万人 / 年, 未来有望进一步增加...- 26-2018 年是国内抗 PD-1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元...- 27 - 国产产品和进口产品上市时间差距不大, 有望占据主要市场...- 29 - 关注研发进度领先 产品组合丰富的公司...- 30 - 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内创新走向国际创新...- 30 - 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优势明显...- 31 - 百济神州 : 抗 PD-1 单抗开展全球多中心 III 期临床, 海外授权新基公司.- 33 - 信达生物 : 抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市, 丰富的生物药管线...- 34 - 君实生物 : 抗 PD-1 单抗上市申请获得受理, 丰富的免疫治疗产品组合..- 34 - 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗国内外获批临床, 加速向创新药企业转型...- 35 - 附录 1: 肿瘤调节免疫检查点实现免疫逃逸...- 37 - 免疫系统抗肿瘤循环路径能识别并清除肿瘤细胞...- 37 - 肿瘤细胞可以通过调节免疫检查点躲避免疫系统的攻击...- 37 - 附录 2: 免疫检查点抑制剂激活免疫系统抗肿瘤反应...- 38 - 免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制通路, 恢复 T 细胞抗肿瘤活性...- 38 - 免疫检查点抑制剂有广谱的抗肿瘤潜力...- 39 - T 细胞的启动与激活 抗 CTLA-4 单抗...- 39 - T 细胞特异性清除肿瘤 抗 PD-1& 抗 PD-L1 单抗...- 39 - 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的区别...- 40 - 激活深度耗竭的效应 T 细胞 抗 LAG-3 TIM-3 等单抗...- 40 - - 3 -
图表目录 图表 1: 肿瘤免疫治疗单抗收入一览...- 6 - 图表 2:2022 年全球抗肿瘤药收入排名 ( 百万美元 )...- 7 - 图表 3: 免疫检查点抑制剂获批适应症一览...- 7 - 图表 4: 肿瘤免疫治疗未来发展方向...- 8 - 图表 5: 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗可提高客观缓解率...- 8 - 图表 6: 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂可以大幅提高肿瘤客观缓解率...- 9 - 图表 7: 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂临床试验一览...- 9 - 图表 8: 抗 PD-1 单抗联合 CD122 依赖型激动剂可以大幅提高肿瘤客观缓解率 - 9 - 图表 9: 抗 PD-1 单抗联合 CD122 依赖型激动剂临床试验一览...- 9 - 图表 10: 抗 PD-1 单抗联合抗血管生成药...- 10 - 图表 11: 肿瘤免疫治疗抗体药免疫原性一览...- 10 - 图表 12: 百时美施贵宝和默沙东关于抗 PD-1 单抗的专利之争... - 11 - 图表 13: 黑色素瘤一线治疗抗 PD-1 单抗联合用药疗效最优...- 12 - 图表 14:Keytruda 治疗黑色素瘤优于 Yervoy...- 12 - 图表 15:IDO 抑制剂联合 Keytruda 治疗黑色素瘤...- 13 - 图表 16:Opdivo 用于黑色素瘤辅助治疗...- 13 - 图表 17:Keytruda 能显著降低黑色素瘤复发风险...- 13 - 图表 18:Keytruda 一线治疗 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 患者...- 14 - 图表 19:Keytruda 联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌... - 14 - 图表 20: 抗 PD-1&PD-L1 单抗用于非小细胞肺癌二 三线治疗...- 14 - 图表 21: 抗 PD-L1 单抗治疗无法切除的非小细胞肺癌...- 14 - 图表 22:IDO 抑制剂联合 Keytruda 治疗非小细胞肺癌...- 15 - 图表 23:Opdivo 联合 Yervoy 治疗非小细胞肺癌...- 16 - 图表 24: 全球抗 PD-1&PD-L1 单抗非小细胞肺癌联合用药临床项目一览...- 17 - 图表 25:Opdivo 对晚期肾细胞癌疗效显著...- 18 - 图表 26:Opdivo 联合用药一线治疗肾癌 (III 期 )...- 18 - 图表 27:Opdivo 联合用药一线治疗肾癌 (I 期 )...- 18 - 图表 28:Keytruda 联合仑伐替尼治疗肾细胞癌...- 19 - 图表 29:Keytruda 联合 Epacadostat 治疗肾细胞癌...- 19 - 图表 30: 抗 PD-1/PD-L1 单抗一线治疗尿路上皮癌...- 19 - 图表 31: 抗 PD-1/PD-L1 单抗二线治疗尿路上皮癌...- 20 - 图表 32:Keytruda 联合 IDO 抑制剂治疗尿路上皮癌...- 20 - 图表 33:Opdivo 治疗头颈部鳞状细胞癌...- 21 - - 4 -
图表 34:Opdivo 对 PD-L1 阳性头颈癌患者疗效更好...- 21 - 图表 35:Opdivo 联合 Epacadostat 治疗头颈部鳞癌...- 21 - 图表 36: 移植后接受 Adcetris 治疗失败的 chl 患者...- 22 - 图表 37: 移植后疾病进展的 chl 患者...- 22 - 图表 38:Keytruda 治疗复发难治 chl...- 22 - 图表 39:Keytruda 治疗 MSI/dMMR 实体瘤患者...- 23 - 图表 40:Keytruda 治疗 MSI/dMMR 结直肠癌和非结直肠癌...- 23 - 图表 41:Opdivo 治疗 MSI&dMMR 结直肠癌...- 23 - 图表 42:Opdivo 联合 Yervoy 治疗 MSI&dMMR 结直肠癌...- 24 - 图表 43:Opdivo 用于肝癌二线治疗... - 24 - 图表 44:Keytruda 用于肝癌二线治疗...- 24 - 图表 45:Keytruda 用于 PD-L1 阳性胃癌三线治疗...- 25 - 图表 46:Opdivo 临床试验一览...- 25 - 图表 47:Keytruda II III 期临床试验一览...- 26 - 图表 48: 抗 PD-1/PD-L1 单抗品种申报上市的资料数据基本要求...- 26 - 图表 49: 国内适用于抗 PD-1 单抗肿瘤患者一览...- 27 - 图表 50: 国内在研抗 PD-1 单抗一览... - 28 - 图表 51: 抗 PD-1 单抗用法用量一览... - 29 - 图表 52: 国内抗 PD-1 单抗市场空间测算...- 29 - 图表 53: 恒瑞医药创新药研发管线一览...- 31 - 图表 54: 复星医药研发管线一览...- 33 - 图表 55: 百济神州研发管线一览...- 34 - 图表 56: 信达生物研发管线一览...- 34 - 图表 57: 君实生物研发管线一览...- 35 - 图表 58: 丽珠集团研发管线一览...- 36 - 图表 59: 肿瘤突变 新抗原 (neo-antigens) 和免疫原性...- 37 - 图表 60: 免疫激活通路 & 免疫抑制通路...- 38 - 图表 61: 抗 CTLA-4 单抗使 T 细胞持续被激活...- 39 - 图表 62: 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗特异性激活效应 T 细胞...- 40 - 图表 63: 抑制 PD-1/PD-L1/LAG-3/TIM-3 等有望产生协同效应...- 41 - - 5 -
抗 PD-1 单抗适应症广泛, 是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药 肿瘤免疫治疗是新一代抗肿瘤疗法 科学 杂志将肿瘤免疫治疗列为 2013 年十大科学突破的首位, 免疫治疗有望成为继手术 化疗 放疗 肿瘤靶向治疗后的新一代的肿瘤治疗手段 肿瘤免疫治疗包括免疫检查点抑制剂 ( 抗 PD-1 单抗等 ) 治疗性疫苗 CAR-T 细胞治疗等, 它们的作用目标是人体自身的免疫系统, 并不直接针对肿瘤细胞 这种新型的治疗方法会促使人体 T 细胞等免疫细胞通过免疫反应对抗并清除肿瘤 抗 PD-1 单抗肿瘤治疗革命性药物, 是未来 5 年潜力最大的抗肿瘤药 以抗 PD-1 单抗为代表的肿瘤免疫治疗产品有治疗多种肿瘤的潜力, 有望 成为革命性的产品 PD-1 是 T 细胞免疫反应中的免疫检查点, 在被免疫 激活的 T 细胞中表达 研究发现, 在约 20%-50% 的肿瘤患者中,PD-L1 高表达 肿瘤微环境中高表达的 PD-L1, 可以和效应 T 细胞的 PD-1 的相 互作用, 抑制免疫反应, 帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击 抗 PD-1 单抗和 抗 PD-L1 单抗可以阻断 PD-1 对效应 T 细胞的抑制通路, 激活效应 T 细胞特 异性抗肿瘤免疫反应, 有潜力用于多种肿瘤的治疗 抗 PD-1 单抗等免疫检查点抑制剂获批上市以来, 收入快速增长 2017 年, 百时美施贵宝抗 PD-1 单抗 Opdivo 实现收入 49.48 亿美元 默沙东 PD-1 抑制剂 Keytruda 实现收入 38.09 亿美元 罗氏抗 PD-L1 单抗 Tecentriq 实现收入 4.87 亿美元 百时美施贵宝抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 实现 收入 12.44 亿美元, 同比分别增长 31% 172% 209% 和 18% 图表 1: 肿瘤免疫治疗单抗收入一览 百万美元 靶点 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 Yervoy 收入 CTLA-4 360 706 960 1,308 1,126 1,053 1,244 YOY 36% 36% -14% -6% 18% Opdivo 收入 PD-1 6 942 3,774 4,948 YOY 301% 31% Keytruda 收入 PD-1 55 566 1,402 3,809 YOY 148% 172% Tecentriq 收入 PD-L1 157 487 YOY 209% Imfinzi 收入 PD-L1 19 Bavencio 收入 PD-L1 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 (1 美元 =1 瑞士法郎换算 ) 抗 PD-1 单抗有潜力成为未来 5 年最畅销的抗肿瘤药之一, 两个已获批品种 2022 年收入合计有望超过 194 亿美元, 是市场潜力最大的抗肿瘤靶向药 根据 Evaluate Pharma 预测,2022 年全球销售收入排名前 5 的抗肿瘤药中, 包括 2 款肿瘤免疫治疗用药 百时美施贵宝的抗 PD-1 单抗 Opdivo 和默沙东的抗 PD-1 单抗 Keytruda, 收入分别为 99.12 亿美元和 95.09 亿美元, 分别排名全球抗肿瘤药第 2 第 3 位,2017-2022 年收入复合增长率分别为 15% 和 20%;Opdivo 和 Keytruda 合计,2022 年收入有望达到 194.21 亿美元,2016-2022 年收入复合增长率为 17% - 6 -
图表 2:2022 年全球抗肿瘤药收入排名 ( 百万美元 ) 收入排名 商品名 通用名 公司 靶点 2016 全球收入 2022 全球收入 2016-2022 CAGR 1 Revlimid 来那度胺 新基 PTGS2 6,974 14,197 13% 2 Opdivo nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 3,774 9,912 17% 3 Keytruda pembrolizumab 默沙东 PD-1 1,402 9,509 38% 4 Imbruvica 依鲁替尼 艾伯维 / 强生 BTK 2,218 7,499 23% 5 Ibrance palbociclib 辉瑞 CDK4/6 2,135 7,074 22% 潜力最大 Opdivo+Keytruda nivolumab+pembrolizumab 百时美施贵宝 / 默沙东 PD-1 5,176 19,421 25% 来源 :Evaluate Pharma, 中泰证券研究所 图表 3: 免疫检查点抑制剂获批适应症一览 抗 PD-1 单抗等品种适应症广泛, 可应用于多种肿瘤的治疗 免疫检查点是目前抗肿瘤创新药的最热门靶点, 目前已获批品种包括抗 CTLA-4 单抗 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗 目前, 全球市场已经有 6 款 免疫检查点抑制剂药品获批上市, 涵盖靶点包括 CTLA-4 PD-1 和 PD-L1 具体品种包括百时美施贵宝的 Yervoy( 抗 CTLA-4 单抗 Ipilimumab,2011 年获批 ) 和 Opdivo( 抗 PD-1 单抗 Nivolumab,2014 年获批 ) 默沙东的 Keytruda( 抗 PD-1 单抗 Pembrolizumab,2014 年获批 ) 罗氏的 Tecentriq ( 抗 PD-L1 单抗 Atezolizumab,2016 年获批 ) 阿斯利康 / 新基的 Imfinzi ( 抗 PD-L1 单抗 Duravulumab,2017 年获批 ) 辉瑞 / 德国默克的 Bavencio ( 抗 PD-L1 单抗 Avelumab,2017 年获批 ) 根据药渡数据, 最受关注的 抗 PD-1/PD-L1 单抗, 全球共有约 160 个品种在开发中 涉及 1502 项临床 试验 其中 1105 个是组合疗法 免疫检查点抑制剂临床适应症不断增加, 抗 PD-1 单抗目前获批适应症最 多 到目前为止, 抗 CTLA-4 单抗已经获批用于成人和儿童黑色素瘤 ; 抗 PD-1 单抗获批用于黑色素瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌 霍奇金淋巴瘤 头颈部鳞癌 尿路上皮癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修 复缺陷的结直肠癌 有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷 的实体瘤 肝癌 胃癌 ; 抗 PD-L1 单抗获批用于尿路上皮癌 非小细胞 肺癌 Merkel 细胞癌 公司 商品名 通用名 靶点 2011 2014 2015 2016 2017 2018 百时美施贵宝 Yervoy ipilimumab 黑色素瘤黑色素瘤辅助治疗 12 岁以上儿童黑色素瘤 CTLA-4 和 Opdivo 联用治疗黑色素瘤 黑色素瘤 非小细胞肺癌二线治疗 经典型霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 百时美施贵宝 Opdivo nivolumab PD-1 和 Yervoy 联用治疗黑色素瘤 头颈部鳞癌 微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的结直肠癌 晚期肾细胞癌 肝癌二线治疗 黑色素瘤 PD-L1 阳性 (TPS 1%) 非小细胞肺癌二线治疗 头颈部鳞癌 非小细胞肺癌一线治疗 PD-L1 高表达的非小细 黑色素瘤一线治疗 胞肺癌一线治疗 (TPS 典型霍奇金淋巴瘤 默沙东 Keytruda pembrolizumab PD-1 50%) 尿路上皮癌带有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷的实体瘤 PD-L1 阳性 (TPS 1%) 胃癌三线治疗 罗氏 Tecentriq atezolizumab PD-L1 尿路上皮癌非小细胞肺癌二线治疗 阿斯利康 / 新基 Imfinzi durvalumab PD-L1 尿路上皮癌 辉瑞 / 德国默克 Bavencio avelumab 来源 :FDA, 中泰证券研究所 PD-L1 梅克尔细胞癌尿路上皮癌 无法手术切除的晚期非小细胞肺癌二线治疗 - 7 -
