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称钟伍
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1 药学服务 1 例伴高钙血症癌痛患者的治疗用药分析与监护法杨娜 1, 龚建平 1, 向春红 1, 李群 1, 唐娜萍 2, 廖东承 2 3*, 肖坚 ( 怀化市第二人民医院 1 药剂科, 2 肿瘤内二科, 湖南怀化,418000; 3 中南大学湘雅医院, 湖南长沙, 摘要 : 目的 ) 分析 1 例伴高钙血症癌痛患者的用药情况, 探讨临床药师在癌痛药物使用过程中的作用方针对具体案例参与个体化镇痛治疗方案的设计与调整, 及时监测镇痛药品的不良反应并提出药学干预建议, 保证临床合理用药结果临床药师根据癌痛治疗原则, 结合高钙血症的临床特点, 通过开展药学监护协助医师全面准确地评估患者的疼痛及不良反应, 选择合理的给药方案使患者疼痛缓解, 血钙水平降至正常结论临床药师在癌痛药物的临床合理用药中发挥了一定的促进作用关键词 : 癌痛 ; 高钙血症 ; 不良反应 ; 临床药师中图分类号 :R9 文献标识码 :A 文章编号 : (2015) doi: /j.issn Case Analysis and Monitoring of the Therapeutic Medication for One Patient with Cancer Pain and Hypercalcemia YANG Na 1, GONG Jianping 1, XIANG Chunhong 1, LI Qun 1, TANG Naping 2, LIAO Dongcheng 2, XIAO Jian 3* ( 1 Department of Pharmacy, 2 the Second Department of Medical Oncology, the Second People s Hospital of Huaihua, Huaihua, Hunan, , China; 3 XiangYa Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, , China) Abstract: Objective To analyze the medication for one patient with cancer pain and hypercalcemia, and to investigate the role of clinical pharmacists in the use of pain medication. Methods Aiming at the specific case, clinical pharmacists participated in the design and adjustment of individual analgesic therapy, monitored the adverse reactions and put forward proposal of pharmaceutical intervention. Results According to the principle of pain therapy, in combination with the clinical characteristics of hypercalcemia, clinical pharmacists assisted physicians in evaluating the patient s pain and adverse reactions comprehensively and accurately, and selecting rational dosage regimen successfully through developing pharmaceutical care. The patient finally had her pain relieved and her hypercalcemia level