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心冯
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中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 23- 抗 0*0,* 抗体临床治疗不良反应研究进展综述喻敏成胡博付佩尧羊樟福汤卫国孙海香徐泱复旦大学附属中山医院肝外科上海摘要尽管抗 //. 抗体已被证实是多种肿瘤的有效治疗手段但同时也带来了肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应!4+ 本文主要就抗 //.

1 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 23- 抗 0*0,* 抗体临床治疗不良反应研究进展综述喻敏成胡博付佩尧羊樟福汤卫国孙海香徐泱复旦大学附属中山医院肝外科上海摘要尽管抗 //. 抗体已被证实是多种肿瘤的有效治疗手段但同时也带来了肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应!4+ 本文主要就抗 //. 抗体产生的不良反应及其应对方式以及不良反应对患者预后的影响等相关热点问题展开综述关键词抗 / 抗体抗 /. 抗体不良反应假性进展爆发进展中图分类号文献标志码 4 #"0*0,* 1*#0 /#& 4';:*0(4'; 9#0 ',00 #!"#" (.#!!0#!&:*0* "$#!"&*0*)* 4"*0*"//."%$#*#%##!#$" %##(#"#(!!#"& (#! #*#" %!0%"#!#"#$$#!###"!4+#!" "!"*#!&*!"# &!##"*#$#!#!#"$#$%&"//."%$#$!#$0"#!#!##"*# " ($#!###" "*#!0 ("#"$ "*#!!#"#$*"# (!)"/"%$&"/."%$&$#!###"#$!0!#*&#!!0!# 尽管抗 //. 抗体已被证实是多种肿瘤的有效治疗手段但同时也会带来肿瘤免疫治疗所特有的免疫相关不良反应!4+ 本文主要就抗 //. 抗体产生的不良反应及其应对方式以及不良反应对患者预后的影响等相关热点问题展开综述 * 概述抗 //. 抗体目前已在众多临床试验中被证实是一种广谱有效作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式通过阻断 / 通路能够增强细胞介导的免疫反应同时恢复肿瘤微环境中发生功能耗竭的效应细胞以及降低调节细胞的数目和功能不同肿瘤类型经抗 //. 抗体治疗后的客观缓解率存在差异通常在 77 自年抗 //. 抗体首个临床试验结果发表以来目前已有余种阻断 / 通路的药物在研余种已进入临床试验阶段其中绝大部分为抗 //. 单克隆抗体现今与抗 //. 药物有关的临床试验已超过项包括余项联合治疗试验截至年月美国 4 已批准种抗 //. 抗体用于治疗各类晚期实体瘤以及恶性血液系统疾病患者表尽管包括抗 //. 抗体在内的肿瘤免疫治疗具有良好的抗肿瘤疗效但通过阻断免疫检查点增强肿瘤特异性免疫反应的同时也会非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏导致与治疗相关的特殊炎症不良反应即免疫相关不良反应!4+ 阻断 / 通路引起的!4+ 主要影响皮肤消化道内分泌腺体肝脏和肺等重要脏器但同时也几乎对其他任何器官组织具有潜在的影响收稿日期接受日期基金项目国家自然科学基金!"#$%&'"'"!##$" ()* 作者简介喻敏成硕士生 +&*#0?? 通信作者 )!#$0"*!#+$!,&0??

