晚期肾癌的治疗进展及其展望 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989
晚期肾癌内科治疗的十年发展 晚期肾癌的靶向治疗, 从无到有, 从少到多 细胞因子 IFN- IL-2 1992-2005 Sorafenib Dec 2005 1 Sunitinib Jul 2006 2 Pazopanib Oct 2009 6 Cabozantinib Lenvatinib+EVE 2016 年 4 月 5 月获批 Nivo+IPI? 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2020+ Atezolizumab+BEV? Avelumab+Axitinib? Temsirolimus May 2007 3 Everlimus Mar 2009 4 Avastin (+ IFN) Jul 2009 5 Axitinib Jan 2012 7 Nivoliumab Dec 2015 8 肾癌内科治疗的十年
晚期肾癌的靶向治疗进展 卡博替尼为抗 VEGFR MET AXL 的酪氨酸肌酶抑制剂
晚期肾癌二线靶向治疗进展 METEOR 研究多中心随机对照 III 期临床研究 n=658 受试者人群 组织病理学确诊的转移性肾透明细胞癌 既往接受至少一种 TKI 制剂 未接受过依维莫司治疗 随机化 1:1 治疗组 Cabozantinib60mgQd N=325 对照组 Everolimus 10mgQd N=325 主要终点 无进展生存次要终点 总生存 安全性 研究设计 :PFS 从 5.0 月提高至 7.5 月 (HR=0.67) OS 从 15.0 月提高至 20 月 (HR=0.75) 启动时间 :2013 年 5 月 Choueiri TK, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814-23.
晚期肾癌二线靶向治疗进展 2015ECC 大会及 2016ASCO 大会公布了疗效数据 mpfs 7.4m vs 3.8m(P<0.001) mos 21.4m vs16.5m(p=0.0003) 月 截止于 :2015 年 12 月 31 日 Choueiri TK, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1814-23.
METEOR 研究 : 骨转移获益 首个针对骨转移获益的靶向药物 无论骨转移, 还是同时合并内脏转移, 均有 OS 获益 Presented By Toni Choueiri at 2016 ASCO Annual Meeting
METEOR 研究 : 高瘤负荷获益 2016ESMO: 高瘤负荷以及特殊部位转移, 如肝 骨 转移患者, 较依维莫司更能获益 Presented By Thomas Powles at 2016 ESMO Annual Meeting
METEOR 研究 : 高瘤负荷获益 2016ESMO: 高瘤负荷以及特殊部位转移, 如肝 骨 转移患者, 较依维莫司更能获益 Presented By Thomas Powles at 2016 ESMO Annual Meeting
卡博替尼冲击晚期肾癌一线地位 CABOSUN 研究 : 中高危晚期肾癌的一线治疗 主要研究终点 :PFS( 研究者评估 ) 次要研究终点 :ORR,OS, 安全性 Presented By Toni Choueiri at 2016 ESMO Annual Meeting 9
卡博替尼冲击晚期肾癌一线地位 CABOSUN 研究患者基线特征 Presented By Toni Choueiri at 2016 ESMO Annual Meeting 10
卡博替尼冲击晚期肾癌一线地位 CABOSUN 研究入组患者的客观疗效 Objective response rate n(%) 95%CI(%) Best overall response n(%) Complete response Partial response Disease response Progressive response Not evaluated or missing Cabozantinib (N=79) 36(46%) 34-57% 1 35 26 14 3 Sunitinb (N=78) 14(18%) 10-28% 1 13 28 20 16 Presented By Toni Choueiri at 2016 ESMO Annual Meeting
卡博替尼冲击晚期肾癌一线地位 Presented By Toni Choueiri at 2016 ESMO Annual Meeting 12
卡博替尼冲击晚期肾癌一线地位 Presented By Toni Choueiri at 2016 ESMO Annual Meeting 13
晚期肾癌的免疫治疗进展 近年来肿瘤免疫抑制的机制与认识显著得到提高 PD-1/PD-L1 通路取得突破 Keir ME, et al. Annu Rev Immunol. 2008;26:677-704.