抗 PD-1 单抗未来有望和其他抗肿瘤疗法联用用药 抗 PD-1 单抗和其他肿瘤治疗方法协同性强, 联合用药有望实现疗效的突破 抗 PD-1 单抗可以激活患者免疫系统, 治疗原理与传统肿瘤治疗方法完全不同, 未来有望通过各种不同的组合疗法, 实现肿瘤治疗的协同效应 未来, 抗 PD-1 单抗有望和其他免疫治疗药 化疗药 靶向药 溶瘤病毒 治疗性疫苗等进行联合用药, 达到更好的抗肿瘤疗效 已有临床研究结果表明, 抗 PD-1 单抗联合用药, 有望大幅提高患者客观缓解率 图表 4: 肿瘤免疫治疗未来发展方向 肿瘤免疫治疗机理 ( 靶点 ) 未来发展方向 新的肿瘤免疫治疗机理 ( 靶点 ) 新组合疗法三药联用四药联用 溶瘤病毒 / 治疗性疫苗 放疗 和其他肿瘤疗法联用 靶向药 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 1. 抗 PD-1 单抗和抗 CTLA-4 单抗联合用药 :CTLA-4 是 T 细胞的启动与 激活步骤的免疫检查点, 通过和配体 B7.1 B7.2 的相互作用, 抑制 T 细胞 的激活 抗 CTLA-4 单抗可以阻断 T 细胞 CTLA-4 抑制通路, 使 T 细胞能够 持续的被激活, 从而不断产生包括肿瘤特异性 T 细胞在内的自身反应性 T 细胞 1) 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗一线治疗黑色素瘤, 客观缓解 率达 50%, 显著优于抗 PD-1 单抗单药的 40%( 头对头数据 );2) 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗二线治疗非小细胞肺癌, 客观缓解率 22%, 显著 优于抗 PD-1 单抗单药的 11%( 头对头数据 );3) 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗治疗 MSI/dMMR 结直肠癌, 客观缓解率 55%, 显著优于抗 PD-1 单抗单药的 32%( 非头对头数据 ) 图表 5: 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗可提高客观缓解率 Opdivo+Yervoy 靶点 PD-1+CTLA-4 适应症 黑色素瘤 非小细胞肺癌 MSI/dMMR 结直肠癌 客观缓解率 50% 22% 55% 抗 PD-1 单抗单药客观缓解率 40% 11% 32% 来源 :FDA,IASLC 2017,ASCO-GI, 中泰证券研究所 2. 抗 PD-1 单抗和 IDO 抑制剂联合用药 : IDO 负责催化犬尿苷 (kynurenine) 通路中色氨酸分解代谢的初始限速步骤,IDO 高表达可以引起色氨酸短缺, 导致 mtorc1 抑制和 GCN2 激活, 使得效应 T 细胞丧失活性 同时色氨酸的降解物如犬尿氨酸, 可以激活 AHR, 促进 T-reg 细胞分化, 进一步抑制效应 T 细胞 目前,IDO 抑制剂研发进度靠前的品种包括 Incyte 公司的 Epacadostat 和 NewLink 公司的 Indoximod, 二者和抗 PD-1 单抗联用, 均能显著提高患者客观缓解率 ( 非头对头数据 ) - 8 -
图表 6: 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂可以大幅提高肿瘤客观缓解率 Epacadostat/Indoximod+Keytruda/Opdivo 靶点 IDO+PD-1 IDO+PD-1 IDO+PD-1 IDO+PD-1 IDO+PD-1 适应症 黑色素瘤 非小细胞肺癌二线 肾细胞癌 尿路上皮癌 头颈部鳞癌 客观缓解率 56%-61% 33%-43% 13%-47% 35% 23% 抗 PD-1 单抗单药客观缓解率 33%-40% 19%-29% 21.5%-42% 19.6%-29% 16% 来源 :FDA,ASCO 2017,International Cancer Immunotherapy Conference, 中泰证券研究所 图表 7: 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂临床试验一览 试验编号 IDO 抑制剂 公司 联合用药 靶点 适应症 临床阶段 招募人数 NCT02752074 Epacadostat Incyte Keytruda IDO+PD-1 黑色素瘤 III 期 706 NCT02178722 Epacadostat Incyte Keytruda IDO+PD-1 实体瘤 II 期 508 NCT02318277 Epacadostat Incyte Imfinzi IDO+PD-L1 非小细胞肺癌 头颈癌 尿路上皮癌 II 期 192 NCT02327078 Epacadostat Incyte Opdivo IDO+PD-1 黑色素瘤 非小细胞肺癌 结直肠癌 卵巢癌 淋巴瘤 胶质母细胞瘤 II 期 485 NCT02959437 Epacadostat Incyte Keytruda IDO+PD-1 实体瘤 I/II 期 142 NCT03085914 Epacadostat Incyte Keytruda IDO+PD-1 实体瘤 I/II 期 421 NCT02298153 Epacadostat Incyte Tecentriq IDO+PD-L1 非小细胞肺癌 尿路上皮癌 I 期 29 NCT03301636 Indoximod NewLink Keytruda/Opdivo IDO+PD-1 黑色素瘤 II/III 期 624 NCT02073123 Indoximod NewLink Keytruda/Opdivo/Yervoy IDO+PD-1/CTLA-4 黑色素瘤 I/II 期 56 来源 :Clinical Trials, 中泰证券研究所 3. 抗 PD-1 单抗和 CD122 依赖型受体激动剂联合用药 :NEKTAR 公司 的 NKTR-214 是 CD122 依赖型的激动剂, 可以通过异源二聚体 IL-2 受体 途径 (IL-2Rβɣ) 提供持续的信号转导, 还可以在肿瘤卫环境中通过调节性 T 细胞刺激 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的增殖 NKTR-214 和抗 PD-1 单抗在机 理上有很强的协同性 根据初步临床试验结果表明, 对于黑色素瘤 肾 细胞癌和非小细胞肺癌,NKTR-214 联合抗 PD-1 单抗均能显著提高患者 客观缓解率 ( 非头对头数据 ) 图表 8: 抗 PD-1 单抗联合 CD122 依赖型激动剂可以大幅提高肿瘤客观缓解率 NKTR-214+Opdivo 靶点 CD122 受体 +PD-1 CD122 受体 +PD-1 CD122 受体 +PD-1 适应症 黑色素瘤一线治疗 肾细胞癌一线治疗 PD-L1 阴性非小细胞肺癌一 二线治疗 可评估患者数量 11 14 4 疾病控制率 91% 79% 75% 客观缓解率 64% 57% 75% 抗 PD-1 单抗单药客观缓解率 33%-40% 21.5%-42% 19%-55% 来源 :JP Morgan 2018, 中泰证券研究所 图表 9: 抗 PD-1 单抗联合 CD122 依赖型激动剂临床试验一览 试验编号 CD122 依赖型激动剂 联合用药 靶点 适应症 临床阶段 招募人数 NCT03282344 NKTR-214 Opdivo CD122 受体 +PD-1 肉瘤 II 期 60 NCT02983045 NKTR-214 Opdivo CD122 受体 +PD-1 非小细胞肺癌 肾细胞癌 黑色素瘤 三阴性乳腺癌 尿路上皮癌 I/II 期 250 NCT03138889 NKTR-214 Keytruda/Tecentriq CD122 受体 +PD-1/PD-L1 非小细胞肺癌 膀胱肿瘤 黑色素瘤 I 期 60 来源 :Clinical Trials, 中泰证券研究所 4. 抗 PD-1 单抗联合抗血管生成药 ( 抗 VEGF 单抗 &VEGFR 抑制剂 ): 抗 PD-1/PD-L1 单抗联合抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗 ) 或 VEGFR 抑制剂 ( 仑伐替尼 ), 可以显著提高非小细胞肺癌 肾细胞癌的客观缓解率 - 9 -
图表 10: 抗 PD-1 单抗联合抗血管生成药 客观缓解率 非小细胞肺癌一 二线 肾细胞癌 抗 VEGF 单抗 + 抗 PD-L1 单抗 64% 抗 VEGF 单抗 + 抗 PD-1 单抗 53% VEGFR 抑制剂 + 抗 PD-1 单抗 50%-83% 抗 PD-1 单抗单药 19%-55% 21.5%-42% 来源 :FDA,AACR 2017,ESMO2017, 中泰证券研究所 抗 PD-1/PD-L1 单抗免疫原性也许对产品疗效有重要影响 图表 11: 肿瘤免疫治疗抗体药免疫原性一览 抗 PD-1PD-1/PD-L1 单抗激活免疫系统, 产品本身免疫原性也许对疗效 有重要影响 几乎所有的生物制药产品都会因为蛋白本身的免疫原性, 引起患者一定的抗药抗体 (anti-drug antibody,ada) 反应, 可能会降 低药物疗效或导致严重的不良反应 抗药抗体对抗体药疗效的影响主要 包括 :1) 抗药抗体和抗体药结合, 影响药物 PK, 从而间接影响疗效 ;2) 抗药抗体直接中和抗体药, 直接影响疗效 过去, 优于肿瘤患者自身免 疫力较低, 抗肿瘤生物药免疫原性往往不被重视 抗 CTLA-4 单抗 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗通过阻断免疫检查点, 增强患者免疫反应, 一 方面, 可以让免疫系统对抗肿瘤 ; 另一方面, 激活的免疫系统有可能识 别抗体药物并产生抗药抗体, 长期看可能影响产品疗效 从目前已获批 品种来看 :1)Keytruda 是免疫原性最低的抗 PD-1/PD-L1 品种, 其产生 抗药抗体比例仅为 2.1%, 中和性抗体比例仅为 0.5%;2)Tecentriq 是免 疫原性最高的抗 PD-1/PD-L1 品种, 产生抗药抗体比例为 41.5%-54.1%; 3) 免疫检查点抑制剂联合用药, 免疫系统被高度激活, 产生抗药抗体比 例提高 (Opdivo 和 Yervoy 联用,Opdivo 抗药抗体由 11.2% 提高至 37.8% Yervoy 抗药抗体由 1.1% 提高至 8.4%) 商品名 通用名 靶点 使用剂量 给药频率 产生抗药抗体 中和性抗药抗体 Yervoy ipilimumab CTLA-4 3-10mg/kg 每 3 周一次 1.1%-8.4% 0-0.3% Opdivo nivolumab PD-1 3 mg/kg 或 240mg 每 2 周一次 11.2%-37.8% 0.7%-4.6% Keytruda pembrolizumab PD-1 200mg 每 3 周一次 2.1% 0.5% Tecentriq atezolizumab PD-L1 1200mg 每 3 周一次 41.5%-54.1% NA Imfinzi durvalumab PD-L1 10mg/kg 每 2 周一次 2.9% NA Bavencio avelumab PD-L1 10mg/kg 每 2 周一次 4.1% NA 来源 :FDA, 中泰证券研究所 专利优势明显 : 适应症专利助百时美施贵宝占据全球市场制高点 百时美施贵宝拥有抗 PD-1 单抗治疗肿瘤的适应症专利, 将分享默沙东 Keytruda 全球销售分成 预计未来在欧美市场上市的其他抗 PD-1 单抗也将面临同样的赔偿问题 BMS/Ono 的专利 EP1537878 声明包括 用抗 PD-1 单抗治疗癌症 2014 年 6 月, 欧洲专利局驳回默沙东关于 EP1537878 专利的异议程序 ;2015 年 10 月, 英国高等法院判定 EP1537878 专利优效, 默沙东侵权成立 ;2017 年 1 月 20 日,BMS 和默沙东就 PD-1 抗体全球专利战达成和解, 默沙东向 BMS 方支付 6.25 亿美元, 并将基于 Keytruda 从 2017 年至 2026 年的全球 ( 包括美国 英国 荷兰 法国 德国 爱尔兰 西班牙 瑞士 澳大利亚和日本 ) 收入, 持续支付 6.5%(2017 年 1 月 1 日 -2023 年 12 月 31 日 ) 或 2.5%(2024 年 1 月 1 日至 - 10 -
2026 年 12 月 31 日 ) 的许可费 此外,BMS 和默沙东还将基于双方各自关于 PD-1 的专利组合, 互相交叉许可一部分全球范围内的专利 BMS 和默沙东 强强联合, 将构筑对后续在研抗 PD-1 单抗企业的极高的壁垒, 有望占据抗 PD-1 单抗的绝大部分市场份额 图表 12: 百时美施贵宝和默沙东关于抗 PD-1 单抗的专利之争 来源 :TiPLab, 中泰证券研究所 BMS 拥有抗 PD-L1 单抗治疗肿瘤的适应症专利, 相关诉讼正在进行中, BMS 有望获得其他研发抗 PD-L1 单抗制药公司的赔偿 BMS/Ono 的美国专利 9,402,899 声明包括 用抗 PD-L1 单抗治疗癌症 2017 年 7 月 26 日,BMS/Ono 共同在美国特拉华州地方法院将基因泰克 ( 罗氏 ) 阿斯利康 辉瑞 Serono 和德国默克告上法庭, 起诉被告企业上市的抗 PD-L1 单抗产品专利侵权, 并要求赔偿 国内专利仅保护抗体结构, 不涉及适应症侵权 BMS/Ono 在中国获得的权利授权 (CN103059138B) 保护的是限定了 CDR 序列的抗体结构 如果国内企业生产的抗 PD-1 单抗序列和 BMS/Ono 不同, 则可能并不涉及专利侵权 抗 PD-1 单抗疗效显著, 联合用药协同性强 黑色素瘤 : 抗 PD-1+CTLA-4> 抗 PD-1> 抗 CTLA-4,IDO 抑制剂潜力大 黑色素瘤一线治疗, 抗 PD-1 单抗 + 抗 CTLA-4 单抗 疗效好于抗 PD-1 单抗单药 ; 抗 PD-1 单抗单药疗效好于抗 CTLA-4 单抗单药 一 抗 PD-1 单抗 Opdivo 抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 和 抗 PD-1 单抗 + 抗 CTLA-4 单抗 Opdivo+Yervoy 头对头临床试验表明, 黑色素瘤一线治疗疗效, 抗 PD-1+CTLA-4 > 抗 PD-1> 抗 CTLA-4: 1. Opdivo 联合 Yervoy, 能显著提高黑色素瘤患者无进展生存期 (PFS): Opdivo 联合 Yervoy 组患者中位无进展生存期为 11.5 个月, 而 Opdivo 组仅为 6.9 个月 Yervoy 组仅为 2.9 个月 ; 2. Opdivo 联合 Yervoy, 能显著提高黑素素瘤患者的客观缓解率 (ORR): Opdivo 联合 Yervoy 组患者客观缓解率为 50%, 而 Opdivo 组仅 - 11 -
为 40% Yervoy 组仅为 14%; 3. Opdivo 联合 Yervoy, 能显著提高黑素素瘤患者的持续应答时间 : Opdivo 联合 Yervoy 组患者, 应答持续时间超过 6 个月的比例为 76%, 而 Opdivo 组为 74% Yervoy 组仅为 63%; 4. 对于 PD-L1 高表达 ( 1%) 患者,Opdivo 疗效更好 : 对于 PD-L1 高表达患者,Opdivo 组无进展生存期 (PFS) 表现更好, 和 Opdivo 联合 Yervoy 组相当 图表 13: 黑色素瘤一线治疗抗 PD-1 单抗联合用药疗效最优 Opdivo+Yervoy Opdivo Yervoy 靶点 PD-1+CTLA-4 PD-1 CTLA-4 病例数量 314 316 315 无进展生存期疾病进展或患者死亡 151 174 234 中位无进展生存期 ( 月 ) 11.5 6.9 2.9 客观缓解率 (ORR) 50% 40% 14% 完全缓解 (CR) 8.9% 8.5% 1.9% 部分缓解 (PR) 41% 31% 12% 应答持续时间超过 6 个月的患者 76% 74% 63% 来源 :FDA, 中泰证券研究所 二 抗 PD-1 单抗 Keytruda 和抗 CTLA-4 单抗头对头临床试验也进一步证 明, 黑色素瘤一线治疗, 抗 PD-1 单抗单药疗效好于抗 CTLA-4 单抗单药 : 1. Keytruda 能显著降低患者死亡的风险 (OS): Keytruda 组,2 周给 药一次和 3 周给药一次, 相对于 Yervoy 组 3 周给药一次, 患者死亡的风险 比分别为 0.63 和 0.69; 2. Keytruda 能显著延长患者无进展生存期 (PFS): Keytruda 组,2 周给药一次和 3 周给药一次, 中位无进展生存期分别为 5.5 个月和 4.1 个 月, 而 Yervoy 对照组仅为 2.8 个月 ; 3. Keytruda 能显著提高患者客观缓解率 (ORR): Keytruda 组,2 周 给药一次和 3 周给药一次, 客观缓解率分别为 34% 和 33%, 而 Yervoy 对 照组仅为 2.8 个月 12% 图表 14:Keytruda 治疗黑色素瘤优于 Yervoy Keytruda Keytruda Yervoy 每三周给药一次 每两周给药一次 每三周给药一次 病例数量 277 279 278 总生存期 患者死亡 92(33%) 85(30%) 112(40%) 风险比 0.69 0.63 无进展生存期疾病进展或患者死亡 157(57%) 157(56%) 188(68%) 中位无进展生存期 ( 月 ) 4.1 5.5 2.8 客观缓解率 (ORR) 33% 34% 12% 完全缓解 (CR) 6% 5% 1% 部分缓解 (PR) 27% 29% 10% 来源 :FDA, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂治疗黑色素瘤潜力大, 有望显著提高患者客观缓解率和无进展生存期 Incyte 公司 IDO 抑制剂 Epacadostat 联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 治疗黑色素瘤 II 期临床试验表明,Epacadostat 和 Keytruda 联合用药客观缓解率 56% 完全缓解率 14% 中位无进展生存 - 12 -