2 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期表 * 经美国 30 批准的抗 0*0,* 抗体及其应用检查点分子药物名商品名公司抗体类型适应证 / '% 2$ 百时美施贵宝 2 制药完全人 30; 不可切除性或转移性黑素瘤黑素瘤的辅助治疗转移性非小细胞肺癌肾细胞癌经典型霍奇金淋巴瘤头颈鳞状细胞癌尿路上皮癌微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的转移性结直肠癌肝细胞肝癌 /#%!% 5#&"!$ 默沙东人源化 30; 黑素瘤非小细胞肺癌经典型霍奇金淋巴瘤头颈鳞状细胞癌尿路上皮癌胃癌微卫星不稳定性高的肿瘤 /. 4"#% ##"!? 罗氏修饰人 30; 4#% # 辉瑞默克完全人 30; 局部晚期或转移性尿路上皮癌转移性非小细胞肺癌转移性默克尔细胞癌局部晚期或转移性尿路上皮癌!% 3( 阿斯利康修饰人 30; 局部晚期或转移性尿路上皮癌 + 不良反应的发生谱一般而言抗 //. 抗体比标准化疗方案更为安全而同样作为免疫检查点抑制剂相较于 ).4 阻断药物抗 //. 抗体的不良反应发生率及不良反应发生严重程度更低其主要不良反应包括乏力 77 食欲减退 77 皮肤瘙痒 77 皮疹 7 7 腹泻 7 及恶心 7 等而在这些不良反应中被视作为!4+ 所占的比例并不高且通常较晚出现!4+ 除皮肤毒性外还包括内分泌相关不良反应如甲减 7 7 甲亢 7 7 垂体炎及肾上腺功能紊乱 7 等而肺炎肾炎肝炎和肠炎均不常见 7 此外抗 //. 抗体还可引起非常罕见的不良反应包括肌炎肌无力横纹肌溶解多发性硬化银屑病苔藓样皮炎自身免疫性心肌炎结节病胰腺炎等但也有专家认为经抗 //. 抗体治疗后发生的不良反应均应视作为!4+ 因为阻断包括 / 通路在内的免疫检查点可非特异性激活免疫系统并几乎作用于全身组织器官一些非特异性症状如乏力恶心头痛等可能是由抗 //. 抗体引起的非特异性免疫反应作用于垂体甲状腺肾上腺等内分泌器官产生的不良反应因此经抗 //. 抗体治疗后患者发生!4+ 的概率较高抗 / 抗体不良反应发生率为 7 抗 /. 抗体为 7 但相比于传统的肿瘤治疗方式抗 //. 抗体的严重不良反应发生率更低单独阻断 / 通路的级!4+ 发生率仅为 77 而由!4+ 引起的治疗相关性死亡事件更是低于 7 且在不同肿瘤类型中均无显著性差异然而值得注意的是基于抗 / /. 抗体具备良好的抗肿瘤疗效有关针对晚期肿瘤的多个免疫治疗联合方案均已进入临床试验迄今为止 4 已批准 % 和 % 一种抗 ).4 抗体联合用于不可切除或转移性黑素瘤相比于肿瘤免疫检查点抑制剂单独使用来说药物联合使用的不良发生率更高 % 和 % 联合使用时因不良反应导致的停药事件发生更为频繁与 % % 相比发生率分别为 77 7 其中级不良反应所占比例分别为 7 77 有趣的是部分临床试验报告由抗 //. 抗体引起的免疫相关不良反应将随时间依次出现呈现出一种典型的时间分布模式最先出现的是皮肤相关不良反应周后主要为皮肤瘙痒及丘疹随后将出现胃肠道不良反应如腹泻和肠炎周内分泌疾病和肝脏相关不良反应则主要在最后出现周抗 //. 抗体具体不良反应详见表. 不良反应的治疗由于缺乏随机对照研究比对不同治疗方案的差异性目前针对!4+ 的治疗方案主要来源于临床共识以及临床经验美国 4 已于年发布了有关 % 不良反应的风险评估与缓解策略 +1 尽管这份治疗指导准则最初是针对 % 引发的不良反应但也适用于同样作为免疫检查点抑制剂的抗 //. 抗体相关不良反应的治疗

