中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 12 月第 8 卷第 23 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 1,2014,Vol.8,No.23 4265 结缔组织病相关肺动脉高压的早期诊断与治疗 综述 郝燕捷高兰丁文惠张卓莉 摘要 肺动脉高压是结缔组织病患者最为严重的并发症之一, 影响到最多达 15% 的结缔组织病患者, 预后很差, 已有证据显示在结缔组织病患者中早期发现肺动脉高压进而早期开始治疗能够改善患者的预后 除常用的超声心动图外, 近年来已有一些生化标记物 肺功能检查及心电图指标等被发现有助于早期筛查肺动脉高压, 也有一些联合多种参数的筛查流程问世 治疗方面肺动脉靶向药物包括内皮素受体拮抗剂 前列环素类似物以及磷酸二酯酶 -5 抑制剂均被证实对于治疗结缔组织病相关肺动脉高压有效 本综述的目的是描述结缔组织病相关肺动脉高压的发病及临床特点 早期诊断及治疗, 着重强调最新发表的一系列早期筛查方法以及已经被证实的治疗药物 关键词 结缔组织疾病 ; 高血压, 肺性 ; 早期诊断 Early detection and treatment of connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension Hao Yanjie *, Gao Lan, Ding Wenhui, Zhang Zhuoli. * Department of Rheumatology and Clinical Immunology, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China Corresponding author: Zhang Zhuoli, Email: zhuoli.zhang@126.com Abstract Pulmonary arterial hypertension (PAH) which can affect up to 15% of patients with connective tissue disease (CTD) is a severe complication of CTD and has a dramatic impact on prognosis and survival. Despite increasing recognition of PAH in CTD, the diagnosis is often delayed, which may lead to unfavorable outcomes in these patients. Recent evidence indicates that the earlier treatment is started in the course of disease, the better the prognosis. Therefore, early detection of PAH has become an important consideration in the optimal management of patients with CTD. Within recent years, more and more biomarkers such as N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-ProBNP), pulmonary function parameters such as forced vital capacity/diffuse capacity for carbon monoxide (FVC/DLCO) and electrocardiogram have been found to be useful for detecting PAH earlier, and some algorithms such as DETECT algorithm for early detection of PAH in systemic sclerosis (SSc) patients have been developed. Regarding the treatment, all of the three types of PAH-targeted therapies including endothelin receptor antagonist, prostacyclin analogue and phosphodiesterase type-5 inhibitors have been showed effective for CTD associated PAH (CTD-APAH) by many randomized clinical trials and been recommended by the European treatment guidelines. The purpose of this review was to describe the clinical characteristics of CTD-APAH, the early detection methods and the approved pharmacological treatments, with