120 表 1 病人資料 Endoscopic Resection (n=19) Transanal Resection Radical surgery Non-Surgery (n=9) Total (n=50) Age (years) Sex Mal

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1 119 文 圖 楊絡勝梁金銅 台大醫院大腸直腸外科 大腸直腸神經內分泌腫瘤 (colorectal neuroendocrine tumor, NET) 乃相當罕見之黏膜下腸腫瘤 (1), 其盛行率約為每 10 萬人口 0.2 人 然而, 由於大腸鏡的普及和大腸癌篩檢的推行, 此疾病的盛行率卻在逐步提升 ( 每 10 萬人口 0.86 人 ) (2) 神經內分泌腫瘤可根據其病理組織之形態可分類為低惡性度 ( 分化良好 ), 和高惡性度 ( 分化不良 ), 而根據腫瘤之大小 淋巴侵犯 遠處轉移 (tumor-node-metastasis, TNM) 可分為四期, 其臨床處置和預後大相逕庭 (3) 回顧文獻指出低惡性度且臨床分期低 ( 腫瘤大小 <2cm) 的 NET 可以透過大腸內視鏡進行切除, 而且預後良好 ; 相反的, 高惡性度且臨床分期高的 NET 在治療策略上既需要手術治療也需要輔助性化療, 但目前現有的證據偏少 在本文中, 我們分析文獻和台大醫院過去 10 年經驗, 分析大腸直腸神經內分泌瘤的治療方針及其結果, 探討外科手術在治療大腸直腸神經內分泌瘤之角色 圖 1 電腦斷層攝影可見骨盆有一個約 10cm 的腫瘤, 疑似侵犯到膀胱 病人為 62 歲女性, 過去病史為西元 2000 年患左側口腔神經內分泌瘤, 在長庚醫院接受同步化療及放射線治療, 於追踪期間無任何腫瘤復發, 但也因治療造成牙關緊閉 病人本次入院的主訴為間歇性血便和便秘 3 個月, 並於 2016 年 1 月因上述症狀於地方診所求診, 而安排了大腸鏡檢查 結果發現離肛緣 40 公分處有一腫瘤, 並且做了病理切片檢查, 顯示該腫瘤為腺瘤 病人因而來台大醫院求診, 並於 2016 年 2 月 21 日住院 住院後接受胸 腹 骨盆電腦斷層 ( 圖 1), 發現於乙狀結腸有 8 公分腫瘤且疑似侵犯膀胱和子宮,cT4bN2aMX,stage IIIb 病人乃於 2016 年 02 月 23 日接受腹腔鏡式前位腸切除手術, 但因術中發現腫瘤已完全侵犯右輸尿管和膀胱, 手術改成開腹手術, 並完成了腫瘤 R0 切除和輸尿管及膀胱修補術 術後病人恢復狀況穩定, 而病理報告則顯示低分化度之神經內分泌瘤 (G3,pT4bN2a,stage IIIb)( 圖 2) 病人於 2016 年 3 月 7 日接受人工血管置放手術以便化學治療, 於 2016 年 3 月 8 日接受逆行性膀胱造影檢查, 其縫合處並無滲漏 病人尿管已拔出, 並於 2016 年 3 月 11 日出院, 出院後 3 個月發現肝轉移, 目前仍接受化學治療中 圖 2 手術標本顯示, 乙狀結腸腫瘤合併膀胱漿膜層侵犯, 將腸腔切開, 可見腫瘤主要位於黏膜下層而黏膜層有輕微發炎和潰瘍 病理免疫螢光染色細胞內可見腸道荷爾蒙 (chromogranin synaptophysin) 的堆積, 證實為神經內分泌瘤 大腸直腸癌在病理組織上超過 9 0 % 多為源自黏膜癌變的腺癌 (adeno c arcinoma), 黏膜下腫瘤相當罕見, 包括源自細胞間質之胃腸道基質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST) 源自腸胃道神經內分泌組織之神經內分泌瘤 (neuroendocrine tumor, NET) 淋巴瘤等 (4) 源自大腸直腸之 NET 少有類癌 8