3 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 黑素瘤表 + 经抗 0*0,* 抗体临床治疗主要不良反应的发生情况肿瘤类型治疗药物主要不良反应 9#%#!#" **"#!#" 尿路上皮癌 *!#" '% /#%!% '% 疲乏 7 皮肤瘙痒 7 腹泻 7 皮疹 7 恶心 7 白癜风 7 关节痛 7 无力 7 便秘 7 甲减 7 食欲减退 7 疲乏 7 皮肤瘙痒 7 腹泻 7 皮疹 7 关节痛 7 恶心 7 甲状腺功能减退甲减 7 疲乏 7 皮肤瘙痒 7 食欲减退 7 甲减 7 腹泻 7 恶心 7 发热 7 皮疹 7 无力 7 #"#" #%#!0#" /#%!% 4"#% 皮肤瘙痒 7 疲乏 7 恶心 7 腹泻 7 食欲减退 7 甲减 7 无力 7 肺炎 7 甲亢 7 疲乏 7 恶心 7 食欲减退 7 皮肤瘙痒 7 发热 7 腹泻 7 皮疹 7 关节痛 7 呕吐 7 /"##" 4#% / ##"!% 非小细胞肺癌!*#!#" '% 注射相关不良反应 7 疲乏 7 皮疹 7 腹泻 7 无力 7 食欲减退 7 甲减 7 肺炎 7 疲乏 7 食欲减退 7 腹泻 7 皮疹 7 恶心 7 关节痛 7 发热 7 皮肤瘙痒 74. 升高 74 升高 7;; 升高 7 疲乏 7 食欲减退 7 无力 7 恶心 7 腹泻 7 关节痛 7 发热 7 肺炎 7 皮疹 7 #6#" "#&#!#" 肝癌 +5*#!&#" 胃癌 *#" 结直肠癌 2#!#" 头颈鳞癌 #!#" ##!"#" 肾细胞癌 1 "#!#" 霍奇金淋巴瘤 ##" )*##" 1#!6# 细胞癌 5(#" /#%!% 4"#% '% /#%!% '% '% /#%!% '% '% /#%!% 4#% 腹泻 7 疲乏 7 发热 7 恶心 7 食欲减退 7 甲减 7 甲亢 7 肺炎 7 贫血 7 皮肤毒性 7 疲乏 7 食欲减退 7 咳嗽 7 呼吸困难 7 无力 7 恶心 7 发热 7 便秘 7 腹泻 7 呕吐 7 关节痛 7 贫血 7 背痛 7 骨骼肌疼痛 7 水肿 7 肌痛 7 皮疹 74 升高 7 脂肪酶升高 7 淀粉酶升高 7 皮肤瘙痒 7 4. 升高 7 腹泻 7 食欲减退 7 贫血 7 疲乏 7 无力 7 体质量减轻 7 恶心 7 口干 7 血白蛋白减少 7 低血钠 7 疲乏 7 皮肤瘙痒 7 皮疹 7 甲减 7 食欲减退 7 贫血 7 恶心 7 腹泻 7 关节痛 7 疲乏 7 腹泻 7 皮肤瘙痒 7 脂肪酶升高 7 皮疹 7 恶心 7 甲减 7 无力 74 升高 7 淀粉酶升高 7 斑丘疹 74. 升高 7 关节痛 7 发热 7 干皮 7 口腔炎 7 疲乏 7 恶心 7 皮疹 7 食欲减退 7 皮肤瘙痒 7 腹泻 7 贫血 7 无力 7 疲乏 7 皮肤瘙痒 7 皮疹 7 骨骼肌疼痛 7 腹泻 74. 升高 7 4 升高 7 低血钠 7 淋巴细胞减少 7 房颤 7 充血性心衰 7 颈部脓肿 7 疲乏 7 恶心 7 皮肤瘙痒 7 腹泻 7 食欲减退 7 皮疹 7 咳嗽 7 贫血 7 呼吸困难 7 外周水肿 7 肺炎 7 疲乏 7 输注相关不良反应 7 皮疹 7 关节痛 7 发热 7 恶心 7 腹泻 7 皮肤瘙痒 7 发热 7 咳嗽 7 疲乏 7 腹泻 7 呕吐 7 恶心 7 甲减 7 中性粒细胞减少 7 上呼吸道感染 7 皮疹 7 皮肤瘙痒 7 头痛 7 关节痛 7 疲乏 7 输注相关不良反应 7 腹泻 7 恶心 7 无力 7 皮疹 7 食欲减退 7 斑丘疹 7