a focus on the updated data associated with early detection and therapies. Key words Connective tissue diseases; Hypertension, pulmonary; Early detection 结缔组织病 (connective tissue disease,ctd) 是一大类以多系统受累为主要特征的自身免疫性疾病, 包括系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,sle) 干燥综合征 类风湿关节炎 多发性肌炎 / 皮肌炎 系统性硬化 (systemic DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.024 作者单位 :100034 北京大学第一医院风湿免疫科 ( 郝燕捷 高兰 张卓莉 ), 心血管内科 ( 丁文惠 ) 通讯作者 : 张卓莉,Email: zhuoli.zhang@126.com sclerosis, SSc ) 混合性结缔组织病( mixed connective tissue disease,mctd) 以及系统性血管炎等 肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 是 CTD 的常见并发症, 预后很差, 导致这类患者死亡的最终原因主要是右心衰竭 早期诊断 早期治疗成为改善这类患者预后的关键 本文将对 CTD 相关 PAH(CTD-APAH) 的早期诊断方法 治疗及预后进行综述
4266 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 12 月第 8 卷第 23 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 1,2014,Vol.8,No.23 一 流行病学特点 多种类型的 CTD 均可并发 PAH, 其中在高加索 人群中, 最常见的是 SSc 相关 PAH(SSc-APAH) [1-2], 英国一项大规模注册登记研究显示, 在所有 CTD-APAH 中 73% 为 SSc-APAH [1] 而笔者最新完成的一个大规模的多中心回顾性研究显示, 中国人群的情况与西方不同, 我国 CTD-APAH 患者中以 SLE 为主, 占 49%, 其他依次为干燥综合征 大动脉炎 MCTD SSc 等, 其中 SSc 患者仅占 6% [3] 二 临床表现特点在 PAH 相关的临床症状方面, 与特发性肺动脉高压 (idiopathic pulmonary arterial hypertension, IPAH) 类似,CTD-APAH 患者早期也主要表现为活动耐力下降 呼吸困难 心悸等, 随着病情的进展, 逐渐出现右心功能不全的相应表现, 甚至出现反复晕厥等 辅助检查方面, 可出现氨基末端 B 型脑钠肽前体 (N-terminal probrain natriuretic peptide, NT-proBNP) 水平升高 肺功能检查显示一氧化碳弥散率 (diffusing capacity for carbon monoxide, DLCO) 下降 超声心动图显示右心扩大 右心功能不全等表现 三 早期诊断一些研究证实 WHO 功能分级 Ⅰ / Ⅱ 级的 SSc-APAH 患者的预后远好于已经发展至 Ⅲ/Ⅳ 级的患者 [1], 而在疾病的早期开始治疗, 可以延缓 SSc-APAH 患者疾病的进展 [4] 因此, 如何能够在 CTD 患者中早期发现 PAH 进而早期开始治疗就变得至关重要 右心导管检查是确诊 PAH 的金标准, 但是由于右心导管是侵入性检查, 不适于普遍开展 在目前的临床实践中, 与 IPAH 患者类似, 对于 CTD-APAH 的最普遍的诊断流程是依据欧洲心脏病及呼吸病 [5] 协会 (ESC/ERS) 的 PAH 诊断治疗指南进行, 但是其对于 PAH 的诊断主要基于症状及超声心动图, 即当患者出现呼吸困难等相关症状或体征时进行超声心动图检查, 在得到初步确诊后再进行右心导管检查 超声心动图检查中最为重要的是基于三尖瓣反流速度 (tricuspid regurgitant velocity,trv) 判断肺动脉收缩压 但是对于疾病早期无症状或症状轻微以及 TRV 难以测量的患者, 此诊断流程的敏 [6] 感性会显著下降 近期法国学者 Humbert 等对于 SSc-APAH 患者进行了一项前瞻性研究, 将 SSc 患者分为两组, 一组是常规诊断组, 即遵循前述的基于 症状的诊断流程, 而另一组是早期诊断组, 即不论患者是否存在症状都进行超声心动图检查, 如果 TRV>3 m/s 或是在 2.5~3 m/s 同时伴有难以解释的呼吸困难时即给患者进行右心导管检查, 结果显示早期诊断流程能够发现那些症状轻微的患者, 早期开始治疗显著提高生存率 ( 早期诊断组 1 3 5 及 8 年的生存率分别是 100% 81% 73% 及 64%, 而常规诊断组为 75% 31% 25% 及 17%,P=0.003 7) 当然, 仅基于 TRV 的诊断也存在一定局限性 由于种种原因, 在一部分患者中难以得到 TRV 数值, 有研究显示其比例达到 20%~39% [7-8], 这会降低诊断的敏感性 此外, 对存在三尖瓣反流的患者,TRV 界限值的选择也会影响诊断的敏感性及特异性 