2 120 表 1 病人資料 Endoscopic Resection (n=19) Transanal Resection Radical surgery Non-Surgery (n=9) Total (n=50) Age (years) Sex Male Female Symptom and sign Health exam Bloody stool Bowel habit change Abdominal pain Liver mass Tumor size (mm) N/A Tumor location Rectum Sigmoid Descending Transverse Ascending Unknown Tumor grade G G G AJCC stage I II III IV Follow up (mon) 症候群 (carcinoid syndrome), 所以臨床表現多類似腺癌, 譬如便秘 血便 腹痛等 (5) 黏膜下之大腸直腸神經內分泌瘤較為罕見, 其分類和分期方式經過多年演變 2010 年, 歐洲神經內分泌腫瘤協會 (European Neuroendocrine Tumor Society, ENETS) 和世界衛生組織 (WHO) 根據病理切片上細胞分化 分裂計數 (mitotic count) 和 Ki-67 指數將神經內分泌瘤分成 G1,G2 和 G3 在第 7 版美國癌症協會 (AJCC) 所發表之大腸直腸 NET TNM 分期, 則依據腫瘤大小是否超過 2 公分做出了明顯的分水嶺 小於 2 公分之腫瘤皆建議使用內視鏡方式或經肛門手術切除, 其預後良好, 但一旦腫瘤大小超過兩公分, 其遠處轉移的機率明顯增加, 也建議根除性手術治療 (5,6) 資料顯示一般大腸直腸 NET 之預後 5 年存活率為第一期 :90.6%, 第二期 :83.9%, 第三期 : 64.8%, 第四期 :24.9% (7,8) 對於預後良好的大腸直 9

3 121 表 2 內視鏡黏膜下剝離術組 vs. 經肛門切除術組表 3 手術治療組 vs. 非手術治療組 大腸鏡切除 (n=19) 經肛門局部切除 P value 手術時間 (min) >0.05 醫院日數 (day) >0.05 併發症 Nil 18(94%) 11(100%) >0.05 Bleeding 0 0 Perforation 1 0 切除邊緣狀況 Complete 13(68.4%) 7(63.6%) >0.05 Focally involved 5 2 Deep margin involved 1 2 追蹤月數 (mon) >0.05 局部復發 0 0 >0.05 腸 NET 第一期和第二期的病人, 即使內視鏡黏膜下剝離術完整切除率介於 65.5%-83%, 整體的腫瘤復發率甚低 (0-14%) (9-11) 相反的, 第三期的病人, 其預後較差, 因此其中所建議之手術治療的必要性亦有待商榷 部分研究指出對於第三期之病人應積極進行根治性的手術治療, 其存活率可高達 52-82%, 可是這些研究包含了非大腸直腸之 NET 病人 (12,13) 另一方面, 是否有遠處轉移可預期其生存率較差 ( 指第四期之病人 ), 積極的手術治療並不會增加其存活率 (14), 但確實數據仍然偏少 在病例報告中, 我們在臨床上以手術為主 化療為輔的方式治療 1 名證實為低分化 第三期 NET 之病人 文獻提出分化差的 NET 易在短期內有遠處轉移, 並提及若 1. 無遠處轉移 2. 腫瘤有腺癌組成 3. 對化療反應良好, 病人的預後相對較好 (14) 在已知事實中, 我們推測個案可能符合上述前二條件, 且會在接續的治療中, 接受輔助性化療 對於 NET 之化療處方選擇, 目前乃根據其病理 生物特性和肺小細胞癌類似, 選擇白金類的化療處方, 如 cisplatin/carboplatin+ etoposide 另外, 我們以回溯性方式檢閱 2005 年 5 月到 2014 年 12 月期間, 共 60 名在本院被診斷大腸直腸 NET 之病人, 回顧台大醫院處理 NET 之經驗 其中 10 名因資料 術式 根治性手術 非手術療法 (n=9) LAR/APR 7 0 Left hemicolectomy 1 0 Right hemicolectomy 3 0 Endoscopic biopsy 0 6 Endoscopic EMR 0 2 Nil 0 1 手術時間 (min) N/A 住院日數 (day) 20.1 N/A 併發症 Anastomosis leakage 2 N/A Urine retention 1 N/A Nil 8 N/A 初始疾病狀況 Localized 7 0 Metastatic (Liver) 4 9 追蹤轉移狀況 Liver 1 N/A Bone 1 N/A Liver + Bone 1 N/A Liver + Bone + Lung 1 N/A 局部復發 Yes 2 N/A No 9 N/A 肝轉移的治療 TAE 1 2 RFA 3 1 R/T 0 1 None 3 5 化學治療 Yes 5 5 No 6 4 追蹤月數 Localized 36.9 N/A Metastatic