期高达 12.4 个月 ;NewLink 公司 IDO 抑制剂 Indoximod 联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 治疗黑色素瘤 II 期临床试验表明,Indoximod 和 Keytruda 联合用 药客观缓解率 61% 完全缓解率 20% 中位无进展生存期高达 12.9 个月 IDO 抑制剂联合抗 PD-1 单抗治疗黑色素瘤有望显著优于抗 PD-1 单抗单 药以及抗 PD-1+CTLA-4 联合用药 ( 非头对头数据 ) 图表 15:IDO 抑制剂联合 Keytruda 治疗黑色素瘤 Keytruda+Epacadostat Keytruda+Indoximod Keytruda 靶点 PD-1+IDO PD-1+IDO PD-1 患者数量 63 51 277 客观缓解率 56% 61% 33% 完全缓解 14% 20% 6% 部分缓解 41% 41% 27% 中位无进展生存期 ( 月 ) 12.4 12.9 4.1 来源 :ESMO 2017,International Cancer Immunotherapy Conference, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗可以用于黑色素瘤辅助治疗, 能显著降低疾病复发, 预计将获批用于黑色素瘤辅助治疗 1. Opdivo: 黑色素瘤手术后的患者, 分别接受抗 PD-1 单抗 Opdivo 或抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 辅助治疗,Opdivo 可以显著降低黑色素瘤复发风险, 两组无复发生存率风险比为 0.65; 2. Keytruda : 黑色素瘤手术后的患者, 分别接受抗 PD-1 单抗 Keytruda 或安慰剂辅助治疗,Keytruda 可以显著降低黑色素瘤复发风险, 两组无复发生存率风险比为 0.570 图表 16:Opdivo 用于黑色素瘤辅助治疗图表 17:Keytruda 能显著降低黑色素瘤复发风险 Opdivo Yervoy 靶点 PD-1 CTLA-4 患者数量 453 453 疾病进展或患者死亡 154(34.0%) 206(45.5%) 风险比 0.65 p 值 p<0.0001 来源 :FDA, 中泰证券研究所 Keytruda 对照安慰剂 靶点 PD-1 对照安慰剂 患者数量 1019 无复发生存率风险比 0.570 p 值 p<0.0001 来源 :JP Morgan 2018, 中泰证券研究所 非小细胞肺癌 : 抗 PD-1 单抗获批一 二 三线治疗, 联合用药值得期待 抗 PD-1 单抗可用于非小细胞肺癌一线治疗, 能显著提高客观缓解率, 延长患者无进展生存期 抗 PD-1 单抗 Keytruda 是目前唯一一个获批用于非小细胞肺癌一线治疗的肿瘤免疫治疗药, 能显著提高患者客观缓解率 延长患者的无进展生存期 1. Keytruda 单药可用于 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 的转移性非小细胞肺癌患者 (EGFR 和 ALK 突变阴性 ) 一线治疗 PD-L1 高表达非小细胞肺癌患者 (EGFR 和 ALK 突变阴性 ) 使用 Keytruda 作为一线治疗, 客观缓解率 45% 而化疗组仅为 28%;Keytruda 组中位无进展生存期 10.3 个月, 显著高于化疗组的 6.0 个月 ; 2. Keytruda 联合化疗可用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗, 且不需要考虑患者 PD-L1 表达水平 晚期非鳞状非小细胞肺癌患者使用 Keytruda 联合化疗作为一线治疗, 客观缓解率 55% 而化疗组仅为 29%; Keytruda 组中位无进展生存期 13.0 个月, 显著高于化疗组的 8.9 个月 ; 3. 根据最新 III 期临床试验结果,Keytruda 联合化疗一线治疗非小细胞 - 13 -
图表 18:Keytruda 一线治疗 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 患者 Keytruda 化疗 病例数量 154 151 无进展生存期疾病进展或患者死亡 73(47%) 116(77%) 中位生存期 ( 月 ) 10.3 6.0 总生存期患者死亡 44(29%) 64(42%) 中位生存期 ( 月 ) Not Reached Not Reached 客观缓解率 (ORR) 45% 28% 完全缓解 (CR) 4% 1% 部分缓解 (PR) 41% 27% 中位应答持续时间 ( 月 ) Not Reached 6.3 肺癌, 能显著延长患者总生存期和无进展生存期 图表 19:Keytruda 联合化疗一线治疗非鳞非小细胞 肺癌 Keytruda+ 培美曲塞 + 培美曲塞 + 卡铂 病例数量 60 63 客观缓解率 (ORR) 55% 29% 完全缓解 (CR) 0% 0% 部分缓解 (PR) 55% 29% 持续缓解时间 6 个月 93% 81% 无进展生存期 疾病进展或患者死亡 23(38%) 33(52%) 中位生存期 ( 月 ) 13.0 8.9 来源 :FDA, 中泰证券研究所 来源 :FDA, 中泰证券研究所 图表 20: 抗 PD-1&PD-L1 单抗用于非小细胞肺癌二 三线治疗 抗 PD-1&PD-L1 单抗可广泛用于非小细胞肺癌二 三线治疗 对于 :1) EGFR 和 ALK 突变阴性 接受化疗治疗后疾病出现进展 ;2)EGFR 和 ALK 突变阳性 接受替尼类药治疗后疾病出现进展的非小细胞肺癌患者, 抗 PD-1 和 PD-L1 单抗均有疗效, 可以延长患者总生存期和无进展生存期 提高患者客观缓解率 3) 无法手术切除的晚期非小细胞肺癌患者, 接受 铂类化疗和放疗后, 抗 PD-L1 单抗可以显著延长患者无进展生存期 Opdivo Keytruda Tecentriq 靶点 PD-1 PD-1 PD-L1 分类 鳞状 非鳞状 TPS 50% TPS 1% 试验 1 试验 2 病例数量 135 292 151 346 425 144 总生存期 患者死亡 86(64%) 190(65%) 60(40%) 156(45%) 217(64%) 90(63%) 中位生存期 ( 月 ) 9.2 12.2 17.3 12.7 13.8 12.6 无进展生存期 疾病进展或患者死亡 105(78%) 234(80%) 97(64%) 255(74%) 中位无进展生存期 ( 月 ) 3.5 2.3 5.2 4.0 客观缓解率 (ORR) 27(20%) 56(19%) 29% 19% 22(15%) 完全缓解 (CR) 1(0.7%) 4(1.4%) 1(0.7%) 中位应答持续时间 ( 月 ) Not Reached 17 Nor Reached Nor Reached 18.6(n=22) 来源 :FDA, 中泰证券研究所 图表 21: 抗 PD-L1 单抗治疗无法切除的非小细胞肺癌 Imfinzi 安慰剂 靶点 PD-L1 患者数量 476 237 无进展生存期疾病进展或患者死亡 214(45%) 157(66%) 中位无进展生存期 ( 月 ) 16.8 5.6 风险比 p 值 0.52 p<0.0001 客观缓解率 26% 14% 完全缓解 1% 0 部分缓解 25% 14% 来源 :FDA, 中泰证券研究所 - 14 -
抗 PD-1/PD-L1 单抗联合用药一线治疗非小细胞肺癌值得期待 1. 抗 PD-L1 单抗联合抗 VEGF 单抗一线治疗非小细胞肺癌, 可显著 延长患者无进展生存期 抗 PD-L1 单抗 Tecentriq 联合抗 VEGF 单抗安 维汀 ( 贝伐珠单抗 ) 一线治疗非小细胞肺癌达到首要临床终点 ( 无进展 生存期 ) 总生存期数据有望实现优效 化疗 +Tecentriq+ 安维汀 组中 位无进展生存期为 8.3 个月 客观缓解率 64%, 均显著优于 化疗 + 安 维汀 对照组 ( 中位无进展生存期 6.8 个月 客观缓解率 48%); 图表 19:Tecentriq 联合安维汀一线治疗非小细胞肺癌 化疗 +Tecentriq+ 安维汀 化疗 + 安维汀 靶点 PD-L1+VEGF VEGF ITT 患者数量 356 336 中位无进展生存期 ( 月 ) 8.3 6.8 风险比 6 个月观察期无进展生存 0.62 67% 56% 12 个月观察期无进展生存 37% 18% 客观缓解率 64% 48% 来源 :ESMO 2017, 中泰证券研究所 图表 22:IDO 抑制剂联合 Keytruda 治疗非小细胞肺癌 2. 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂治疗非小细胞肺癌, 客观缓解率 35% 疾病控制率 63% IDO 抑制剂 Epacadostat 联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 治疗非小细胞肺癌, 客观缓解率 35% 疾病控制率 63%; 联 合用药对于 PD-L1 高表达 (TPS 50%) 患者疗效更好, 客观缓解率达 到 43% IDO 抑制剂和抗 PD-1 单抗联合一线用药 III 期临床正在进行中 ; 所有患者 接受过 0-2 线其他治疗的患者总人数 TPS 50% TPS<50% 靶点 PD-1+IDO PD-1+IDO PD-1+IDO PD-1+IDO 患者数量 40 36 7 18 客观缓解率 14(35%) 14(39%) 3(43%) 6(33%) 完全缓解 2(5%) 2(6%) 0 1(6%) 部分缓解 12(30%) 12(33%) 3(43%) 5(28%) 疾病稳定 11(28%) 9(25%) 1(14%) 4(22%) 疾病控制率 25(63%) 23(64%) 4(57%) 10(56%) 疾病进展 12(30%) 10(28%) 1(14%) 7(39%) 无法评估 3(8%) 3(8%) 2(29%) 1(6%) 来源 :ASCO 2017, 中泰证券研究所 3. 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗二线治疗非小细胞肺癌, 客观缓解率 22%, 显著高于抗 PD-1 单抗单药的 11%; 对于肿瘤突变负荷 (TMB) 高的患者疗效更好 抗 PD-1 单抗 Opdivo 联合抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 二线治疗非小细胞肺癌, 客观缓解率 22%, 显著优于 Opdivo 单药的 11%; 对于 TMB 高的患者, 联合用药客观缓解率高达 46%, 显著优于 Opdivo 单药的 21%; - 15 -
图表 23:Opdivo 联合 Yervoy 治疗非小细胞肺癌 靶点 ITT 患者数量客观缓解率肿瘤突变负荷 (TMB) 可评估患者数量 来源 :IASLC 2017, 中泰证券研究所 Opdivo Opdivo+Yervoy PD-1 PD-1+CTLA-4 401 11% 22% 211 TMB 水平 低 中 高 低 中 高 客观缓解率 5% 7% 21% 22% 16% 46% 4. 众多抗 PD-1 单抗联合用药治疗非小细胞肺癌临床试验正在进行 目前,Clinical Trials 有 117 项 PD-1 有众多非小细胞肺癌联合用药处于临床研究阶段, 其中处于 III 期临床的项目包括 IDO 抑制剂和抗 PD-1 单抗 Keytruda 联用 抗 PD-1 单抗 Opdovi 和抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 联用 抗 PD-1 单抗 Keytruda 和抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 联用 ; 处于 II 期临床的项目包括 Xcovery/ 贝达药业的恩沙替尼和抗 PD-L1 单抗 Durvalumab 联用等 ; 处于 I 期临床的项目包括礼来的抗 VEGFR2 单抗 Ramucirumab 和抗 PD-1 单抗 Keytruda 联用 抗 VEGFR2 单抗 Ramucirumab 和抗 PD-L1 单抗 Durvalumab 联用等 - 16 -
图表 24: 全球抗 PD-1&PD-L1 单抗非小细胞肺癌联合用药临床项目一览 品种 公司 联用 PD-1/PD-L1 单抗 临床阶段 Epacadostat Incyte Pembrolizumab III 期 Epacadostat Incyte Pembrolizumab III 期 Ipilimumab 默沙东 Pembrolizumab III 期 CC-486 Celgene Pembrolizumab II 期 ALT-803 Altor BioScience Pembrolizumab Nivolumab II 期 CV301 Bavarian Nordic Pembrolizumab II 期 Imprime PGG Lawrence Feldman Pembrolizumab II 期 BGB324 BerGenBio ASA Pembrolizumab II 期 MK-3475 University of Southern California Pembrolizumab II 期 Epacadostat Incyte Pembrolizumab Nivolumab I/II 期 INCB001158 Incyte Pembrolizumab I/II 期 Entinostat Syndax Pharmaceuticals Pembrolizumab I/II 期 来那度胺 Fox Chase Cancer Center Pembrolizumab I/II 期 Idelalisib Zhonglin Hao Pembrolizumab I/II 期 PLX3397 Plexxikon Pembrolizumab I/II 期 Trigriluzole Rutgers Pembrolizumab Nivolumab I 期 肿瘤疫苗 Washington University Pembrolizumab I 期 CVA21 Olivia Newton-John Cancer Research Pembrolizumab I 期 L-NMMA Jorge G. Darcourt Pembrolizumab I 期 Enoblituzumab MacroGenics Pembrolizumab I 期 Ramucirumab 礼来 Pembrolizumab I 期 Ipilimumab 百时美施贵宝 Nivolumab III 期 BMS-986205 百时美施贵宝 Nivolumab Ipilimumab II 期 Vigil Gradalis Nivolumab II 期 Entinostat Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center Nivolumab II 期 Glesatinib Sitravatinib Mocetinostat Mirati Therapeutics Nivolumab II 期 Galunisertib 百时美施贵宝 Nivolumab I/II 期 ISA 51( 肿瘤疫苗 ) Roswell Park Cancer Institute Nivolumab I/II 期 HS-110( 肿瘤疫苗 ) Heat Biologics Nivolumab I/II 期 Sym004 Symphogen A/S Nivolumab I/II 期 CB-839 Calithera Biosciences Nivolumab I/II 期 APX005M Apexigen Nivolumab I/II 期 GM.CD40L( 肿瘤疫苗 ) H. Lee Moffitt Cancer Center Nivolumab I/II 期 NKTR-214 Nektar Therapeutics Nivolumab I/II 期 NEO-PV-01 Neon Therapeutics Nivolumab I 期 AZD9150 阿斯利康 Durvalumab II 期 AZD6738 阿斯利康 Durvalumab II 期 Ensartinib Xcovery/ 贝达药业 Durvalumab I/II 期 Ramucirumab 礼来 Durvalumab I 期 PBF-509 Palobiofarma SL PDR001 I/II 期 MBG453 诺华 PDR001 I/II 期 LCL161 依维莫司 Panobinostat 诺华 PDR001 I 期 LXH254 诺华 PDR001 I 期 PDR001 诺华 FAZ053 I 期 Niraparib Tesaro Anti-PD-1 Inhibitor II 期 TSR-022 Tesaro Anti-PD-1 Inhibitor I 期 DV281 Dynavax Technologies Approved Anti-PD-1 Inhibitor I 期 来源 :Clinical Trials, 中泰证券研究所 肾细胞癌 : 抗 PD-1 单抗获批二线治疗, 联合用药有望用于一线治疗 抗 PD-1 单抗获批肾细胞癌二线治疗, 可以显著提高患者总生存期 百时美施贵宝临床研究表明, 抗 PD-1 单抗 Opdivo 用于接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌患者, 优于肾细胞癌二线用药依维莫司 : 1. Opdivo 能显著提高晚期肾细胞癌患者总生存期 :Opdivo 组患者中位总生存期 (OS) 为 25.0 个月, 而对照组仅为 19.6 个月 ; 2. Opdivo 能显著提高晚期肾细胞癌患者的持续应答时间 :Opdivo 组 - 17 -