有研究显示, 如果根据 ESC/ERS 指南将 TRV 3.4 m/s 作为右心导管的推荐标准, 敏感性只有 33% 但如果选择 TRV 2.8 m/s 作为右心导管的推荐标准 (ESC/ERS 指南将此值作为需要考虑右心导管的最低限数值 ), 特异性又将大大降低 [9] 因此, 越来越多的研究试图发现更加敏感 特异性也较好的早期诊断手段 目前已经有一系列临床特征及检查被发现可以成为 PAH 的评估工具 在临床特征中与 PAH 相关性最强的是雷诺现象, 多项研究均显示合并 PAH 的各种 CTD 患者雷诺现象发生率均很高, 总体达 50%~70%, 我国的研究显示,SLE-APAH 患者雷诺现象发生率达到 41.4% [10] 此外, 对于 SSc 患者, 毛细血管扩张也被发现与 PAH 发生有相关性 [11] 客观检查方面包括生化标记物 ( 如 NT-proBNP 内皮素 -1 血尿酸等) 肺功能检查 ( 如 DLCO FVC/DLCO 比值 ) 心电图( 如电轴右偏 ) 超声心动 ( 如右心房 右心室面积 ) 等, 此外少数研究发现了一些血管生成相关基因 ( 如 MMP9 VEGF 基因 ) 可能与 SSc 患者发生 PAH 相关 [12] 目前, 国外一些学者正致力于建立联合多种预测因子的评估工具, 以提高预测的敏感性及特异性 其中, 澳大利亚的研究显示, 联合 NT-proBNP 210 pg/ml 及肺功能指标 (DLCO< 70% 同时 FVC/DLCO 1.8 ) 对于早期发现 SSc-APAH 具有很高的敏感性 (94.1%) 及特异性 (54.5%) [13] 此外 2013 年发表的 DETECT 研究提出早期发现 SSc-APAH 的鉴别流程, 共包括 8 个参数 ( 是否存在毛细血管扩张 是否存在抗着丝点抗体 血 NT-proBNP 水平 血尿酸水平 肺功能
中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 12 月第 8 卷第 23 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 1,2014,Vol.8,No.23 4267 FVC/DLCO 比值 心电图是否存在电轴右偏 超声 心动图右心房面积以及 TRV), 依据此流程发现的 PAH 高危患者再进行右心导管确证诊断 研究结果 显示, 与 ESC/ERS 肺高压指南的诊断流程相比, 此 流程将诊断敏感性从 71% 提高到了 96%, 而并未降 低诊断的特异性 [11] 目前, 在欧美地区推荐对于所有 SSc MCTD 患者早期鉴别是否存在 PAH, 鉴别手段包括前述的 肺功能 超声心动图 NT-proBNP 等, 并且推荐每 年进行一次 [14] 而在我国, 这种早期鉴别尚未被广 泛应用于临床 当然, 国外关于 CTD-APAH 的早期 诊断的推荐基本都是基于对 SSc-APAH 患者的研 究, 然而如前所述, 在我国 SLE 相关 PAH 更为常见, 如何早期发现这类患者的 PAH, 方法及鉴别指标上 与 SSc-APAH 患者是否有不同, 还需要更多的研究 尤其是在中国患者群中的研究进一步探索 四 治疗 1. 基础性性治疗 : 推荐给予氧疗 抗凝治疗以及对于心功能不全的患者给予强心和利尿治疗等基础治疗, 均借鉴于 IPAH 患者的相关数据 其中关于抗凝治疗, 证据也主要来源于 IPAH 患者, 但关于抗凝药物对 CTD-APAH 患者是否有效尚存在不同观点, 澳大利亚的一项研究显示华法林联合 PAH 的靶向治疗可以显著改善 SSc-APAH 患者的生存率 [15], 但也有一些研究显示了阴性结果 2. 针对原发 CTD 的免疫抑制治疗 : 由于炎症及免疫反应是 CTD-APAH 的重要发病机制, 因此针对原发病的免疫抑制治疗是控制 CTD-APAH 的重要手段 一些研究表明单纯免疫抑制治疗而不用任何靶向药物对部分 CTD-APAH 患者有效 2008 [16] 年 Jais 等对 16 例 SLE 和 MCTD 相关 PAH 患者的研究发现 : 激素联合静脉用环磷酰胺治疗 6 个月后,50% 的患者临床和血流动力学参数得到改善 [17] Sanchez 等的研究也得到了类似结果, 但是发现单纯免疫抑制治疗对于改善 SSc-APAH 病情及预后均无明显效果 3. PAH 的肺动脉靶向治疗 : 扩张肺血管是降低肺动脉压力的重要手段 其中钙离子拮抗剂是扩张肺动脉的重要药物, 但仅适用于急性血管扩张试验阳性的患者 然而, 在 CTD-APAH 患者中, 急性血管扩张试验阳性率很低 ( 据报道仅 2% 左右 ), 即使在阳性患者中, 钙离子拮抗剂也很难具有持久的疗效 [18-19] 因此, 目前一些国外学者认为除了用于 雷诺现象的治疗外, 不推荐给 CTD-APAH 患者应用钙离子拮抗剂, 而建议患者直接应用肺动脉靶向药物治疗 [18-19] 同 IPAH 患者的发生机制类似, CTD-APAH 的发生和发展也同样涉及内皮素途径 前列环素途径以及一氧化氮途径, 针对三条途径产生的三大类靶向治疗药物对于 CTD-APAH 的治疗均被证实有效 (1) 内皮素受体拮抗剂 : 这类药物通过直接拮抗在 PAH 发病中起重要作用的内皮素而发挥作用 波生坦 (Bosentan) 为一种双重的内皮素受体拮抗剂, 研究显示波生坦可以显著提高 CTD-APAH 患者的 6 min 步行距离 [20] 改善患者临床症状和血流动力学参数 