reduced to normal. Conclusion Clinical pharmacists played a positive role in the rational use of anti-cancer pain drugs. Key words: Cancer pain; Hypercalcemia; Adverse reactions; Clinical pharmacists 前言癌症疼痛是晚期癌症患者最常见的症状, 也是影响晚期癌症患者生活质量的主要原因之一为了更好地治疗癌症疼痛, 我院成立了一个癌症疼痛治疗团队, 由临床药师与临床医师护士组成, 临床药师按照采集病史评估患者现状审核医嘱制定监护计划的工作流程开展了有针对性的用药教育及药学监护笔者作为临床药师参与了 1 例伴高钙血症癌痛患者的治疗过程, 现对该病例进行总结, 以期为临床药师参与癌痛的药物治疗提供参考 1 病历资料患者, 女性,64 岁, 体重 56 kg, 体表面积基金项目 : 国家自然科学青年基金项目 ( ); 长沙市科技计划重点项目 (K K ) 作者简介 : 杨娜, 女, 主管药师, 研究方向 : 临床药学, @qq.com * 通讯作者 : 肖坚, 男, 博士主管药师, 研究方向 : 临床药学, admanoas@163.com

2 m 2, 因非霍奇金淋巴瘤末次化疗后 2 月余, 全身浮肿胸闷气促心悸恶心, 颈背部疼痛及骨痛 10 余天第 20 次入院 2010 年 3 月活检术后病理确诊 : 非霍奇金淋巴瘤 CD30 阳性间变型大细胞性恶性淋巴瘤行多个周期化疗后相继出现骨髓受累气管受累病情评价进展 (PD) 6 个月前患者出现颈背部疼痛及骨痛服用硫酸吗啡缓释片止痛治疗, 入院前一天吗啡日剂量为 60 mg, 疼痛控制不佳, 影响睡眠入院体检 :T 37.6,P 80 次 /min,r 20 次 /min,bp120/80 mmhg 数字分级法(numerical rating scale,nrs) 评估癌痛程度为 6 分, 卡氏评分 (karrofsky,kps)60 分双侧耳后颈部锁骨上腋下腹股沟扪及散在肿大淋巴结, 质中边界欠清, 活动度可, 最大者约 5 cm 3 cm 双肺呼吸音清, 双下肢轻度水肿辅助检查 : 白细胞计数 (WBC): L -1 中性粒细胞百分比 (NE%):68.0% Hb g L -1,LDH 534 U L -1, 余无异常, 电解质 : 血钙浓度 4.13 mmol L -1 胸腹部 CT: 双侧腋下纵膈及腹膜后肿大淋巴结较前稍增大, 双侧颈部多发淋巴结肿大, 双侧胸腔积液入院诊断为 :(1) 非霍奇金淋巴瘤间变大细胞型 ALK 阴性型 IV 期 B 高危 ; (2) 癌痛综合症 ;(3) 高钙血症患者此次入院未行化疗, 主要针对疼痛高钙血症支持治疗 2 治疗过程入院第一日 :1 降钙治疗 : 每日静脉滴注生理盐水 3500 ml, 配合呋塞米 40 mg 利尿 + 唑来膦酸 4 mg 静脉滴注 2 镇痛治疗 : 给予盐酸羟考酮缓释片 20 mg,po,q12h 与即释吗啡片进行剂量滴定 24 小时内出现两次爆发痛,NRS 评分分别为 4 分 5 分, 分别予以即释吗啡片 15 mg 处理, 疼痛缓解, 夜间因焦虑难以入睡加用艾司唑仑片 2 mg 入院第二日 : 患者一般情况可, 临床药师总结前 24 小时吗啡总量进行了羟考酮与吗啡药物的剂量转换, 给予盐酸羟考酮缓释片 30 mg,po,q12 h, 疼痛控制良好入院第三日 : 临床药师与医生查房时发现患者出现嗜睡, 呼吸深长, 呼吸频次 13 次 / 分, 瞳孔大小正常加急查电解质, 血钙浓度 4.21 mmol L -1 立即加用鲑鱼降钙素 6 IU kg -1 d -1, 每 6 小时 1 次, 静脉滴注 ; 泼尼松片 40 mg d -1 口服, 积极治疗高钙血症, 密切监测电解质, 停用艾司唑仑片观察入院第四日 : 患者仍有嗜睡, 瞳孔大小正常,NRS 评分 3 分, 呼吸频次 16 次 / 分, 血钙浓度 3.67 mmol L -1 入院第五日 : 患者无嗜睡,NRS 评分 3 分, 呼吸频次 