患者中位持续应答时间为 23.0 个月, 而对照组仅为 13.7 个月 图表 25:Opdivo 对晚期肾细胞癌疗效显著 Opdivo 依维莫司 病例数量 410 411 总生存期 患者死亡 183(45%) 215(52%) 中位生存期 ( 月 ) 25.0 19.6 客观缓解率 (ORR) 21.5% 3.9% 中位应答持续时间 ( 月 ) 23.0 13.7 中位产生应答时间 ( 月 ) 3.0 3.7 来源 :FDA, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗联合用药有望用于肾癌一线治疗, 疾病控制率最高可达 100% 一 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗一线治疗肾细胞癌有望优于舒尼 替尼 (sunitinib) 百时美施贵宝 III 期临床试验表明, 抗 PD-1 单抗 Opdivo 联合抗 CTLA-4 单抗 Yervoy, 用于肾细胞癌一线治疗, 有望优 于舒尼替尼 : 1. Opdivo 联合 Yervoy, 有望延长患者无进展生存期 (PFS): Opdivo/Yervoy 联用组患者中位无进展生存期为 11.56 个月, 而对照组 仅为 8.38 个月 ( 风险比为 0.82, 中位无进展生存期统计学差异不显著 ); 2. Opdivo 联合 Yervoy, 能显著提高患者客观缓解率 (ORR): Opdivo/Yervoy 联用组患者客观缓解率为 41.6%, 而对照组仅为 26.5%; 3. Opdivo 联合 Yervoy, 能显著提高肾细胞癌患者的持续应答时间 : Opdivo/Yervoy 联用组患者中位持续应答时间为 Not Reached, 而对 照组仅为 18.17 个月 二 抗 PD-1 单抗联合抗 VEGF 单抗一线治疗肾细胞癌有优效的潜力 根据美国 MD 安德森肿瘤中心 I 期临床研究表明, 抗 PD-1 单抗 Opdivo 联合抗 VEGF 单抗安维汀 ( 贝伐珠单抗 ), 用于肾细胞癌一线治疗, 有 优效的潜力 :Opdivo 联合安维汀, 能显著提高患者客观缓解率 (ORR): Opdivo/ 安维汀联用组患者客观缓解率为 53%, 而 Opdivo 单药组仅为 42% Opdivo/Yervoy 联用组仅为 38% 三 抗 PD-1 单抗联合抗 VEGFR 小分子靶向药一 二线治疗肾细胞癌, 疾病控制率最高可达 100% 根据 Eisai 公司临床研究, 小分子 VEGFR 抑制剂仑伐替尼联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 一线治疗肾细胞癌, 客观缓 解率 83% 疾病控制率 100%; 仑伐替尼联合 Keytruda 二 三线治疗肾 细胞癌, 客观缓解率 50% 疾病控制率 94%; 四 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂显示出一定的疗效 Incyte 公司 IDO 抑制剂 Epacadostat 联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 治疗肾细胞癌, 一 / 二 线治疗客观缓解率为 47%; 三线及以后治疗客观缓解率为 9% 图表 26:Opdivo 联合用药一线治疗肾癌 (III 期 ) 图表 27:Opdivo 联合用药一线治疗肾癌 (I 期 ) Opdivo+Yervoy 舒尼替尼 靶点 PD-1+CTLA-4 mtor 中位无进展生存期 ( 月 ) 11.56 8.38 客观缓解率 (ORR) 41.6% 26.5% 中位应答持续时间 ( 月 ) Not Reached 18.17 来源 :ESMO 2017, 中泰证券研究所 Opdivo+ 安维汀 Opdivo Opdivo+Yervoy 靶点 PD-1+VEGF PD-1 PD-1+CTLA-4 客观缓解率 (ORR) 53% 42% 38% 疾病稳定 16% 33% 8% 疾病控制率 69% 75% 46% 来源 :AACR 2017, 中泰证券研究所 - 18 -
图表 28:Keytruda 联合仑伐替尼治疗肾细胞癌 总患者 一线治疗 二线治疗 三线治疗 二 三线合计 患者数量 30 12 10 8 18 客观缓解率 63% 83% 50% 50% 50% 疾病控制率 96% 100% 90% 100% 94% 部分缓解 63% 83% 50% 50% 50% 疾病稳定 33% 17% 40% 50% 44% 疾病进展 3% 0 10% 0 6% 中位应答持续时间 ( 月 ) NE NE NE 8.5 8.5 来源 :ESMO 2017, 中泰证券研究所 图表 29:Keytruda 联合 Epacadostat 治疗肾细胞癌 所有患者 接受过其他治疗的患者 PD-L1 表达接受过 0-1 线治疗接受过 2 线治疗阳性阴性 30 19 11 6 7 客观缓解率 10(33%) 9(47%) 1(9%) 2(33%) 3(43%) 完全缓解 1(3%) 1(5%) 0 0 0 部分缓解 9(30%) 8(42%) 1(9%) 2(33%) 3(43%) 疾病稳定 5(17%) 2(11%) 3(27%) 3(50%) 1(14%) 疾病控制率 15(50%) 11(58%) 4(36%) 5(83%) 4(57%) 疾病进展 12(40%) 8(42%) 4(36%) 1(17%) 2(29%) 无法评估 3(10%) 0 3(27%) 0 1(14%) 来源 :ASCO 2017, 中泰证券研究所 尿路上皮癌 : 抗 PD-(L)1 单抗获批一 / 二线治疗,IDO 抑制剂有协同效应 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗可用于不适用铂类化疗的尿路上皮癌患者一 线治疗 图表 30: 抗 PD-1/PD-L1 单抗一线治疗尿路上皮癌 来源 :FDA, 中泰证券研究所 1. 抗 PD-1 单抗 Keytruda 用于尿路上皮癌一线 ( 不适用于铂类化疗的患 者 ) 治疗, 疗效显著, 客观缓解率为 29%, 其中完全缓解率为 7%; 2. 抗 PD-L1 单抗 Tecentriq 用于尿路上皮癌一线 ( 不适用于铂类化疗的 患者 ) 治疗, 客观缓解率为 23.5%, 其中完全缓解率为 6.7%; 抗 PD-L1 单 抗对于 PD-L1 高表达 ( 5%) 患者疗效更显著, 客观缓解率为 28.1%, 其 中完全缓解率为 6.3% Tecentriq Keytruda 总患者 PD-L1 表达水平 <5% 5% 靶点 PD-1 PD-L1 PD-L1 PD-L1 病例数量 370 119 87 32 客观缓解率 29% 23.5% 21.8% 28.1% 完全缓解 7% 6.7% 6.9% 6.3% 部分缓解 22% 16.8% 14.9% 21.9% 中位应答持续时间 ( 月 ) Not Reached NR NR NR (1.4+,17.8+) (3.7,16.6+) (3.7,16.6+) (8.1,15.6+) 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗可用于接受过铂类化疗 疾病出现进展的尿路上皮癌患者二线治疗 一 抗 PD-1 单抗 Keytruda 用于尿路上皮癌二线治疗, 优于化疗 ( 紫杉醇 多西他赛或长春氟宁 ): - 19 -
图表 31: 抗 PD-1/PD-L1 单抗二线治疗尿路上皮癌 1. Keytruda 能显著提高患者总生存期 (OS): Keytruda 组患者中位 总生存期为 10.3 个月, 而化疗对照组仅为 7.4 个月 ; 2. Keytruda 能显著提高患者客观缓解率 (ORR): Keytruda 组患者 客观缓解率为 21%, 而化疗对照组仅为 11%; 3. Keytruda 组和化疗对照组, 无进展生存期 (PFS) 统计学无差异 : Keytruda 组患者中位无进展生存期为 2.1 个月, 化疗对照组为 3.3 个月,p 值为 0.833, 统计学无差异 二 抗 PD-1 单抗 Opdivo 用于尿路上皮癌二线治疗仍有疗效 对 PD-L1 高表达患者疗效更好 : 1. Opdivo 对晚期尿路上皮癌患者仍有疗效 : 晚期尿路上皮癌患者接 受 Opdivo 治疗, 客观缓解率达 19.6%, 中位应答持续时间 10.3 个月 ; 2. Opdivo 对于 PD-L1 高表达患者 (PD-L1 1%) 疗效更好 :PD-L1 高表达尿路上皮患者, 接受 Opdivo 治疗, 客观缓解率达 25.0%; 而 PD-L1 低表达患者, 接受 Opdivo 治疗, 客观缓解率仅为 15.1%; 三 抗 PD-L1 单抗获批尿路上皮癌二线治疗 目前三个获批上市的抗 PD-L1 单抗 Tecentriq Imfinzi 和 Bacencio 均获批用于尿路上皮癌二线 治疗, 且对 PD-L1 高表达患者疗效更好 Keytruda 化疗 Opdivo Tecentriq Imfinzi Bavencio 靶点 PD-1 化疗 PD-1 PD-L1 PD-L1 PD-L1 分类 Keytruda 组 化疗组 总患者 PD-L1 水平 PD-L1 水平 PD-L1 水平跟踪时间总患者总患者高表达低表达 <5% 5% 高表达低表达无法评估超过 13 周超过 6 个月 病例数量 270 272 270 124 146 310 210 100 182 95 73 14 226 161 总生存期 患者死亡 57% 66% 中位总生存期 ( 月 ) 10.3 7.4 无进展生存期疾病进展或患者死亡 81% 81% 中位无进展生存期 ( 月 ) 2.1 3.3 客观缓解率 21% 11% 19.6% 25.0% 15.1% 14.8% 9.5% 26.0% 17.0% 26.3% 4.1% 21.4% 13.3% 16.1% 完全缓解 7% 3% 2.6% 4.8% 0.7% 5.5% 2.4% 12.0% 5 3 1 1 4.0% 5.6% 部分缓解 14% 8% 17.0% 20.2% 14.4% 9.4% 7.1% 14.0% 26 22 2 2 9.3% 10.6% 中位应答持续时间 ( 月 ) NR 4.3 10.3 NE 7.6 NR 12.7 NR NR NR 12.3 NR NE NE 来源 :FDA, 中泰证券研究所 IDO 抑制剂联合抗 PD-1 单抗有望显著改善尿路上皮癌疗效 IDO 抑制 剂 Epacadostat 联合抗 PD-1 单抗 Keytruda 治疗肾细胞癌, 客观缓解率 达到 35%, 疾病控制率达到 53%, 有望显著优于抗 PD-1 单抗单药治疗 图表 32:Keytruda 联合 IDO 抑制剂治疗尿路上皮癌 Epacadostat+Keytruda 靶点 IDO+PD-1 患者数量 40 客观缓解率 14(35%) 完全缓解 3(8%) 部分缓解 11(28%) 疾病控制率 53% 来源 :ASCO 2017, 中泰证券研究所 头颈部鳞癌 : 抗 PD-1 单抗获批二线治疗, 可显著提高患者总生存期 抗 PD-1 单抗获批头颈部鳞癌二线治疗, 可以显著提高患者总生存期 抗 PD-1 单抗 Opdivo 用于接受过铂类化疗 6 个月以内疾病出现进展的 头颈部鳞状细胞癌患者 : 1. Opdivo 能显著提高头颈部鳞状细胞癌患者总生存期 :Opdivo 组患 - 20 -
图表 33:Opdivo 治疗头颈部鳞状细胞癌 Opdivo 者中位总生存期为 7.5 个月, 而对照组仅为 5.1 个月 ; 2. Opdivo 对于 PD-L1 阳性患者 (PD-L1 1%) 疗效更好 :PD-L1 阳性患者,Opdivo 组中位总生存期为 8.7 个月, 而对照组仅为 4.6 个月 ; PD-L1 低表达患者,Opdivo 组中位总生存期为 5.7 个月, 对照组为 5.8 个月 ; 临床研究医生选择的其他疗法 病例数量 240 121 总生存期 患者死亡 133(55%) 85(70%) 中位总生存期 ( 月 ) 7.5 5.1 3. 抗 PD-1 单抗 Keytruda 用于接受过铂类化疗 疾病出现进展的头颈部鳞 状细胞癌患者, 客观缓解率 (ORR) 为 16%, 其中完全缓解率 (CR) 为 5% 图表 34:Opdivo 对 PD-L1 阳性头颈癌患者疗效更好 中位总生存期 ( 月 ) PD-L1 表达水平风险比临床研究医生选 Opdivo 择的其他疗法 1%(n=149) 0.55 8.7 4.6 <1%(n=111) 0.89 5.7 5.8 来源 :FDA, 中泰证券研究所 来源 :FDA, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗联合 IDO 抑制剂有望提高患者客观缓解率 IDO 抑制剂 Epacadostat 联合抗 PD-1 单抗 Opdivo 治疗之前接受过 2 线治疗的头 颈部鳞癌患者, 客观缓解率可达 25% 疾病控制率可达 71% 对于 PD-L1 阳性患者, 客观缓解率为 30%, 高于 PD-L1 阴性患者的 13% 图表 35:Opdivo 联合 Epacadostat 治疗头颈部鳞癌 Opdivo+Epacadostat 分组 Epacadostat 100mg Epacadostat 300mg PD-L1 阳性 PD-L1 阴性 靶点 PD-1+IDO PD-1+IDO PD-1+IDO PD-1+IDO 患者数量 7 24 10 8 客观缓解率 14% 25% 30% 13% 疾病控制率 61% 71% 来源 :ASCO 2017, 中泰证券研究所 经典型霍奇金淋巴瘤 : 抗 PD-1 单抗对于晚期患者仍有疗效 抗 PD-1 单抗对于晚期霍奇金淋巴瘤 ( 移植后疾病出现进展或复发难治性 ) 仍表现出一定的疗效, 客观缓解率超过 63% 一 抗 PD-1 单抗 Opdivo 对于接受自体造血干细胞移植后疾病进展的经典型霍奇金淋巴瘤 (chl) 患者仍有疗效 1. 对于接受自体造血干细胞移植 移植后接受 Adcetris (brentuximab vedotin) 治疗失败的患者 : 接受 Opdivo 治疗, 客观缓解率为 63%; 中位应答持续时间为 13.1 个月 ; 2. 对于接受自体造血干细胞移植, 疾病复发或进展的患者 ( 包含移植后接受 Adcetris 治疗失败的患者 ): 接受 Opdivo 治疗, 客观缓解率为 69% - 21 -