4 122 為 36.9 個月 利用 Kaplan-Meier curves 和 log rank test 檢視 ( 圖 3) 手術治療之二組的整體存活期並無顯著差異 (p=0.299); 在已知轉移的病人比較手術治療和無手術治療, 二者的整體體存活期無顯著差異 (p=0.394) 圖 3 各種治療存活率 Kaplan-Meier curves 針對大腸直腸神經內分泌瘤的治療方針及其結果, 對於預後良好的第一期和第二期病人, 無論是內視鏡的方式或外科經肛門切除手術都是治療的標準, 兩者完整切除率 腫瘤復發率都無顯著差異 因此, 即使病人在接受內視鏡方式切除腫瘤, 沒達到完整切除, 也無需急迫於安排外科手術, 而建議規律追蹤 至於晚期的轉移性神經內分泌症, 則手術後的存活率相當不良, 而化學治療反應率亦不高, 由此可見早期診斷早期治療的重要 不齊或失去追踪, 而被排除 ( 表 1) 以病人特徵而言, 男性病人居多, 而腫瘤大小較小者多以血便作為表現或由健檢發現, 腫瘤較大者則多以腹痛 便秘為主訴 在腫瘤大小 2cm 之組別中 ( 表 2),19 名病人接受了經內視鏡黏膜下剝離術 (endoscopic submucosal dissection, ESD),11 名病人接受了經肛門腫瘤切除術 (transanal tumor resection) 之治療 此組別腫瘤平均大小為 7.61mm vs.10.45mm 結果顯示二者治療在手術時間 住院天數 併發症 腫瘤完整切除率 (68.4% vs.63.6%) 腫瘤復發率 (0% vs. 0%) 都無顯著差異 ( 圖 3 表 3) 在腫瘤大於 2cm 或已有遠處轉移之組別 (advanced diseases group),11 名病人接受了手術治療 ( 根除性腸切除 + 淋巴摘除 ),9 名病人接受非手術治療 ( 化學 標靶治療 ) 接受手術治療組別的病人, 腫瘤平均大小為 38.1mm 其中發生 2 例吻合處滲漏和尿滯留, 其一滲漏案例併發敗血症造成死亡, 統計手術併發症 27.3%, 手術死亡率 9.1% 4 名接受手術治療者, 在手術前已知有肝臟轉移, 其中 2 名 (50%) 在一年內死亡 其餘 7 名病人,4 人在追踪年限內發生遠處轉移 (57.1%), 但只有 1 人在一年內死亡 非手術組中,5 人 (56%) 在一年內死亡 非手術組平均追踪期限為 18.8 個月, 已知肝轉移但接受手術治療組平均追踪期限為 33.8 個月, 而非轉移且接受手術治療組平均追踪期限 1. Modlin IM, Oberg K, Chung C, et al.: Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9: Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al.: Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26: Edge B, Byrd R, Compton C: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed, New York, 2010; Pickhardt PJ, Kim DH, Menias CO, et al.: Evaluation of submucosal lesions of the large intestine. Radiographics 2007:27; Caplin M, Sundin A, Nillson O, et al.: ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms. Neuroendocrinology 2012; 95: Anthony LB, Stroburg JR, Klimstra DS, et al.: The NANETS consensus guidelines for the diagnosis and management of gastrointestinal neuroendocrine tumors (nets): welldifferentiated nets of the distal colon and rectum. Pancreas 2010 ; 39: Schindl M1, Niederle B, Häfner M, et al.: Stage-dependent therapy of rectal carcinoid tumors. World J Surg 1998; 22: Chagpar R, Chiang YJ, Xing Y, et al.: Neuroendocrine 11

5 123 tumors of the colon and rectum: prognostic relevance and comparative performance of current staging systems. Ann Surg Oncol 2013; 20: Sung HY, Kim SW, Kang WK et al.: Long-term prognosis of an endoscopically treated rectal neuroendocrine tumor: 10- year experience in a single institution. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24: Kobayashi K, Katsumata T, Yoshizawa S, et al.: Indications of endoscopic polypectomy for rectal carcinoid tumors and clinical usefulness of endoscopic ultrasonography. Dis Colon Rectum 2005; 48: Moon SH1, Hwang JH, Sohn DK, et al.: Endoscopic submucosal dissection for rectal neuroendocrine (carcinoid) tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2011 ; 21: Norton JA, Warren RS, Kelly MG, et al.: Aggressive surgery for metastatic liver neuroendocrine tumors. Surgery 2003; 134: Boudreaux JP, Putty B, Frey DJ, et al.: Surgical treatment of advanced-stage carcinoid tumors: lessons learned. Ann Surg 2005;241: Smith JD, Reidy DL, Goodman KA, et al.: A Retrospective Review of 126 High-Grade Neuroendocrine Carcinomas of the Colon and Rectum. Ann Surg Oncol 2014;21:

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