晚期肾癌的免疫治疗进展 NIVO 单抗与依维莫司对照的 Ⅲ 期临床研究 (CheckMate 025 研究 ) 多中心 随机 对照 n=821 受试者人群 肾透明细胞癌 接受过 1-2 线 TKI 靶向治疗 一般情况良好 随机化 1:1 Nivolumab 3mg/kgIVQ2w Everolimus 10mgQd 主要终点 OS 次要终点 PFS ORR 反应时间 安全性 入组时间 :2012 年 10 月开始 Motzer RJ, et al. N N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13.
晚期肾癌二线免疫治疗进展 NIVO 单抗显著改善晚期肾癌二三线治疗的总生存 mos 25.0m vs19.6m(p 0.0148) mpfs4.6m vs4.4m(p=0.11) Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803 13.
晚期肾癌免疫治疗进展后仍有效 Checkmate025试验 NIVO单抗治疗进展后继续给药 142/153进展患者进行了肿瘤评价 14%再次出现客观有效 生存数据 TBP(进展后继续给药) vs NTBP 28.1 vs 15.0 Presented By Bernard Escudier at 2016 ASCO Annual Meeting
免疫治疗冲击晚期肾癌一线地位 免疫治疗冲击一线靶向治疗地位 TKI 药物仍然是一线治疗主力联合 PD-1/L1 单抗治疗可能成为突破 研究治疗 对照组 治疗策略 研究终点 IPI+NIVO Sunitinib CPI+ 标准治疗 PFS&OS Atezolizumab+BEV Sunitinib CPI+ 标准治疗 PFS&OS Avelumab+Axitinib Sunitinib CPI+ 标准治疗 PFS AGS003+Sunitinib Sunitinib 疫苗 + 标准治疗 OS www.clinicaltrials.gov
晚期肾癌免疫治疗 :NIVO+IPI CheckMate 016 研究 :Nivolumab 联合 Ipilimumab 一线治疗 mrcc 多中心 开放标签 Ⅰ 期研究 之前接受过治疗或未接受过治疗的 mrcc 患者 未接受过治疗的 mrcc 患者 随机分组 N3I1 治疗组 Nivolumab 3mg/kgIV+ ipilimumab 1mg/kgIVQ3W 4 N1I3 治疗组 Nivolumab1mg/kgIV+ ipilimumab3mg/kgivq3w 4 N3I3 治疗组 Nivolumab3mg/kgIV+ ipilimumab3mg/kgivq3w 4 继续使用 nivolumab 3mg/kg IV Q2W 主要终点 : 安全性 ( 不良事件 严重不良事件 实验室检测 ) 次要终点 : 疗效 (ORR DOR OS PFS) N3I3 组因剂量限制性毒性而提前中止 Presented By Hammers HJ at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌免疫治疗 :NIVO+IPI 两组经确认的 ORR 均为 40.4%, 但 N3I1 组完全缓解率较高 (10.6% vs. 0.0%) Presented By Hammers HJ at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌免疫治疗 :NIVO+IPI Checkmate-016 研究的 PFS 及 OS 数据 : N3I1 组中位 OS 未达到,N1I3 组中位 OS 为 32.6 个月 N3I1 和 N1I3 组中位 PFS 分别为 6.6 9.1 个月 OS 数据 PFS 数据 Presented By Hammers HJ at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌免疫治疗 :NIVO+IPI NIVO 与 IPI 联合用于晚期黑色素瘤一线治疗获得成功, 晚期肾癌或许有希望 受试者人群 肾透明细胞癌 未接受任何治疗 无法手术或转移性肾癌 n=1070 例 随机化 1:1 (CheckMate 214 研究 ) A 组 :N3+I1(n=21) Nivolumab 3mg/kgIV Ipilimumab1mg/kgIV Q3w*4 其后 3mg/kgQ2W B 组 : 索坦 50mgQd (4/2 方案 ) 持续直至进展 主要研究终点 :PFS,OS 次要研究终点 :ORR 安全性 Presented By Motzer RJ at 2015 Genitourinary Cancer Symposium
晚期肾癌治疗新模式 :TKI+ 免疫 TKI 起效迅速 长期缓解比例不多 PD-1 抑制剂 作用缓慢 可长期缓解 假设 : TKI 联合 PD-1 抑制剂治疗 早期应答 持续缓解 Hughes PE, Caenepeel S, Wu LC. Trends Immunol. 2016, 37(7):462-76.