图表 36: 移植后接受 Adcetris 治疗失败的 chl 患者 Opdivo 病例数量 95 客观缓解率 (ORR) 63(66%) 完全缓解 (CR) 6(6%) 部分缓解 (PR) 57(60%) 中位应答持续时间 ( 月 ) 13.1 中位产生应答时间 ( 月 ) 2.0 来源 :FDA, 中泰证券研究所 图表 37: 移植后疾病进展的 chl 患者 Opdivo 病例数量 258 客观缓解率 (ORR) 179(69%) 完全缓解 (CR) 37(14%) 部分缓解 (PR) 142(55%) 中位应答持续时间 ( 月 ) NE 中位产生应答时间 ( 月 ) 2.0 来源 :FDA, 中泰证券研究所 二 抗 PD-1 单抗 Keytruda 对于复发性或难治性经典型霍奇金淋巴瘤仍 有疗效 接受 Keytruda 治疗患者客观缓解率 (ORR) 为 69%, 其中完全 缓解率 (CR) 为 22%; 中位持续应答时间为 11.1 个月 图表 38:Keytruda 治疗复发难治 chl 来源 :FDA, 中泰证券研究所 Keytruda 病例数量 154 客观缓解率 (ORR) 69% 完全缓解 (CR) 22% 部分缓解 (PR) 47% 中位应答持续时间 ( 月 ) 11.1 MSI/dMMR 实体瘤 :PD-1 单抗适应症按照标志物进行分类 微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷 (dmmr): 在癌症病 人中, 往往伴随着高频率的微卫星序列不稳定 (MSI) 导致病人微卫星 序列不稳定的最主要因素, 是由于 DNA 错配修复 (MMR) 系统中一个 或者多个蛋白组分的缺失, 造成 DNA 错配修复 (MMR) 体系缺失 DNA 错配修复系统识别在 DNA 复制过程中产生的碱基错配并进行修复, 错 配修复系统的缺失会导致细胞 DNA 突变频率增加 第一个被发现的与 MSI 相关的肿瘤, 是遗传性非息肉性结肠直肠癌 (HNPCC) 在所有的 结肠直肠癌病人中, 大约有 15% 的病人表现出微卫星序列不稳定 微卫 星序列不稳定还经常与子宫内膜 皮肤 大脑 胃 小肠的恶性肿瘤以 及卵巢癌相关 抗 PD-1 单抗 Keytruda 获批用于 DNA 微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷 (dmmr) 的实体瘤治疗 2017 年 5 月 23 日,FDA 批准 Keytruda 用于治疗带有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修 复缺陷 (dmmr) 的实体瘤患者 这是美国 FDA 批准的首款不依照肿瘤 发病部位, 而是依照肿瘤生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法, 是精准医 疗的里程碑事件 1. Keytruda 对于 DNA 微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复 缺陷 (dmmr) 的实体瘤患者疗效显著 :Keytruda 治疗, 患者客观缓解 率为 39.6%; 有 78% 的患者持续应答时间 6 个月 ; 2. 对于 MSI/dMMR 结直肠癌患者,Keytruda 客观缓解率为 36%; 对于 MSI/dMMR 非结直肠癌患者,Keytruda 客观缓解率为 46% - 22 -
图表 39:Keytruda 治疗 MSI/dMMR 实体瘤患者 Keytruda 病例数量 149 客观缓解率 (ORR) 39.60% 完全缓解 (CR) 7.40% 部分缓解 (PR) 32.20% 中位应答持续时间 ( 月 ) Not Reached 应答时间 6 个月 78% 来源 : 公司公告,FDA, 中泰证券研究所 图表 40:Keytruda 治疗 MSI/dMMR 结直肠癌和非结直肠癌 患者数量 客观缓解率 (ORR) 结直肠癌 90 32(36%) 非结直肠癌 49 27(46%) 子宫内膜癌 14 5(36%) 胆管癌 11 3(27%) 胃癌 9 5(56%) 胰腺癌 6 5(83%) 小肠癌 8 3(38%) 乳腺癌 2 部分缓解 部分缓解 前列腺癌 2 部分缓解 疾病稳定 膀胱癌 1 无法评价 食管癌 1 部分缓解 肉瘤 1 疾病进展 甲状腺癌 1 无法评价 腹膜癌 1 部分缓解 小细胞肺癌 1 完全缓解 肾细胞癌 1 疾病进展 来源 : 公司公告,FDA, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗 Opdivo 获批用于带有微卫星序列不稳定 (MSI) 或 DNA 错配修复缺陷 (dmmr) 的转移性结直肠癌 接受过氟尿嘧啶 奥沙利 铂或伊立替康化疗 ( 或对于化疗不耐受 ), 出现转移的结直肠癌患者, 接 受 Opdivo 治疗, 客观缓解率为 32% 图表 41:Opdivo 治疗 MSI&dMMR 结直肠癌 所有患者 接受过治疗的患者 病例数量 74 53 客观缓解率 (ORR) 24(32%) 15(28%) 完全缓解 (CR) 2(2.7%) 1(1.9%) 部分缓解 (PR) 22(30%) 14(26%) 中位应答持续时间 ( 月 ) NR NR 来源 :FDA, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗联合抗 CTLA-4 单抗治疗 MSI/dMMR 结直肠癌, 疗效有望进一步提高 抗 PD-1 单抗 Opdivo 联合抗 CTLA-4 单抗 Yervoy 治疗 MSI/dMMR 结直肠癌, 客观缓解率达到 55% 疾病控制率达到 80%; 治疗 9 个月后无进展生存率 76% 总生存率 87%, 有望优于 Opdivo 单药 - 23 -
图表 42:Opdivo 联合 Yervoy 治疗 MSI&dMMR 结直肠癌 Opdivo+Yervoy 靶点 PD-1+CTLA-4 患者数量 119 客观缓解率 65(55%) 完全缓解 4(3%) 部分缓解 61(51%) 疾病稳定 37(31%) 疾病进展 14(12%) 无法评估 3(3%) 疾病控制率 95(80%) 9 个月无进展生存率 76% 9 个月总生存率 87% 来源 :ASCO-GI, 中泰证券研究所 PD-1 单抗对于 dmmr 肿瘤可能的作用机制 : A. dmmr 肿瘤突变率更高 免疫系统可识别的抗原更多,T 细胞介导的抗肿瘤免疫效果更强 ; B. dmmr 会激活相关信号通路, 增强肿瘤微环境的炎症反应 ; C. dmmr 会造成细胞应激 (cellular stress), 可能会增强 T 细胞或 NK 细胞的聚集效应和肿瘤识别能力 图表 39:PD-1 对于 dmmr 肿瘤可能的作用机制 来源 :Cancer Cell, 中泰证券研究所 图表 43:Opdivo 用于肝癌二线治疗 所有患者 病例数量 154 客观缓解率 (ORR) 22(14.3%) 完全缓解 (CR) 3(1.9%) 部分缓解 (PR) 19(12.3%) 中位应答持续时间 ( 月 ) 患者数量 22 持续应答 6 个月 91% 持续应答 12 个月 55% 来源 :FDA, 中泰证券研究所 肝癌 : 用于索拉菲尼后的二线治疗, 客观缓解率 14.3% 抗 PD-1 单抗 Opdivo 获批用于索拉菲尼治疗出现进展的肝癌治疗, 客 观缓解率 14.3%, 包括 1.9% 的完全缓解 此外, 根据 ASCO-GI 最新研 究结果, 默沙东抗 PD-1 单抗 Keytruda 用于索拉菲尼治疗出现进展的 肝癌治疗, 客观缓解率 16.4%, 包括 1% 的完全缓解 ; 中位无进展生存 期 4.8 个月,6 个月无进展生存率 43.1% 总生存率 77.9% 图表 44:Keytruda 用于肝癌二线治疗 Keytruda 患者数量 104 中位起效时间 ( 月 ) 2.1 缓解时间 6 个月 94% 客观缓解率 16.4% 完全缓解 1(1%) 部分缓解 16(15.4%) 中位无进展生存期 ( 月 ) 4.8 6 个月 PFS 43.1% 6 个月 OS 77.9% 来源 :ASCO-GI, 中泰证券研究所 - 24 -
胃癌 : 获批 PD-L1 阳性患者三线治疗, 客观缓解率 13.3% 抗 PD-1 单抗 Keytruda 获批用于 PD-L1 阳性胃癌三线治疗, 客观缓解 率 13.3%, 包括 1.4% 完全缓解 图表 45:Keytruda 用于 PD-L1 阳性胃癌三线治疗 Keytruda 病例数量 143 客观缓解率 (ORR) 13.3% 完全缓解 (CR) 1.4% 部分缓解 (PR) 11.9% 中位应答持续时间 ( 月 ) (5.3+,14.1+) 来源 :FDA, 中泰证券研究所 临床不断开发新适应症, 潜在市场有望不断扩大 图表 46:Opdivo 临床试验一览 目前, 抗 PD-1 单抗仍在不断探索新适应症 & 新联合用药, 未来临床应用有望不断拓展, 市场空间进一步提高 1) 百时美施贵宝抗 PD-1 单抗 Opdivo 目前共备案 591 项临床试验, 公司重点开发的 III 期临床试验约 19 项, 包括 9 项联合用药临床试验和 10 项单独用药临床试验, 开发适应症包括非小细胞肺癌 ( 一线治疗 ) 小细胞肺癌 肝癌( 一线治疗 ) 食管癌 间皮细胞瘤 多发性骨髓瘤 胶质母细胞瘤等 ;2) 默沙东抗 PD-1 单抗 Keytruda 目前有超过 600 项临床试验, 其中联合用药临床试验超过 400 项, 公司重点开发的 III 期临床适应症包括乳腺癌 结直肠癌 肾细胞癌 食管癌 胃癌 肝癌 鼻咽癌 小细胞肺癌等 I 期临床 II 期临床 III 期临床 Opdivo( 实体瘤 血液肿瘤 ) Opdivo( 滤泡性淋巴瘤 ) Opdivo( 非小细胞肺癌二线治疗 ) Opdivo( 儿科 ) Opdivo( 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ) Opdivo( 无法手术的非小细胞肺癌 ) Opdivo+Yervoy( 实体瘤 ) Opdivo( 卵巢癌 ) Opdivo( 头颈癌一线治疗 ) 抗 TIM-3 单抗 ( 实体瘤 ) Opdivo( 二线治疗肝癌 ) Opdivo( 胃癌三线治疗 ) 抗 LAG-3 单抗 ( 实体瘤 血液肿瘤 ) Opdivo( 中枢神经系统淋巴瘤 ) Opdivo( 胶质母细胞瘤二线治疗 ) IDO 抑制剂 ( 实体瘤 ) Opdivo+ 抗 LAG-3 单抗 ( 实体瘤 ) Opdivo( 胶质母细胞瘤一线治疗 ) 抗 OX40 单抗 ( 实体瘤 ) Opdivo+ 抗 4-1BB 单抗 (urelumab)( 实体瘤 血液肿瘤 ) Opdivo( 肝癌一线治疗 ) 抗 GITR 单抗 ( 实体瘤 ) Opdivo+Yervoy( 直肠癌 ) Opdivo( 膀胱癌辅助治疗 ) 抗 CD73 单抗 Opdivo( 典型霍奇金淋巴瘤 ) Opdivo( 食管癌二线治疗 ) Opdivo( 宫颈癌 阴道癌和外阴癌 ) Opdivo( 胃食管癌辅助治疗 ) Opdivo+epacadostat( 实体瘤 ) Opdivo+Yervoy( 非小细胞肺癌一线治疗 ) Opdivo( 小细胞肺癌 ) Opdivo+Yervoy( 小细胞肺癌一线治疗 ) Opdivo( 非小细胞肺癌 ) Opdivo+Yervoy( 肾细胞癌一线治疗 ) Opdivo+Yervoy( 头颈癌一线治疗 ) Opdivo+Yervoy( 胃癌一线治疗 ) Opdivo+Yervoy( 食管癌一线治疗 ) Opdivo+Yervoy( 间皮细胞瘤一线治疗 ) Opdivo+Empliciti( 多发性骨髓瘤 ) Opdivo( 黑色素瘤 ) 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 - 25 -
图表 47:Keytruda II III 期临床试验一览 II 期临床 III 期临床 (III 期临床开始日期 ) 原发性纵膈 B 细胞淋巴瘤乳腺癌 (2015 年 10 月 ) 晚期实体瘤结直肠癌 (2015 年 11 月 ) 卵巢癌食管癌 (2015 年 12 月 ) 前列腺癌胃癌 (2015 年 5 月 )(EU) 头颈癌 (2014 年 11 月 )(EU) 肝癌 (2016 年 5 月 ) 鼻咽癌 (2016 年 4 月 ) 肾细胞瘤 (2016 年 10 月 ) 小细胞肺癌 (2017 年 5 月 ) 来源 : 公司公告, 中泰证券研究所 2018 年是国内抗 PD-1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元 CDE 发布抗 PD-1/PD-L1 单抗申报要求, 加速抗 PD-1 单抗上市进度 图表 48: 抗 PD-1/PD-L1 单抗品种申报上市的资料数据基本要求 CDE 发布抗 PD-1/PD-L1 单抗申报要求, 加速抗 PD-1 单抗上市进度 为进一步鼓励创新, 尽快满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求,2018 年 2 月 8 日,CDE 发布发布抗 PD-1/PD-L1 单抗品种申报上市的资料数 据基本要求 CDE 明确指出 :1) 在复发难治且无标准治疗的晚期恶性 肿瘤患者中, 开展以 ORR 为主要终点的单臂研究进行有条件批准的品 种, 需要获得支持上市的关键有效性和安全性数据 申报资料可以分次 进行滚动提交 ;2) 产品 一旦获得优先审评资格, 将在技术审评 药品 检验 生产现场核查 临床核查等各个环节予以优先 具体要求包括, 企业可在最后 1 例受试者入组后至少两次独立疗效评估后初次提交上市 申请资料 ; 在最后 1 李受试者入组后至少 6 个月滚动提交上市申请资料 ; 在按方案规定的所有访视全部完成后, 最终提交上市申请资料 初次提交资料要求 滚动提交资料要求 最终提交资料要求 受试者 所有按方案规定及实际入组患者 所有按方案规定及实际入组患者 所有按方案规定及实际入组患者 申报资料关键信息 获得按方案访视计划至少两次独立疗效评估获得支持上市的关键有效性和安全性数据结果和所有安全性数据 获得方案规定的全部有效性和安全性数据 数据收集截止日期 最后 1 例受试者入组后至少两次独立疗效评最后 1 例受试者入组后至少 6 个月 ( 根据缓解估后持续时间而定 ) 按方案规定的所有访视全部完成 至数据收集截止日期的原始数据库 ( 含筛选至数据收集截止日期的原始数据库 ( 含筛选至数据收集截止日期的原始数据库 ( 含筛选数据内容及质量要病例 ) 分析数据库及相应变量说明文件, 病例 ) 分析数据库及相应变量说明文件, 病例 ) 分析数据库及相应变量说明文件, 求确保数据真实 完整 准确 可靠确保数据真实 完整 准确 可靠确保数据真实 完整 准确 可靠 资料提交时间 申报 NDA 时 NDA 审评期间 NDA 获得批准前 来源 :CDE, 中泰证券研究所 国内适用抗 PD-1 单抗肿瘤患者超 200 万人 / 年, 未来有望进一步增加 我国肿瘤年新增患者约 429.16 万人, 其中约 202.69 万人可以适用于抗 PD-1 单抗, 约占总发病人数的 47.23% 根据 CA CANCER J CLIN 最 新流行病学研究, 我国每年新增肿瘤患者数量约 429.16 万人 根据目前 全球上市两款抗 PD-1 单抗药已获批适应症分析, 我国每年新增肿瘤患 者中约 202.69 万人适用于抗 PD-1 单抗 ( 红色 ), 占总发病人数的 47.23% 未来, 随着抗 PD-1 单抗以及联合用药的不断开发, 更多的新 适应症有望陆续获批, 适用患者有望进一步增加 - 26 -
图表 49: 国内适用于抗 PD-1 单抗肿瘤患者一览 万人 合计 男性 女性 所有部位 429.16 251.21 177.95 适用于抗 PD-1 单抗患者 202.69 141.42 61.26 适用于抗 PD-1 单抗患者占总患者比例 47.23% 56.30% 34.42% 口腔和咽部 10.87 7.44 3.42 唇 咽 口腔合计 4.81 3.11 1.69 其他口腔部位 ( 鼻咽 ) 6.06 4.33 1.73 消化系统 214.23 143.46 70.77 食道 47.79 32.08 15.72 胃 67.91 47.77 20.14 结直肠合计 (MSI/dMMR 结直肠癌约 15%) 37.63 21.57 16.06 肝 肝内胆管 46.61 34.37 12.23 胆囊 其他胆道 5.28 2.45 2.83 胰腺 9.01 5.22 3.79 呼吸系统 77.29 54.12 23.16 喉 2.64 2.37 0.26 肺及支气管 ( 非小细胞肺癌约 80%) 73.33 50.93 22.40 其他呼吸器官 1.32 0.82 0.50 骨骼及关节 2.80 1.64 1.16 黑色素瘤 0.80 0.43 0.37 乳腺 27.24 0.38 26.86 生殖系统 27.87 6.43 21.44 子宫颈 9.89 0.00 9.89 子宫 6.34 0.00 6.34 卵巢 5.21 0.00 5.21 前列腺 6.03 6.03 0.00 睾丸 0.40 0.40 0.00 泌尿系统 14.73 10.53 4.20 膀胱 ( 尿路上皮 ) 8.05 6.21 1.84 肾及肾盂 6.68 4.32 2.36 脑 其他神经系统 10.16 5.23 4.93 甲状腺 9.00 2.22 6.79 淋巴瘤 8.82 5.30 3.52 霍奇金淋巴瘤 0.88 0.53 0.35 非霍奇金淋巴瘤 7.94 4.77 3.17 白血病 7.53 4.44 3.09 其他 非具体部位 17.81 9.55 8.26 头颈部鳞癌 7.45 3.81 3.64 来源 :CA CANCER J CLIN, 中泰证券研究所 2018 年是国内抗 PD-1 单抗上市元年, 市场潜力超 460 亿元 预计 2018 年将是国内抗 PD-1 单抗获批上市元年 1. 进口品种以国际多中心临床数据申请上市 国内市场目前进度最快的抗 PD-1&PD-L1 单抗是百时美施贵宝公司的抗 PD-1 单抗 Opdivo (Nivolumab), 已于 2017 年 11 月 2 日向 CDE 提交上市申请, 并进入优先审评, 有望于 2018 年获批上市 ; 默沙东抗 PD-1 单抗 Keytruda (Pembrolizumab) 国内上市申请也于 2018 年 2 月 11 日获得 CFDA 受理 ; 2. 国内在研品种, 君实生物抗 PD-1 上市申请获得受理, 恒瑞医药 百济神州 信达生物有望快速跟进 2018 年 3 月 9 日, 君实生物提交信迪单抗 (JS001) 上市申请并获得 CDE 受理, 成为 CDE 发布抗 PD-1/PD-L1 单抗申报要求后, 首个申请上市的国产抗 PD-1 单抗 此外, 恒瑞抗 PD-1 单抗 SHR-1210 非小细胞肺癌和食管癌适应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症和 SHR-1210 联合阿帕替尼治疗肺癌的组合用药试验处于 II 期临床 ; 百济神州抗 PD-1 单抗 BGB-A317 肺癌 肝癌适 - 27 -