16 次 / 分, 血钙浓度 3.16 mmol L -1 入院第六日 : 患者无嗜睡,NRS 评分 2 分, 呼吸频次 18 次 / 分, 恶心症状改善入院第七日 : 患者疼痛控制良好,NRS 评分 0 分, 呼吸频次 18 次 / 分, 血钙浓度 2.51 mmol L -1 入院第九日 : 患者一般情况可, 疼痛控制良好, NRS 评分 <4 分, 血钙正常, 出院 3 用药分析与药学监护 3.1 镇痛治疗用药分析 2013 年美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 成人癌痛指南 [1] ( 以下称 :NCCN 指南 ) 推荐对于 NRS 4 分的癌痛, 给予吗啡即释片进行滴定, 但在使用即释吗啡的滴定过程中, 患者服药次数多, 导致依从性降低 [2] 同时,2012 年欧洲姑息治疗学会 (European Association for Palliative Care,EAPC) 也提出可考虑将缓释药物用于疼痛的滴定 [3] 盐酸羟考酮缓释片是从生物碱蒂巴因中提取合成的半合成阿片受体纯激动药, 其总剂量的 38 % 首先快速释放, 其余 62 % 随后缓慢持续释放 [4], 这一药动学特点既使药物在口服后 1 小时内快速镇痛, 又使药物口服后 12 小时内持续镇痛 [2,5] 有相关研究报道了 1 小时疼痛控制率, 提示羟考酮在 1 小时疼痛控制率方面优于吗啡不同个体对疼痛的耐受程度不同, 对麻醉药品的敏感度差异也很大, 同一患者在癌症不同病程阶段疼痛的程度也在变化, 所以阿片类药物并无标准用量, 临床要随时根据患者的疼痛状况增减调整镇痛药的剂量相关报道也表明, 达到满意止痛效果的关键在于严格掌握剂量个体化原则 [17] 本例患者口服阿片类药物 6 月余, 入院前一天吗啡日剂量为 60 mg, 但仍有持续颈背部疼痛和骨痛, 影响睡眠根据美国 FDA 对阿片耐受的定义 [6], 该患者为阿片类药物耐受者, 入院时 NRS 评

3 [1] 分 6 分, 属中度疼痛, 所以临床药师根据滴定原则使用盐酸羟考酮缓释片重新进行滴定首先, 根据 [1] NCCN 指南中 Breitbart 等提出的剂量换算表和药品说明书进行了羟考酮与吗啡的剂量转换, 将入院前日剂量硫酸吗啡缓释片 60 mg 转换成盐酸羟考酮缓释片 20 mg,po,q12 h 为基础背景给药, 再以前 24 小时阿片药物总剂量的 10 % 处理爆发痛, 次日总结前 24 小时总量, 调整盐酸羟考酮缓释片剂量为 30 mg,po,q12 h,nrs 评分< 4 分, 疼痛控制良好 3.2 降钙治疗用药分析恶性肿瘤致高钙血症的发病机制较复杂, 临床曾认为是肿瘤转移引起骨质破坏后钙离子释放入血液所致近年研究表明, 骨转移或血液受累导致骨组织周围局部因子的分泌, 直接激活破骨细胞引起骨质破坏, 从而影响钙离子的平衡 ; 同时, 肿瘤影响骨组织肾脏及肠道等靶器官致全身性体液因子分泌, 破坏了钙离子的稳态平衡 [7] 恶性高钙血症往往伴随有恶心呕吐脱水和体重下降, 其主要临床表现有神经肾脏和胃肠功能失调三大症状, 以神经系统症状最为严重当血清钙超过 3.75 mmol L -1 时, 患者常出现意识模糊心律失常等严重症状而危及生命, 称之为危象, 临床上常需紧急处理治疗方法包括病因治疗补液疗法促进肾脏对钙的排泄阻止肠道对钙的吸收降低骨的吸收等 [8] 目前, 常用药物有双膦酸盐降钙素及糖皮质激素等 3 类其中, 双膦酸盐因其安全有效, 为治疗高钙血症的标准一线用药本例患者入院时属于高钙危象, 遵医嘱给予充分水化, 配合呋塞米利尿, 唑来膦酸降钙治疗入院第三日, 患者出现嗜睡, 呼吸深长, 呼吸频次减慢医师考虑为阿片类药物中毒, 准备停药观察临床药师分析该患者为阿片类药物耐受者, 此次调整阿片类药物剂量是因为疼痛未控制而逐步加量, 剂量增加幅度不大, 且患者的淋巴瘤病情尚未控制, 病情评价为 PD, 不应减少阿片类药物的用量, 又查看患者瞳孔大小正常, 故暂不考虑上述症状与阿片类药物中毒有关患者入院时已有恶心便秘乏力口渴心悸等高钙血症样症状, 此次出现的呼吸减慢嗜睡症状可能也与其有关, 