提高患者的生活质量和生存时间 安立生坦 (Ambrisentan) 为选择性内皮素 A 受体拮抗剂, 通过对 124 例 CTD-APAH 患者的研究发现 : 安立生坦治疗 2 年能够改善 6 min 步行距离 延缓临床恶化时间 延长生存率 [21] ( 2 ) 前列环素及类似物 : 包括依前列醇 (Epoprostenol) 依洛前列素 (Iloprost) 曲前列尼尔 (Treprostinil) 以及贝前列环素 (Beraprost) 等, 这类药物具有扩张血管 抗血栓 抗增殖 抗炎和抗纤维化的作用 依前列醇是人工合成的前列环素类似物, 半衰期仅为 2~3 min, 需要通过静脉导管持续泵入, 已被证实能够显著改善 SSc-APAH 患者的运动能力 依洛前列素是另一种前列环素类似物, 已用于 CTD-APAH 患者的治疗, 被证实可以提高 SSc-APAH 患者的 6 min 步行距离, 改善心功能状态 [22] 曲前列尼尔是另一种稳定的前列环素类似物, 一项纳入 90 例 CTD-APAH 患者的研究显示, 曲前列尼尔治疗 12 周能显著提高 6 min 步行距离 降低肺血管阻力 [23] (3) 磷酸二酯酶 -5 抑制剂 : 包括西地那非 (Sidenafil) 伐地那非(Vardenafil) 他达拉非 (Tadalafil) 等 这些药物均通过选择性地抑制磷酸二酯酶 5, 使环磷酸鸟苷水平增高, 引起血管平滑肌松弛和血管扩张 在一项包括 84 例 CTD-APAH 患者的临床观察中, 患者随机接受安慰剂或西地那非治疗 结果发现,12 周后 6 min 步行距离 心脏功能改善及血流动力学指标等方面, 西地那非组均明显优于安慰剂组 [24] 另一项随机双盲双模拟安慰剂对照临床试验显示他达拉非能够显著改善 CTD-APAH 患者的 6 min 步行距离, 明显延长患者的生存时间 [25]
4268 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 12 月第 8 卷第 23 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 1,2014,Vol.8,No.23 对于单一靶向药物治疗无效或病情危重的患者, 可以考虑以上两种甚至三种药物的联合治疗 例如西地那非联合吸入型伊洛前列素或依前列醇, 已被证实能够进一步改善 CTD-APAH 患者的运动能力 血流动力学等 [26-27] 对于波生坦与西地那非的联合, 有研究显示波生坦单药治疗无效的患者, 联合西地那非也可以使 CTD-APAH 患者临床恶化时间延长, 但是未显著改善患者的运动能力及 WHO 功能 [28] 虽然上述三类药物的疗效在 CTD-APAH 患者中都已被证实, 但是一些临床随机对照研究显示, 靶向药物对于 CTD-APAH 的疗效显著低于对 IPAH 的疗效 [29-30] 除了上述已经上市的药物外, 目前还有一些新药即将上市或正处于三期临床试验阶段, 例如马西替坦 (Macitentan, 双重内皮素受体拮抗剂 ) Selexipag( 选择性前列环素受体激动剂 ) 利奥西呱 (Riociguat, 鸟苷酸环化酶刺激剂 ) 以及伊马替尼 (Imatinib, 酪氨酸激酶抑制剂 ) 等 4. 心肺移植 : 对于药物治疗效果不好的晚期患者心肺联合移植通常是最终选择 然而, 由于 CTD 均为系统性疾病, 多器官受累十分常见, 因而使心肺移植受到很大限制 五 预后 CTD-APAH 患者的预后已被证实较 IPAH 患者更差 法国的注册研究显示,IPAH 的 1 年和 3 年生存率分别为 97.4% 和 88.6%, 而 SSc-APAH 患者的 1 年 3 年生存率为 90% 及 56% [31] 我国荆志成教授及张锐等的研究也得到了类似的结果, 在中国人群中 IPAH 及 CTD-APAH 患者的 1 年 3 年生存率分别为 92.1% 75.1% 和 85.4% 53.6% [32] 由于右心室后负荷增加,PAH 患者逐渐出现右心室肥厚及功能衰竭, 因此右心衰竭是 PAH 患者死亡的主要原因, 患者的预后与右心室对于后负荷的适应能力密切相关 有研究显示与 IPAH 患者比较, 在相似甚至更低的后负荷和基线血流动力学特征的情况下,SSc-APAH 患者的右心室收缩力更差, 右心衰竭情况较 IPAH 患者更严重, 死亡率更高 [33-34] 六 小结 PAH 是 CTD 患者严重的并发症之一, 预后很差 早期诊断 早期治疗是改善这类患者预后的关键 针对原发 CTD 的免疫抑制治疗可以改善部分患者的临床症状和血流动力学指标, 而肺动脉靶向药物对于 CTD-APAH 有肯定的疗效 参考文献 [1] Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(2): 151-157. [2] Mukerjee D, St George D, Coleiro B, et al. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach[j]. Ann Rheum Dis, 2003, 62(11): 1088-1093. [3] Hao YJ, Jiang X, Zhou W, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients[j]. Eur Respir J, 2014, 44(4): 963-972. [4] Galiè N, Rubin LJ, Hoeper MM, et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial[j]. Lancet, 2008, 371(9630): 2093-2100. [5] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J]. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-2537. [6] Humbert M, Yaici A, de Groote P, et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic sclerosis: clinical characteristics at diagnosis and long-term survival[j]. Arthritis Rheum, 2011, 63(11): 3522-3530. [7] Kowal-Bielecka O, Avouac J, Pittrow D, et al. Echocardiography as an outcome measure in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension: a systematic literature analysis by the EPOSS group[j]. J Rheumatol, 2009, 37(1): 105-115. [8] Mathai SC, Sibley CT, Forfia PR, et al. Tricuspid annular plane systolic excursion is a robust outcome measure in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension[j]. J Rheumatol, 2011, 38(11): 2410-2418. [9] Schreiber BE, Valerio CJ, Keir GJ, et al. Improving the detection of pulmonary hypertension in systemic sclerosis using pulmonary function tests[j]. Arthritis Rheum, 2011, 63(11): 3531-3539. [10] Xia YK, Tu SH, Hu YH, et al. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: a systematic review and analysis of 642 cases in Chinese population[j]. Rheumatol Int, 2013, 33(5): 1211-1217. [11] Coghlan JG, Denton CP, Grünig E, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: the DETECT study[j]. Ann Rheum Dis, 2014, 73(7): 1340-1349. [12] Grigoryev DN, Mathai SC, Fisher MR, et al. Identification of candidate genes in scleroderma-related pulmonary arterial hypertension[j]. Thansl Res, 2008, 151(4): 197-207. [13] Thakkar V, Stevens MW, Prior D, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide in a novel screening algorithm for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a case-control study[j]. Arthritis Res Ther, 2012, 14(3): R143-R153. [14] Khanna D, Gladue H, Channick R, et al. Recommendations for screening and detection of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension[j]. Arthritis Rheum, 2013, 65(12): 3194-3201. [15] Nikpour M, Stevens W, Proudman SM, et al. Should patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension be anticoagulated?[j]. Intern Med J, 2013, 43(5): 599-603.
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