图表 50: 国内在研抗 PD-1 单抗一览 应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症处于 II 期临床 ; 信达生物抗 PD-1 单抗 IBI308 非小细胞肺癌适应症处于 III 期临床 霍奇金淋巴瘤适应症处于 II 期临床 ; 君实生物抗 PD-1 单抗 JS001 黑色素瘤处于 III 期临床 尿路上皮癌适应症处于 II 期临床 ; 复星医药抗 PD-1 单抗 HLX10 在美国和台湾获批临床, 国内临床试验申请获得受理 ; 丽珠集团抗 PD-1 单抗 LZM-009 国内外处于 I 期临床 我们预计恒瑞医药 百济神州 信达生物抗 PD-1 单抗均有望以 II 期数据在 2018 年提出上市申请 产品名称 公司 靶点 联用靶向药 适应症 首次公示日期 临床阶段 Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 Ipilimumab 胸膜间皮瘤 2017 年 9 月 14 日 III 期 ( 国际多中心总体 600 人中国 38 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 Ipilimumab 胃癌或胃食癌 2017 年 5 月 18 日 III 期 ( 国际多中心总体 1266 人中国 203 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 Ipilimumab 小细胞肺癌 2017 年 7 月 24 日 III 期 ( 国际多中心总体 810 人中国 130 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 Ipilimumab EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 2017 年 6 月 29 日 III 期 ( 国际多中心总体 500 人中国 80 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 胃癌 2017 年 10 月 30 日 III 期 ( 国际多中心总体 700 人中国 112 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 尿路上皮癌 2017 年 8 月 28 日 III 期 ( 国际多中心总体 640 人中国 102 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 4 月 13 日 III 期 ( 国际多中心总体 2211 人中国 377 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 肝癌 2016 年 9 月 8 日 III 期 ( 国际多中心总体 1000 人中国人数待定 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 小细胞肺癌 2016 年 9 月 13 日 III 期 ( 国际多中心总体 480 人中国 78 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 非小细胞肺癌 2015 年 11 月 11 日 III 期 ( 国际多中心总体 500 人中国 450 人 ) Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 Ipilimumab 晚期或复发实体瘤 2017 年 8 月 28 日 I 期 Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 晚期或复发性实体瘤 2015 年 12 月 24 日 Nivolumab 百时美施贵宝 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 9 月 25 日 国际多中心总体 400 人中国 380 人 Pembrolizumab 默沙东 PD-1 胃癌 2017 年 1 月 23 日 III 期 ( 国际多中心人数待定 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 非小细胞肺癌 2016 年 8 月 10 日 III 期 ( 国际多中心总体 740 人中国 600 人 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 非小细胞肺癌 2016 年 7 月 29 日 III 期 ( 国际多中心总体 1240 人中国 350 人 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 3 月 6 日 III 期 ( 国际多中心总体 560 人中国人数待定 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 肝癌 2017 年 3 月 10 日 III 期 ( 国际多中心总体人数待定中国人数待定 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 食管癌 2016 年 12 月 12 日 III 期 ( 国际多中心总体 600 人中国人数待定 ) Pembrolizumab 默沙东 PD-1 非小细胞肺癌 2016 年 6 月 6 日 I 期 Pembrolizumab 默沙东 PD-1 黑色素瘤 2016 年 6 月 21 日 I 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 4 月 13 日 III 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 食管癌 2017 年 4 月 17 日 III 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 肝癌 2017 年 12 月 22 日 III 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 肝癌 2016 年 11 月 14 日 II/III 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 经典型霍奇金淋巴瘤 2017 年 6 月 5 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 3 月 29 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 阿帕替尼 肝癌 2017 年 3 月 21 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 阿帕替尼 非小细胞肺癌 2017 年 1 月 24 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 阿帕替尼 小细胞肺癌 2018 年 1 月 31 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2017 年 12 月 1 日 II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 肝癌 2017 年 8 月 11 日 I/II 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 鼻咽癌 2017 年 4 月 12 日 I 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 实体瘤 2016 年 4 月 19 日 I 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 黑色素瘤 2016 年 4 月 6 日 I 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 实体瘤 2016 年 3 月 30 日 I 期 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 阿帕替尼 胃癌和肝癌 2017 年 7 月 27 日 SHR-1210 恒瑞医药 PD-1 食管鳞癌 2017 年 7 月 26 日 BGB-A317 百济神州 PD-1 肺癌 2017 年 10 月 12 日 III 期 BGB-A317 百济神州 PD-1 食管癌 2018 年 1 月 9 日 III 期 ( 国际多中心总体 450 人中国 270 人 ) BGB-A317 百济神州 PD-1 肝癌 2018 年 1 月 3 日 III 期 ( 国际多中心总体 660 人中国 384 人 ) BGB-A317 百济神州 PD-1 尿路上皮癌 2017 年 4 月 18 日 II 期 ( 国际多中心总体 110 人中国 100 人 ) BGB-A317 百济神州 PD-1 霍奇金淋巴瘤 2017 年 4 月 17 日 II 期 ( 国际多中心总体 68 人中国 60 人 ) BGB-A317 百济神州 PD-1 成熟 T 细胞和 NK 细胞肿瘤 2018 年 1 月 9 日 II 期 ( 国际多中心总体 90 人中国 65 人 ) BGB-A317 百济神州 PD-1 食管癌 胃癌 2017 年 6 月 9 日 II 期 BGB-A317 百济神州 PD-1 肺癌 2017 年 7 月 27 日 II 期 BGB-A317 百济神州 PD-1 实体瘤 2016 年 12 月 19 日 I/II 期 IBI308 信达生物 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 5 月 18 日 III 期 IBI308 信达生物 PD-1 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 2017 年 8 月 23 日 II 期 IBI308 信达生物 PD-1 经典型霍奇金淋巴瘤 2017 年 4 月 24 日 II 期 IBI308 信达生物 PD-1 食管癌 2017 年 3 月 21 日 II 期 IBI308 信达生物 PD-1 实体瘤 2016 年 9 月 29 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 黑色素瘤 2018 年 1 月 15 日 III 期 JS001 君实生物 PD-1 黑色素瘤 2017 年 2 月 8 日 II 期 JS001 君实生物 PD-1 黑色素瘤 2017 年 8 月 31 日 II 期 JS001 君实生物 PD-1 尿路上皮癌 2017 年 4 月 7 日 II 期 JS001 君实生物 PD-1 胃腺癌 食管鳞癌 鼻咽癌 头颈部鳞癌 2016 年 9 月 28 日 I/II 期 JS001 君实生物 PD-1 非小细胞肺癌 2017 年 10 月 20 日 I/II 期 JS001 君实生物 PD-1 淋巴瘤 2017 年 7 月 7 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 神经内分泌肿瘤 2017 年 4 月 25 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 阿昔替尼 肾癌及黑色素瘤 2017 年 3 月 21 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 三阴性乳腺癌 2016 年 12 月 9 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 三阴性乳腺癌 2016 年 12 月 19 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 三阴性乳腺癌 2016 年 8 月 1 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 晚期或复发性恶性肿瘤 2016 年 5 月 11 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 实体瘤 2016 年 4 月 25 日 I 期 JS001 君实生物 PD-1 实体瘤 2016 年 4 月 19 日 I 期 GLS-010 誉衡药业 / 药明康德 PD-1 实体瘤 ( 三阴性乳腺癌 肝癌为主 ) 2017 年 7 月 27 日 I 期 GLS-010 誉衡药业 / 药明康德 PD-1 实体瘤 ( 胃癌 食管癌为主 ) 2017 年 5 月 18 日 I 期 LZM-009 丽珠集团 PD-1 实体瘤 I 期 来源 :China Drug Trials, 中泰证券研究所 国内抗 PD-1 单抗市场潜力超 460 亿元 根据目前全球已获批的抗 PD-1 单抗 Opdivo 和 Keytruda 说明书以及临床疗效, 我们分析了抗 PD-1 单 - 28 -
图表 51: 抗 PD-1 单抗用法用量一览 抗各个适应症的用药剂量和用药时间 ; 根据国内各个肿瘤的发病率和抗 PD-1 单抗临床应用 ( 一 / 二 / 三线治疗 ), 我们分析了抗 PD-1 单抗的患者 人数和市场渗透率 考虑到抗 PD-1 单抗优异的疗效和联合用药的巨大 潜力, 我们假设抗 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 50% 二 / 三线治疗 市场渗透率为 20% 年化用药费用 10 万元, 则国内抗 PD-1 单抗市场 潜力约 462 亿元 未来, 随着新适应症的不断获批以及联合用药疗效进 一步突破, 抗 PD-1 单抗市场空间有望进一步扩大 肿瘤分类 Opdivo/Keytruda 用量 Opdivo/Keytruda 用药时间 用药时间 / 中位无进展生存期 ( 月 ) 备注 黑色素瘤 240mg/2 周 (Opdivo) 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展 12.4 Keytruda 联合 IDO 抑制剂 黑色素瘤辅助治疗 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展或用药时间达到 1 年 12 用药一年 非小细胞肺癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展一线 13.0; 二 三 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年线 4.0-5.2 Keytruda 联合化疗 肾细胞癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 11.56 Opdivo 联合 Yervoy 尿路上皮癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 一线 9.6+; 二线 2.1 Keytruda 数据保守估计 头颈部鳞癌 3 mg/kg 每 2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 7.5 以二线治疗中位总生存期计算 霍奇金淋巴瘤 3 mg/kg 每 2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 13.1 Opdivo MSI/dMMR 结直肠癌 / 实体瘤 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 6 Keytruda 数据保守估计 肝癌 240mg/2 周 (Opdivo) 直到疾病出现进展 12 Opdivo 超过 55% 患者持续应答市场超过 12 个月 胃癌 200mg/3 周 (Keytruda) 直到疾病出现进展或用药时间达到 2 年 9.7 Keytruda 数据保守估计 来源 :FDA,ASCO 2017,ESMO 2017, 中泰证券研究所 图表 52: 国内抗 PD-1 单抗市场空间测算 适用抗 PD-1 单抗的患者 合计 ( 万人 ) 男性 ( 万人 ) 女性 ( 万人 ) ( 预计 ) 临床应用 治疗周期 ( 月 ) 渗透率 市场空间 ( 亿元 ) 治疗患者 ( 万人 ) 合计 202.69 141.42 61.26 462 14.81 黑色素瘤 0.80 0.43 0.37 一线治疗 辅助治疗 12.4 50% 4 0.40 非小细胞肺癌 58.66 40.74 17.92 一线治疗 (53%) 13.0 50% 168 15.55 二 三线治疗 (47%) 4.0-5.2 20% 21 5.51 肾及肾盂癌 6.68 4.32 2.36 一线治疗 11.6 50% 32 3.34 膀胱 ( 尿路上皮 ) 癌 8.05 6.21 1.84 一线治疗 (45%) 9.6+ 50% 14 1.81 二 三线治疗 (55%) 2.1 20% 2 0.89 头颈部鳞癌 7.45 3.81 3.64 二线治疗 7.5 20% 9 1.49 霍奇金淋巴瘤 0.88 0.53 0.35 二线治疗 13.1 20% 2 0.18 MSI/dMMR 结直肠癌 5.64 3.24 2.41 二线治疗 6 20% 6 1.13 肝 肝内胆管癌 46.61 34.37 12.23 二线治疗 12.0 20% 93 9.32 胃癌 67.91 47.77 20.14 三线治疗 9.7 20% 110 13.58 来源 :CA CANCER J CLIN,the Lancet, 中泰证券研究所 国产产品和进口产品上市时间差距不大, 有望占据主要市场 国产产品和进口产品上市时间差距不大, 国内企业有望占据主要市场! 根据临床进度和递交上市申请时间, 我们预计包括君实生物 恒瑞医药 百济神州和信达生物在内的国产抗 PD-1 单抗和进口品种仅相差 4-6 个月, 未来获批上市时间也将差距不大 国产品种有望和进口品种在同一起跑线展开竞争 并且凭借性价比优势, 占据主要市场 - 29 -