加急查血钙浓度 4.21 mmol L -1 临床药师建议暂不调整阿片类药物剂量, 加用鲑鱼降钙素和泼尼松片由于唑来膦酸起效需 2-4 日, 达到最大效果需 4~7 日, 而鲑鱼降钙素起效快且安全无毒, 作用 4~6 小时内最多可降低血钙 0.3~0.5 mmol L -1[8], 故选用鲑鱼降钙素快速降钙治疗并联用糖皮质激素减少肠道对钙的吸收以增强鲑鱼降钙素的作用同时, 淋巴瘤细胞对糖皮质激素敏感, 亦可减轻肿瘤的负荷医生采纳药师意见, 经过积极降钙治疗 6 天后, 患者血钙降低, 嗜睡呼吸减慢等症状缓解 3.3 药学监护不良反应的监测及应对长期使用阿片类药物会产生便秘恶心呕吐嗜睡瘙痒头晕尿潴留谵妄认知障碍阿片类药物中毒等症状除便秘外, 阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的 [6,9] 该患者入院时已 6 天未排便, 药师根据临床评估便秘原因 ( 排除肠梗阻 ) 后建议医生先予温盐水灌肠, 再加用不吸收的渗透性缓泻药如乳果糖, 以保证每天 1-2 次肠道非强制通便, 并对患者进行了预防便秘的用药指导和健康教育患者未再出现便秘症状阿片类药物最严重的不良反应为阿片类药物中毒, 临床症状有瞳孔变化 ( 针尖样瞳孔 ) 意识丧 [10] 失以及呼吸抑制致全身严重低氧血症而产生一系列病理变化, 甚至可导致呼吸循环衰竭而死亡急性期使用阿片类药物过量时可能产生明显的呼吸抑制, 但连续治疗 5-7 天后, 患者通常可以对呼吸抑制作用产生耐受对患者而言, 疼痛本身是阿片的天然拮抗剂, 也是呼吸抑制的天然拮抗剂 [6], 若患者既往无明显心肺功能异常, 呼吸抑制是很罕见的另外, 缓控释剂型阿片类药物因峰浓度低, 也不易发生呼吸抑制当患者出现嗜睡呼吸抑制等症状时, 应先排除引起嗜睡及呼吸抑制的其他原因 ( 使用其他中枢镇静药高钙血症等 ) 后, 方可予纳洛酮解救 [6] 本例患者入院时已有胃肠功能失调症状, 入院第三日又出现呼吸减慢嗜睡等症状, 临床药师通过详细询问病史, 监测患者的 NRS 评分电解质瞳孔大小呼吸频率, 分析其产生的原因, 积极纠正高钙血症后, 患者症状得到控制唑来膦酸为双膦酸盐类药物, 主要通过肾脏快速排泄, 可能造成肾功能损害, 因此需密切监测患者的肌酐水平颌骨坏死是双膦酸盐类药物罕见的严

4 重不良反应, 大量的动物实验也证明了双膦酸盐与颌骨坏死高度相关 [11,12], 临床药师建议患者注意口腔清洁, 避免拔牙等口腔手术损伤用药教育临床用药过程中, 临床药师除密切监护患者的疼痛情况电解质肝肾功能, 还对患者及其家属进行镇痛药物的用药教育, 包括 :1 帮助患者了解疼痛的评估方法, 合理的疼痛评估 ;2 帮助患者及家属理解控制癌痛的重要性, 形成合理应用阿片类药物的意识, 避免患者疼痛阈值增高, 从而增加镇痛药剂量 ;3 鼓励患者多饮水多吃蔬菜水果及含纤维多的食物, 多活动, 促进肠蠕动, 预防便秘 ; 4 嘱咐患者注意用药应有规律, 尽量每天在固定时间服用, 保持稳定的血药浓度, 以达到良好的止痛效果, 同时预防成瘾性的出现按时用药后如果出现疼痛加剧或无法有效控制的不良反应 ( 如 3 天以上未排大便意识模糊等 ), 应及时告知医生 4 讨论晚期癌痛伴高钙血症时, 高钙血症的症状极易被阿片类镇痛药物不良反应症状掩盖本例患者在使用阿片类药物镇痛过程中相继出现阿片样不良反应症状, 经过常规全面量化动态的个体化规范化治疗后, 症状缓解, 疼痛得到控制据国外文献报道 [13], 约 10%~30% 的肿瘤患者在其病程中伴发高钙血症, 故晚期肿瘤患者应经常复查电解质, 以便尽早发现高钙血症一旦出现高钙血症, 提示预后不良 [14-16] 本例患者于 2014 年 9 月 7 日因淋巴瘤晚期恶病质心衰死亡, 患者无痛生存 46 天, 淋巴瘤总病程 4 年 6 个月, 提示当使用阿片类药物出现阿片样不良反应症状时, 首先应分析原因, 排除其他原因或找到合并因素, 再给予相应治疗临床药师根据癌痛治疗原则, 并结合高钙血症的临床特点, 通过开展药学监护, 协助医师对患者的疼痛和不良反应进行全面准确地评估, 