4 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期对于级及级以上的!4+ 在暂停原有肿瘤免疫治疗的同时应予以额外的药物治疗糖皮质激素通常作为!4+ 治疗的首选但疗程不宜过长一方面为避免影响原有肿瘤免疫治疗的疗效另一方面当免疫抑制治疗超过 $ 后患者获得机会性感染的概率将大幅增加因此在治疗初期应视具体情况足量使用糖皮质激素周后逐渐减量为避免!4+ 复发糖皮质激素使用的疗程通常在周并同时预防性使用磺胺类抗菌药物如复方新诺明 1:1/ 等防止机会性感染当糖皮质激素单独使用不能起到很好的作用时可将 ' 拮抗剂如英夫利昔单抗 (,%11 作为!4+ 的二线治疗而对于严重复杂有潜在生命威胁并留下后遗症的!4+ 而言则需要多个学科的专家紧密合作对于肿瘤免疫治疗引起的级不良反应则应永久终止肿瘤免疫治疗而回顾性研究提示因严重免疫相关不良反应而中断治疗的患者通常能够继续维持对原有治疗产生的反应但该类患者是否有必要重新使用原有治疗方案仍需在未来前瞻性研究中得到证实近期也有学者提出基于肿瘤免疫治疗产生的不良反应与自身免疫性疾病 4 以及自身炎症性疾病 43 十分相似风湿免疫科医师在!4+ 的诊治过程中应肩负起更大的责任尽管有学者认为糖皮质激素的免疫抑制作用会降低抗 //. 的临床疗效但至今尚无临床试验数据证实这一观点相反荟萃分析显示经 % 治疗后产生!4+ 的黑素瘤患者针对性应用免疫抑制治疗!4+ 并不会影响患者的总体缓解率总之无论糖皮质激素或其他免疫抑制方案是否会影响抗 //. 抗体的疗效针对!4+ 采取适当的免疫抑制治疗在临床上很有必要 1 不良反应与预后尽管!4+ 发生的具体机制目前尚不明确但有学者认为!4+ 的发生及抗 //. 抗体能使部分患者产生缓解均源自免疫系统的激活因此!4+ 的发生可能与抗 //. 抗体治疗的预后有关一项 % 单独用于晚期黑素瘤患者的荟萃分析显示与未发生!4+ 的晚期黑素瘤患者相比经抗 / 抗体治疗后发生不良反应的患者总体缓解率更高 7 7 对其中发生级不良反应的患者进行亚组分析时发现该组患者的总体缓解率高达 7 此外项有关抗 / 抗体治疗晚期黑素瘤患者的临床研究显示发生皮肤毒性!4+ 的患者总体缓解率和总生存率明显高于未发生!4+ 的组别据此也有学者提出皮肤!4+ 甚至可成为预测抗 //. 抗体疗效的标志物之一但有关!4+ 的发生是否会影响抗 / /. 抗体疗效的疑问仍需在其他实体肿瘤中进一步验证 5 其他相关问题假性进展临床研究发现部分肿瘤患者在接受抗 //. 治疗后会出现假性进展 #$!0!# 即在治疗期间肿瘤负荷会首先增大或出现新的病灶随后肿瘤大小才会缩小其可能的原因在于肿瘤免疫被激活后肿瘤浸润淋巴细胞 3. 浸润增多然而由于这种假性进展与抗肿瘤治疗无效后肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别现有的实体瘤疗效评价标准 +)3 可能不完全适用于抗 //. 的疗效评价临床医师也很容易将其误判为抗 //. 抗体治疗引发的不良反应这是今后的临床实践中需引起警惕的一点爆发进展随着抗 //. 抗体使用的临床经验逐渐丰富研究发现部分经治患者会出现肿瘤进展加速的情况 )*" 等率先将抗 //. 抗体治疗引起肿瘤生长速度大于倍的临床现象定义为爆发进展性疾病 *&#!!0!##$##/5" 等则在前者定义基础上增加了抗 //. 抗体治疗失败时间个月与治疗前相比个月内影像学上肿瘤负荷增长 7 临床研究显示出现爆发进展的患者总生存明显缩短且大多发生在岁以上的患者有研究对例肿瘤患者基因测序发现例发生 11 扩增的患者在个月内均确定治疗失败其中例患者符合上述爆发进展的标准而另外例患者的临床症状也同样迅速出现恶化因此特定基因的改变如 11 基因家族扩增可能是出现爆发进展的潜在危险因素之一 11 扩增发生于约 7 的肿瘤患者中并能够通过抑制的转录发挥致癌作用然而脂肪肉瘤患者中普

5 中国临床医学年月第卷第期 )*##8!()1#$#<' 遍存在 11 扩增经抗 / 抗体治疗后的部分缓解率仍有 7 说明爆发进展并不是普遍存在于具有 11 扩增的肿瘤患者当中因此尽管上述回顾性研究提示 11 基因家族扩增与爆发进展存在关联但具体机制仍不明确然而目前有关爆发进展的报道均为回顾性研究存在样本量较小缺乏肿瘤爆发进展肿瘤自然进展及肿瘤缓解患者间对比等缺陷此外其他抗肿瘤治疗方式同样也能引起肿瘤进展增速的临床现象因此很难确证肿瘤爆发进展是由抗 / /. 抗体引起的不良反应另外也有学者提出实体瘤缓解评价标准 +)3 并不能真实反映肿瘤免疫治疗后肿瘤负荷发生的变化因此上述有关爆发进展的定义仍然值得商榷由于肿瘤出现爆发进展的发生机制尚不明确同时可能导致经治患者出现严重的预后不良未来需要大型的前瞻性随机对照研究进一步证实肿瘤爆发进展与抗 //. 治疗的确切关系其他对于治疗前就已经存在自身免疫性疾病的患者是否仍适用于抗 //. 抗体治疗!4+ 是否在已具有潜在自身免疫性疾病的患者中发生率更高病例报告结果不一荟萃分析结果显示这类患者可在不中断原有治疗方案的情况下使药物不良反应得到控制但由于目前仍缺乏前瞻性研究且大部分临床试验均排除了上述患者所以目前仍缺乏足够的临床试验数据提供依据随着抗 //. 抗体在临床适应证的不断扩大临床医师对治疗过程中产生的不良反应的认识也会逐渐完善未来也亟需对其产生机制及针对性应对策略进行深入研究参考文献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

6 )*##8!()1#$#<' 中国临床医学年月第卷第期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第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105

第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 04 肺脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 中医内科学 05 肝脏病临床研究第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105 2011 级七年制选择 5+3 培养模式学生转段结果学号录取单位录取专业方向 032011245 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 032011253 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01 肾脏病临床研究 039011116 003 第一临床医学院 ( 江苏省中医院 ) 105701 中医内科学 01