关注研发进度领先 产品组合丰富的公司 预计 2018 年是国内抗 PD-1/PD-L1 单抗上市元年, 关注研发进度靠前 产品组合丰富公司, 重点推荐恒瑞医药 复星医药 百济神州 信达生物 君实生物 丽珠集团 恒瑞医药 : 重磅品种带动业绩增速加快, 由国内创新走向国际创新 公司重磅创新药吡咯替尼和抗 PD-1 单抗有望于 2018 年陆续获批, 带动业绩加速增长 1. 吡咯替尼是国内 Her2 阳性乳腺癌二线治疗最优品种, 有望于 2018 年在国内获批上市, 国内市场潜力超 40 亿元 公司已完成吡咯替尼 II 期临床试验, 显著优于对照药拉帕替尼, 目前已递交有条件上市的申请并被纳入优先审评, 有望于 2018 年获批上市 我们预计, 吡咯替尼有望凭借疗效优势, 占据主要市场 仅考虑乳腺癌, 国内每年新发病患者约 27.9 万人, 其中 HER2 阳性患者约 5.6 万人 假设吡咯替尼凭借优异的疗效, 渗透率达到 50% 年使用费用 9 万元, 对应市场空间超过 40 亿元 ; 2. 公司抗 PD-1 单抗研发进度领先 产品组合丰富, 有望于 2018 年申请上市, 市场潜力超百亿元 抗 PD-1 单抗为代表的肿瘤免疫治疗产品有治疗多种肿瘤的潜力, 有望成为革命性的产品 根据目前已获批适应症测算, 我国肿瘤年新增患者约 429.16 万人, 其中约 202.69 万人可以适用于抗 PD-1 单抗, 约占总发病人数的 47.23% 我们分析了抗 PD-1 单抗各个适应症的用药剂量和用药时间 考虑到抗 PD-1 单抗优异的疗效和联合用药的巨大潜力, 我们假设抗 PD-1 单抗一线治疗市场渗透率为 50% 二/ 三线治疗市场渗透率为 20% 年化用药费用 10 万元, 则国内抗 PD-1 单抗市场潜力约 462 亿元 未来, 随着新适应症的不断获批以及 ( 联合用药 ) 疗效的不断提高, 抗 PD-1 单抗市场空间有望进一步扩大 公司抗 PD-1 单抗国内研发进度领先, 并率先探索联合用药, 有望不断推出新品种 新组合, 形成强大的产品梯队 我们预计, 公司抗 PD-1 单抗有望占据国内 25% 以上的市场份额, 对应市场潜力超百亿元 ; 3. 公司众多老品种有望加速增长, 新产品有望不断获批 公司阿帕替尼 右美托咪定 非布司他等品种进入医保, 布托啡诺性价比优势明显, 均有望加速增长 此外, 公司有 25 个产品已经递交上市申请, 包括创新药吡咯替尼和 19K 以及 23 个仿制药, 其中 7 个品种纳入优先审评 8 个品种 2016 城市公立医院规模超过 5 亿元 预计公司将由国内创新走向国际创新 由于审批制度成熟 人均医疗费用更高 医保和商保健全, 在以美国为代表的海外规范市场, 创新药能获得远高于国内的高回报 公司由优质仿制药企业起步, 坚定推进创新药研发, 目前阿帕替尼等创新药已经成为约 13 亿元重磅品种, 吡咯替尼和抗 PD-1 单抗等重磅品种有望陆续获批 我们预计, 随着公司重磅品种带动业绩增速加快, 尤其是吡咯替尼 抗 PD-1 单抗等品种在国内陆续上市并显著贡献利润, 公司有望进一步加大研发投入 推进创新药在海外开展 II III 期临床试验, 由国内创新走向国际创新 公司越来越多的创新药中美同步申报临床试验, 其中吡咯替尼正美国开展临床试 - 30 -
图表 53: 恒瑞医药创新药研发管线一览 验, 用于 Her2 阳性非小细胞肺癌的治疗, 有望被认定为罕见病药, 加快 上市进度 ; 未来有望进一步探索美国乳腺癌二线治疗, 有 Best-in-Class 潜力 盈利预测与投资建议 : 我们预计随着阿帕替尼 右美托咪定 布托啡诺 非布司他等品种放量, 以及吡咯替尼 抗 PD-1 单抗等品种陆续获批, 公司收入和利润增速有望逐年加快 我们预计公司 2017-2019 年收入分 别为 134.29 亿元 172.34 亿元 228.9 亿元, 同比分别增长 21.05% 28.33% 和 32.82%; 归母净利润分别为 31.46 亿元 39.8 亿元 53.89 亿元, 同比分别增长 21.52% 26.49% 和 35.42% 参考可比公司, 我 们给予公司仿制药和阿帕替尼利润 35 至 40 倍估值, 对应 2018 年市值 1393 至 1592 亿元 我们预测公司即将上市的重磅创新药吡咯替尼 抗 PD-1 单抗 19K 海曲泊帕 甲苯磺酸瑞马唑仑 瑞格列汀 恒格列净 国内市场 DCF 对应 2018 年的价值约为 1017 亿元 (R=10%) 综上所 述, 我们给予公司 2018 年整体市值 2410 至 2609 亿元, 对应目标区间 85.08 至 92.1 元 维持 买入 评级 风险提示 : 新药研发不达预期的风险 ; 药品降价风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 已上市 c-met ADC (SHR-A1403) PD-L1 单抗 (SHR1316) PD-1 单抗 (SHR-1210) PD-1 单抗 (SHR-1210) 聚乙二醇重组人粒细胞刺激 VEGFR 抑制剂阿帕替尼因子 (19K) (2014 年 11 月上市 ) 结直肠癌 / 胃癌 / 非小细胞肺晚期恶性肿瘤结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 既往经过治疗的晚期肝细胞晚期胃癌标准化疗失败后的嗜中性白血球减少症癌癌治疗 PD-L1 单抗 (SHR-1316) IL-17 单抗 (SHR-1314) PD-1 单抗 (SHR-1210) PD-1 单抗 (SHR-1210) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 COX-2 抑制剂艾瑞昔布 (2011 年 6 月上市 ) 肿瘤 包括银屑病在内的多种自身免疫性疾病 经典型霍奇金淋巴瘤 非小细胞肺癌 Her2 阳性乳腺癌 缓解骨关节炎的疼痛症状 Her2 单抗 (SHR-1309) 赫赛汀 DM1 ADC(SHR- PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕 A1201) 替尼 PD-1 单抗 (SHR-1210) 肿瘤 HER2 阳性乳腺癌 肝癌 食管癌 IL-15 单抗 M6G PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕替尼 VEGFR 抑制剂阿帕替尼 肿瘤 术后镇痛治疗 小细胞肺癌 晚期 EGFR 野生型肺癌 / 二线治疗晚期肝细胞癌 胰岛素 PARP-1 和 PARP-2 抑制剂 PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕 Fluzoparib(SHR3162) 替尼 TKI 法米替尼 (SHR1020) 糖尿病 复发转移的晚期胃癌 非小细胞肺癌 晚期结直肠癌 PCSK9 单抗 BTK 抑制剂 (SHR1459) PD-1 单抗 (SHR-1210) 联合阿帕替尼 瑞格列汀 / 二甲双胍 高胆固醇 血液肿瘤 非小细胞肺癌 II 型糖尿病 松弛肽重组蛋白 MEK 抑制剂 (SHR7390) 雄激素受体 (AR) 抑制剂 (SHR3680) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 心衰 实体瘤 晚期去势抵抗性前列腺癌 与卡培他滨治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌 INS068 GPR40 激动剂呋格列泛 ( SHR0534 ) TKI 法米替尼 (SHR1020) TKI 法米替尼 (SHR1020) 胰岛素 ( 美国获批临床 ) II 型糖尿病 胃肠道间质瘤 联合多西他赛治疗晚期肺癌 IDO 抑制剂 (SHR9146, 美甲苯磺酸瑞马唑仑 SHR2042( 口服 GLP-1) CDK4/6 抑制剂 (SHR6390) 国获批临床 ) (SHR7056) 肿瘤 II 型糖尿病 实体瘤 全身麻醉 BTK 抑制剂 Hedgehog 抑制剂环咪德吉 (HR1539) EGFR/Her2 抑制剂吡咯替尼 DPP-4 抑制剂瑞格列汀 肿瘤 实体瘤 HER2 突变晚期非小细胞肺腺癌 II 型糖尿病 GnRH 激动剂 SHR9549 JAK 抑制剂 SHR0302 SGLT-2 抑制剂恒格列净 (SHR3842) 子宫内膜异位 ER 阳性 Her2 阴性乳腺癌 类风湿性关节炎 II 型糖尿病 URAT1 抑制剂 (SHR4640) TpoR 激动剂海曲泊帕 高尿酸血症 痛风 再生障碍性贫血 来源 : 公司公告,China Drug Trials,Clinical Trials, 中泰证券研究所 复星医药 : 单抗药 一致性评价 细胞治疗 医疗服务龙头优势明显 研发进入收获期, 从生物类似药到创新型单抗全面开花 公司三个生物类似药有望成为国内首家 : 利妥昔单抗已经提交上市申请, 有望于 2018 年获批上市, 成为国内首个生物类似药 ; 曲妥珠单抗 阿达木单抗处于 - 31 -
III 期临床阶段, 有望于 2018 年提交上市申请,2019 年获批上市 公司共有 8 个产品获批临床, 包括 5 个生物类似药和 3 个生物创新药, 是为数不多的同时拥有抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的企业 公司同步开拓国内和欧洲市场, 丰富的产品组合协同性强 充分利用仿制药一致性评价机遇, 确保和扩大优势品种的市场地位 抢抓新的市场机会 公司进行一致性评价的仿制药申报品种丰富, 大部分品种目前市场份额不高, 通过一致性评价后有很大的增长空间 公司共有 89 个品种进行了仿制药一致性评价参比制剂备案, 超过 14 个项目进行了 BE 备案 目前, 公司苯磺酸氨氯地平已经通过一致性评价 我们预计, 后续阿法骨化醇 草酸艾司西酞普兰和盐酸阿米替林有望陆续通过一致性评价 携手 Kite, 将美国获批上市的细胞治疗引进中国 公司与 KITE 成立合资公司 复星医药占合资公司 50% 股权, 享有 60% 的可分配利润 目前, 复星凯特已经遵循国家 GMP 标准 按照 Kite 生产工艺设计理念, 建成了先进的细胞制备的超洁净实验室, 正在全面推进 Kite 获 FDA 批准的产品 KTE-C19( 商品名 Yescarta) 的技术转移 制备验证等工作 我们预计,KTE-C19 有望于近期申请临床试验 医疗服务项目不断落地, 龙头优势明显 公司在北京 上海 山东 浙江 江苏 湖南 安徽 广东 广西 四川等地布局约 20 个医院 ( 集团 ), 包括综合医院 肿瘤专科医院 老年病医院 妇儿医院 胸心专科医院 辅助生殖医院等, 且大多为优质的三级甲等营利性医院 公司控股的禅城医院 济民医院 广济医院 钟吾医院及温州老年病医院等核定床位合计 3,018 张 我们预计, 随着共建医院的不断落地, 控股医院床位 2020 年有望达到 10,000 张 盈利预测和投资建议 : 我们预计公司 2017-2019 年收入分别为 174.98 亿元 224.45 亿元和 265.22 亿元, 同比分别增长 19.61% 28.27% 和 18.16%; 归母净利润分别为 32.11 亿元 39.59 亿元和 46.65 亿元, 同比分别增长 14.45% 23.29% 和 17.83% 公司是国内单抗药龙头 一致性评价龙头 细胞治疗龙头和医疗服务龙头, 基本面扎实 估值便宜, 未来有望估值和业绩双升 我们给予公司 2018 年整体估值 35-40 倍, 对应合理估值区间 55.65-63.6 元, 维持 买入 评级 风险提示 : 外延并购不达预期 ; 新药研发失败的风险 ; 一致性评价不达预期的风险 - 32 -
图表 54: 复星医药研发管线一览 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 抗 VEGF 单抗 ( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗生物类似药 ) 抗 CD20 单抗 ( 利妥昔单抗生物类似药 ) 湿性黄斑变性 非小细胞肺癌 / 结直肠癌 乳腺癌 非霍奇金淋巴瘤 抗 Her2 单抗 ( 帕妥珠单抗生物类似药 ) 抗 Her2 单抗 ( 曲妥珠单抗生物类似药 ) 抗 Tnfα 单抗 ( 阿达木单抗生物类似药 ) 乳腺癌 胃癌 银屑病 抗 PD-1 单抗 (HLX10) 抗 Tnfα 单抗 ( 阿达木单抗生物类似药 ) 重组赖脯胰岛素 实体瘤 类风湿性关节炎 糖尿病 抗 PDGFRα 单抗 (HLX08) 抗 CD20 单抗 ( 利妥昔单抗生物类似药 ) 重组甘精胰岛素 胶质母细胞瘤 类风湿性关节炎 糖尿病 抗 CTLA-4 单抗 (HLX09) 抗 EGFR 单抗 ( 西妥昔单抗生物类似药 ) 实体瘤 结直肠癌 / 头颈部鳞癌 抗 PD-L1 单抗 (HLX20) 抗 EGFR 单抗 (HLX07) 实体瘤 实体瘤 抗 Her2/CD3 双特异抗体 (HLX31) 抗 VEGFR2 单抗 (HLX06) 肿瘤 实体瘤 HLX32 ALK 抑制剂复瑞替尼非小细胞肺癌 HLX42 RTK 抑制剂 FCN-411 肿瘤 HLX43 PA-824 抗感染 HLX44 FN-1501 白血病 KTN0216 FC102 胃癌 肝癌 肺癌 AC101 胃癌 乳腺癌利拉鲁肽糖尿病 来源 : 公司公告, 生物制药小编, 中泰证券研究所 百济神州 : 抗 PD-1 单抗开展全球多中心 III 期临床, 海外授权新基公司 公司抗 PD-1 单抗 BGB-A317 海外授权新基 (Celgene), 已经启动肝癌和食管癌全球多中心 III 期临床试验, 是海外进展最快的国产抗 PD-1 单抗 目前,BGB-A317 肺癌 食管癌 肝癌处于 III 期临床试验, 胃癌 霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌等适应症处于 II 期临床试验 2017 年 7 月, 公司和新基 (Celgene) 在免疫肿瘤领域达成全球战略合作, 共同在实体肿瘤领域推进 BGB-A317 项目, 用于治疗实体肿瘤 公司将获得 2.63 亿美元的预付款和 1.5 亿美元的股权投资, 并仍然拥有 BGB-A317 用于治疗血液系统恶性肿瘤的开发和商业化全球授权 公司将接手新基公司在中国的运营团队, 并拥有新基在中国的抗肿瘤产品独家授权, 包括 ABRAXANE 注射用紫杉醇 ( 白蛋白结合型 ) 瑞复美 ( 来那度胺 ) 和 VIDAZA 注射用阿扎胞苷 公司小分子创新药 BTK 抑制剂处于海外 III 期临床, 有望优于伊布替尼 BGB-3111 是一种强效 具有高选择性的小分子 BTK 抑制剂, 有望用于各种淋巴瘤的治疗 根据公司临床前和临床数据,BGB-3111 相比伊布替尼, 有更好的安全性和耐受性 更持久的疾病源抑制效力 较好的口服生物利用度 与 ADCC 依赖抗体的结合性更好 风险提示 : 新药研发失败的风险 - 33 -