晚期肾癌 :NIVO+TKI NIVO 与舒尼替尼 培唑帕尼联合用于晚期肾癌的 Ⅰ 期临床研究 Arm Nivo+SUN Nivo+PAZ 既往治疗 42% 100% 病例数 33 20 ORR 52% 45% mpfs ~11.4m ~7.3m G3/4 毒性 81.8% 70% ALT 升高腹泻疲乏 18% 18% 15% 4 例 DLT Presented By Motzer RJ at 2015 Genitourinary Cancer Symposium
晚期肾癌 :PD-1 单抗 + 阿昔替尼 2016ESMO 大会报告 : Pembrolizumab 联合阿昔替尼一线治疗 Ib 期初步数据 :52 例患者中,71.2% 的患者达到客观缓解,94% 的患者肿瘤缩减 完全缓解部分缓解疾病稳定 (12W) 疾病进展不确定 * 肿瘤体积自基线的最佳变化 (%) ORR=71.2% 94% 的患者肿瘤缩减 患者 PFS 数据尚不成熟, 总人群分析仅有 14 例次事件 Presented By Atkins MB at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌 :PD-L1 单抗 + 阿昔替尼 Avelumab 联合阿昔替尼治疗初治晚期肾细胞癌患者的 Ib 期剂量探索研究 主要入组标准 既往未接受全身治疗的透明细胞型 arcc 患者 ECOG 0 或 1 预期存活 3 个月 具有可测量病灶 1 年内获得的肿瘤样本 截止 2016 年 8 月 15 日,52 例 arcc 患者接受阿昔替尼 +avelumab 治疗 本次 ESMO 年会报告首批 6 例患者数据 中位疗程 : 阿昔替尼 31.7 周 avelumab 31.9 周 6 例患者中的 5 例 (83.3%) 继续治疗 所有 6 例患者随访 3 个月 Presented By Larkin J at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌 :PD-L1 单抗 + 阿昔替尼 6 例患者均获得部分缓解, 截止本次分析时有 5 例 (83.3%) 患者仍持续缓解 个体病例 部分缓解疾病进展持续缓解终止治疗 自起始治疗的时间, 周 Presented By Larkin J at 2016 ESMO Annual Meeting
晚期肾癌 :PD-L1 单抗 + 阿昔替尼 Avelumab 联合阿昔替尼一线治疗晚期肾癌的 Ⅲ 期临床研究 受试者人群 肾透明细胞癌或肉瘤样分化 未接受任何治疗 无法手术或转移性肾癌 n=583 例 随机化 1:1 治疗组 : Avelumab10mg/kgQ2W Axitinib 5mg/kgBid 对照组 : Sunitinib 50mgQd (4/2 方案 ) 主要研究终点 : PFS 次要研究终点 OS ORR 安全性 PK 等 研究于 2016 年 3 月启动, 预计 2018 年 6 月结束 www.clinicaltrials.gov
晚期肾癌治疗的发展趋势 免疫治疗再次成为晚期肾癌的治疗选择靶向药物地位动摇, 卡博替尼 乐伐替尼看好? PD-1 单抗已经是二线治疗选择, 未来前景继续看好 单一药物的治疗模式受到冲击 TKI 与 EVE 联合? TKI 与免疫治疗联合? 国内已经启动相关研究 TKI 联合依维莫司 国产 PD-1 单抗研究已经启动
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