图表 55: 百济神州研发管线一览 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 BTK 抑制剂 BGB-3111 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 B 淋巴细胞肿瘤 食管癌 / 胃癌 非小细胞肺癌 PARP 抑制剂 BGB-290 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317( 全球 ) 实体瘤 肺癌 肝癌 B-RAF 二聚体抑制剂 BGB-283 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 实体瘤 霍奇金淋巴瘤 食管癌 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 BTK 抑制剂 BGB-3111( 全球 ) 尿路上皮癌 waldenström 巨球蛋白血症 抗 PD-1 单抗 BGB-A317 BTK 抑制剂 BGB-3111( 全球 ) 实体瘤 慢性淋巴细胞性白血病 / 小淋巴细胞性淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 弥漫大 B 细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 waldenström 巨球蛋白血症 BTK 抑制剂 BGB-3111 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 BTK 抑制剂 BGB-3111 套细胞淋巴瘤 来源 : 公司公告, 公司网站,China Drug Trials,Clinical Trials, 中泰证券研究所 信达生物 : 抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市, 丰富的生物药管线 图表 56: 信达生物研发管线一览 公司抗 PD-1 单抗有望于近期申请上市 2017 年 12 月 13 日, 信达生物抗 PD-1 单抗 ( 信迪单抗 ) 治疗霍奇金淋巴瘤的上市申请获得 CDE 受理 随后,CFDA 发布 PD-1/PD-L1 单抗申报要求 我们预计, 公司有望于近期按照 CFDA 要求完善数据, 并重新提交上市申请 此外, 信迪单抗非小细胞肺癌适应症处于 III 期临床试验 ; 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 食管癌适应症处于 II 期临床试验 公司有丰富的生物类似药和生物创新药产品梯队 公司利妥昔单抗生物类似药 阿达木单抗生物类似药和贝伐珠单抗生物类似药均处于 III 期临床试验 ; 抗 PCSK-9 单抗高血脂适应症处于 I 期临床试验 ;Ipilimumab 单抗生物类似药和治疗眼底病 / 实体瘤的双特异性抗体 IBI302 处于临床前研究 风险提示 : 新药研发失败的风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 IBI310(Ipilimumab 生物类似药 ) 抗 PD-1 单抗信迪单抗 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI301( 利妥昔单抗生物类似药 ) 抗 PD-1 单抗信迪单抗 肺癌 黑色素瘤, 肾癌等 实体瘤 结外 NK/T 细胞淋巴瘤 ( 鼻型 ) 非霍奇金淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 IBI302 抗 PCSK9 单抗 IBI306 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI303( 阿达木单抗生物类似药 ) 眼底黄斑疾病和实体瘤 高血脂 霍奇金淋巴瘤 强直性脊柱炎 抗 PD-1 单抗信迪单抗 IBI305( 贝伐珠单抗生物类似药 ) 食管癌 非小细胞肺癌抗 PD-1 单抗信迪单抗非小细胞肺癌 来源 : 公司网站,China Drug Trials, 中泰证券研究所 君实生物 : 抗 PD-1 单抗上市申请获得受理, 丰富的免疫治疗产品组合 公司抗 PD-1 单抗 JS001 上市申请获得受理, 并同时开发多种适应症 公司 JS001 上市申请已经获得 CFDA 受理, 目前同时开展多种适应症临床研究, 其中黑色素瘤处于 III 期临床试验 ; 尿路上皮癌 非小细胞肺癌 胃癌 食管癌 鼻咽癌和头颈癌处于 II 期临床试验 ; 淋巴瘤 肾癌 神经内分泌瘤和三阴性乳腺癌处于 I 期临床试验 此外,JS001 于 2018 年 1 月在美国获批临床试验 公司布局丰富的肿瘤免疫治疗产品组合 公司抗 PD-L1 单抗 JS003 已 - 34 -
图表 57: 君实生物研发管线一览 完成临床前研究, 即将申报临床试验 ; 同时, 公司布局众多广谱抗肿瘤品种, 包括 JS004 JS006 JS007 JS009 等品种, 未来有望形成组合用药 公司广发布局自身免疫 高血脂等领域 公司阿达木单抗生物类似药 UBP1211 类风湿性关节炎适应症处于 III 期临床 ; 抗 Blys 单抗红斑狼疮适应症处于 I 期临床 抗 PCSK9 单抗即将开展 I 期临床 ; 自身免疫品种 JS005 和偏头痛品种 JS010 处于临床前研究 风险提示 : 新药研发失败的风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 PD-L1 单抗 JS003 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 抗肿瘤 淋巴瘤 黑色素瘤 黑色素瘤 JS004 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 UBP1211( 阿达木单抗生物类似药 ) 广谱抗肿瘤 神经内分泌瘤 尿路上皮癌 类风湿性关节炎 JS006 抗 PD-1 单抗 JS001 联合阿昔替尼 抗 PD-1 单抗 JS001 广谱抗肿瘤 肾癌及黑色素瘤 胃癌 食管癌 鼻咽癌 头颈癌 JS007 抗 PD-1 单抗 JS001 抗 PD-1 单抗 JS001 广谱抗肿瘤 三阴性乳腺癌 非小细胞肺癌 JS009 抗 PCSK9 单抗 JS002 广谱抗肿瘤 高血脂 JS005 抗 Blys 单抗 UBP1213 自身免疫 红斑狼疮 JS008 骨质酥松 JS010 偏头痛 来源 : 公司公告, 公司网站, 中泰证券研究所 丽珠集团 : 抗 PD-1 单抗国内外获批临床, 加速向创新药企业转型 丽珠单抗的 PD-1 单抗 (LZM-009) 于 2017 年 7 月 28 日获得美国 FDA 批准开展临床试验, 目前正在临床 I 期 国内于 2017 年四季度获临床批件, 目前临床试验也已启动 国内外两个团队正同步推进 销售能力突出, 现有产品线可以支撑公司创新升级 公司营销改革后, 销售能力持续提升, 已经形成了上万人的销售队伍 销售能力和创新能力都突出的平台型企业在国内是很稀缺的, 未来将体现很强的竞争力 生物药 + 微球平台, 加速向创新药企业转型 生物药研发中目前进展较快的是 III 期临床试验的重组人绒促性素, 我们预计有望于 2018 年上半年完成临床试验 ; 抗 TNF-α 单抗 (II 期 ) 抗 CD20 单抗 (I 期 ) 以及抗 HER2 单抗 (I 期 ) 均进入临床试验阶段 ; 抗 PD-1 单抗已在美国展开 I 期临床试验, 同时国内临床也已启动 ; 微球平台的壁垒在于工业化, 公司在现有亮丙瑞林微球成功商业化的基础上, 继续开发曲普瑞林微球 长效亮丙瑞林微球 (3 月缓释 ) 等新品种, 带来中长期高成长性 盈利预测与估值 : 不考虑土地转让收益, 我们预计 2017-2019 年公司营业收入分别为 87.97 103.21 122.98 亿元, 同比增长 14.97% 17.32% 19.15%, 归属母公司净利润分别为 9.66 11.93 14.54 亿元, 同比增长 23.21% 23.43 21.91%, 对应 EPS 分别为 1.75 2.16 2.63 元 目前公司股价对应 2018 年 34 倍, 考虑到公司现金充裕, 存在外延并购预期, 同时向创新药企业转型速度加速, 我们给予公司 2018 年合理估值区间 35-40 倍, 合理估值价格区间在 75.6-86.4 元, 维持 买入 评级 - 35 -
图表 58: 丽珠集团研发管线一览 风险提示 : 药品研发失败风险, 限制辅助用药的风险, 招标降价风险 临床前研究 I 期临床 II 期临床 III 期临床 申请上市 抗 PD-L1 单抗 利妥昔单抗生物类似药 抗 TNFα 单抗 重组人绒促性素 (rhcg) 抗肿瘤 非霍奇金淋巴瘤 自身免疫性疾病 辅助生殖 抗 IL-6R 单抗 抗 HER2 单抗 抗风湿 乳腺癌 抗 RANKL 单抗 抗 PD-1 单抗 实体瘤骨转移 实体瘤 抗 OX40 单抗抗肿瘤抗 IL-17 单抗自身免疫性疾病 来源 : 公司公告,China Drug Trials, 中泰证券研究所 - 36 -
附录 1: 肿瘤调节免疫检查点实现免疫逃逸 免疫系统抗肿瘤循环路径能识别并清除肿瘤细胞 免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞 : 肿瘤的发生会伴随产生一系列新抗原 (neo-antigens), 可以被免疫系统识别并特异性清除 一般认为, 肿瘤形成是由于细胞基因突变的不断累积, 造成细胞调控异常, 细胞无限制增殖 失去接触抑制 获得可迁移性 在这个过程中, 肿瘤细胞的基因突变会产生一系列新抗原, 新抗原在细胞内降解后形成一些短肽, 可以与树突状细胞的 MHC I 类分子在内质网中结合, 共同表达于细胞表面 人体免疫系统中的 CD8 阳性 T 细胞可以识别此类抗原, 特异性杀伤肿瘤细胞 图表 59: 肿瘤突变 新抗原 (neo-antigens) 和免疫原性 来源 :Nature, 中泰证券研究所 肿瘤细胞可以通过调节免疫检查点躲避免疫系统的攻击 免疫系统通过一系列的免疫检查点, 调节免疫反应活性, 在清除异体物质的同时, 避免自身免疫反应 免疫检查点包括免疫系统激活通路 (stimulator) 和免疫系统抑制通路 (inhibitor) 免疫系统激活剂通路够激活和增强免疫反应, 刺激免疫系统清除包括肿瘤在内的异体物质 ; 免疫抑制通路能够抑制免疫系统活性, 避免自身免疫反应 在免疫系统抗肿瘤循环路径中, 每一个步骤都有一系列的免疫检查点, 通过免疫激活通路 ( 绿色 ) 或免疫抑制通路 ( 红色 ), 调节免疫反应的活性 1. 释放肿瘤特异性抗原 : 肿瘤形成过程中产生的新抗原被释放并被抗原呈递细胞 ( 树突状细胞 /DC 细胞等 ) 识别 ; 2. 抗原呈递 : 抗原呈递细胞通过 MHCI 和 MHCII 分子将抗原肽表达于细胞表面并递呈给 T 细胞 ( 抗原递呈 ); 3. T 细胞的启动与激活 : 效应 T 细胞被启动 针对肿瘤特异性抗原的免疫反应被激活 效应 T 细胞与调节 T 细胞的比例将决定免疫反应的平衡点, 对于免疫系统的应答反应至关重要 ; - 37 -
4. T 细胞到达肿瘤组织 : 被激活的效应 T 细胞在肿瘤处聚集 ; 5. T 细胞浸润肿瘤 : 效应 T 细胞浸润肿瘤组织 ; 6. T 细胞识别肿瘤 : 效应 T 细胞特异性识别肿瘤细胞 ; 7. T 细胞特异性清除肿瘤 : 效应 T 细胞杀伤肿瘤细胞, 释放更多的肿瘤新抗原, 进一步增强免疫反应 肿瘤通过调节免疫检查点, 抑制效应 T 细胞的抗肿瘤反应, 是肿瘤免疫逃逸的最主要因素 在肿瘤病人体内, 免疫系统抗肿瘤循环路径往往并没有正常运转, 肿瘤组织并不能被免疫系统清除 ( 免疫逃逸 ) 肿瘤的免疫逃逸的机制包括 : 1. 肿瘤新抗原没有被识别 ; 2. T 细胞没有浸润肿瘤组织 ; 3. 肿瘤微环境抑制 T 细胞活性 临床研究表明, 即使 T 细胞能特异识别肿瘤抗原, 也很少激活免疫反应并清除肿瘤细胞 肿瘤微环境通过调节特定的免疫检查点, 抑制效应 T 细胞的免疫活性, 是肿瘤免疫逃逸的最关键因素 图表 60: 免疫激活通路 & 免疫抑制通路 来源 :Immunity, 中泰证券研究所 附录 2: 免疫检查点抑制剂激活免疫系统抗肿瘤反应 免疫检查点抑制剂阻断免疫抑制通路, 恢复 T 细胞抗肿瘤活性 免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的原理, 是通过阻断抑制免疫抑制信号通路 ( 即各种免疫检查点 ), 启动或重新激活免疫系统抗肿瘤循环路径, 使人体产生一个自我维持 逐级增强的肿瘤免疫循环, 利用人体自身的免疫反应 ( 效应 T 细胞 ), 清除肿瘤细胞 在免疫系统抗肿瘤循环路径的 - 38 -
每一个步骤中都有调节免疫反应的免疫抑制通路 激活免疫系统最有效 的方案是阻断免疫抑制通路中的限速靶点, 最大限度的激活免疫系统的 抗肿瘤反应 免疫检查点抑制剂有广谱的抗肿瘤潜力 免疫检查点抑制剂通过作用于免疫系统, 让人体产生动态的 持续的抗 肿瘤免疫反应, 而不是直接作用于肿瘤的某个特定靶点, 因此有望应用 于多种肿瘤, 具有广谱的抗肿瘤潜力 T 细胞的启动与激活 抗 CTLA-4 单抗 抗 CTLA-4 单抗使 T 细胞持续被激活, 增强人体免疫反应 CTLA-4 是 T 细胞的启动与激活步骤的免疫检查点, 通过和配体 B7.1 B7.2 的相互作用, 抑制 T 细胞的激活 抗 CTLA-4 单抗可以阻断 T 细胞 CTLA-4 抑制通路, 使 T 细胞能够持续的被激活, 从而不断产生包括肿瘤特异性 T 细胞在内的自身反应性 T 细胞 T 细胞的启动与激活是免疫系统抗肿瘤循环路径中的第 3 步, 也是免疫反应激活的近端 ( 早期 ) 步骤 由于抗 CTLA-4 单抗对 T 细胞的激活缺乏选择性 以及 CTLA-4 是维持人体正常免疫反应的重要免疫检查点 (CTLA-4 基因敲除小鼠会产生淋巴增殖和弥漫性淋巴结肿大, 并死于淋巴细胞性心肌炎引起的心力衰竭 ), 抗 CTLA-4 单抗可能会引起较为严重的 长期的不良反应 ( 大多数不良反应经过适当的治疗可以缓解 ) 图表 61: 抗 CTLA-4 单抗使 T 细胞持续被激活 来源 :ESMO, 中泰证券研究所 T 细胞特异性清除肿瘤 抗 PD-1& 抗 PD-L1 单抗 抗 PD-1 和抗 PD-L1 单抗选择性 可控性更强,, 有疗效更快 更好 副反应更少的潜力 PD-1 是 T 细胞特异性清除肿瘤步骤的免疫检查点, 在被免疫激活的 T 细胞中表达, 通过和配体 PD-L1 PD-L2 的相互作用, 限制效应 T 细胞的免疫反应 研究发现, 在约 20%-50% 的肿瘤患者中, - 39 -
PD-L1 高表达 ; 肿瘤微环境中的骨髓细胞通常也会表达 PD-L1 肿瘤微环境中高表达的 PD-L1, 会抑制效应 T 细胞活性 ( 耗竭的 T 细胞 ), 从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗可以阻断 PD-1 对效应 T 细胞的抑制通路, 使之前被抑制的效应 T 细胞迅速恢复活性, 激活特异性抗肿瘤免疫反应 T 细胞特异性清除肿瘤是免疫系统抗肿瘤循环路径中的第 7 步, 也是免疫反应激活的最远端 ( 后期 ) 步骤 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗特异性激活抗肿瘤的效应 T 细胞, 副作用相对较小且可控 ( 大多数可以通过支持治疗或类固醇药物控制 ), 也表明特异性激活被肿瘤抑制的效应 T 细胞, 而不是非特异性激活整个免疫系统 ( 如抗 CTLA-4 单抗 ), 可能是更好的治疗方法 图表 62: 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗特异性激活效应 T 细胞 来源 :Trends in Molecular Medicine, 中泰证券研究所 抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗的区别 虽然抗 PD-1 单抗和抗 PD-L1 单抗都可以抑制 PD-1/PD-L1 信号通路, 但是在临床应用之中也可能会有所区别 未来, 有可能根据不同肿瘤微环境免疫抑制机制的不同, 选择使用抗 PD-1 单抗或抗 PD-L1 单抗 1. 抗 PD-1 单抗 : 抗 PD-1 单抗可以阻断 PD-1 和 PD-L1 PD-L2 的相互作用, 但不能阻断 PD-L1 和 CD80 的相互作用 研究表明,PD-L1 还可以和 CD80 相互作用, 抑制 T 细胞抗肿瘤免疫反应 ; 2. 抗 PD-L1 单抗 : 抗 PD-L1 单抗可以阻断 PD-L1 和 PD-1 CD80 的相互作用, 但不能阻断 PD-1 和 PD-L2 之间相互作用 研究表明, 部分 B 细胞淋巴瘤细胞 ( 如滤泡细胞 B 细胞淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤等 ) 会高表达 PD-L2, 可以通过 PD-L2 和 PD-1 的相互作用, 抑制 T 细胞抗肿瘤免疫反应 激活深度耗竭的效应 T 细胞 抗 LAG-3 TIM-3 等单抗 抗 LAG-3 TIM-3 等单抗有望激活深度耗竭 (hyper-exhausted) 的效 应 T 细胞, 和抗 PD-1 单抗 / 抗 PD-L1 单抗协同性强 和 PD-1/PD-L1 一样, LAG-3 TIM-3 等也是是 T 细胞特异性清除肿瘤步骤的免疫检查点 当人 - 40 -
体免疫系统长期暴露于肿瘤新抗原环境下, 效应 T 细胞会逐渐耗竭 (exhausted), 免疫反应减弱 临床研究表明, 抗 PD-L1 单抗 / 抗 PD-L1 单抗单独用药时, 在许多患者中并没有产生理想的疗效, 其中的原因可能是因为抗 PD-1 单抗 / 抗 PD-L1 单抗只能激活刚进入耗竭状态 ( 浅度耗竭,less exhausted ) 的效应 T 细胞, 而无法激活深度耗竭 (hyper-exhausted) 的效应 T 细胞 ( 表达 LAG-3 TIM-3 等 ) 抗 LAG-3 TIM-3 等单抗有望和抗 PD-1/PD-L1 联用, 进一步激活深度耗竭的效应 T 细胞, 提高肿瘤患者对免疫治疗的应答率 图表 63: 抑制 PD-1/PD-L1/LAG-3/TIM-3 等有望产生协同效应 来源 :Nature, 中泰证券研究所 - 41 -