选择合理的给药方案缓解患者疼痛临床药师只有走进病房, 仔细观察关注患者, 才能动态地掌握患者用药过程中出现的不良反应疗效以及存在的问题, 对患者开展用药指导, 提高其生活质量, 在癌痛患者规范化个体化的镇痛治疗过程中发挥积极作用参考文献 (References) [1] NCCN Clinical Practive Guidelines in Oncology Adult Cancer Pain [R]. Version [2] Zhang YY, Han T, Wang Y, et al. Effect of the Titration of Oxycodone Controlled-release Tablets on Moderate Pain [J]. J Med Res, 2011, 40(4): [ 张颖一, 韩廷, 汪颖, 等. 羟考酮控释片用于滴定中度癌痛的疗效观察 [J]. 医学研究杂志, 2011, 40(4): ] [3] Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC [J]. Lancet Oncol, 2012, 13(2): e58-e68. doi: /S (12) [4] Yu XH, Wu DG, Yang JF, et al. Clinical observation of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets in the treatment of cancer pain [J]. Chin J Hosp Pharm, 2007, 27(9): [ 余小红, 吴定国, 杨金凤, 等. 盐酸羟考酮控释片治疗癌痛疗效观察 [J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(9): ] [5] Sun YY, Chen XY, Wang KS, et al. Curative effect analysis of oxycontin and MS contin in the treatment of sever cancerous pain [J]. Cancer Res Clin, 2013, 25(1): 36-37, 40. [ 孙媛媛, 陈小燕, 王克松. 盐酸羟考酮缓释片与硫酸吗啡缓释片治疗重度癌痛的疗效分析 [J]. 肿瘤研究与临床, 2013, 25(1): 36-37, 40. ] [6] The Medical Administration Department, Ministry of Health P. R. China. Demonstrate wards of standardized treatment of cancer pain [M]. Beijing: Medical Administration Department of Ministry of Health P. R. China. 2011: 6. [ 卫生部医政司. 卫生部癌痛规范化治疗示范病房培训教材 [M]. 北京 : 卫生部医政司. 2011: 6. ] [7] Clines GA, Guise TA. Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone [J]. Endocr Relat Cancer, 2005, 12(3): [8] Chen HZ, Lin GW. Practice of Internal Medicine [M]. 13th Eidtion. Beijing: People s Medical Publishing House, 2012: [ 陈灏珠, 林果为. 实用内科学 [M]. 第 13 版. 北京 : 人民卫生出版社, 2012: ] [9] Li XM, Dong YJ. Opioid drugs therapy of opioid tolerance and chronic cancer pain [J]. Chin J Pain Med, 2012, 18(9): [ 李小梅, 董艳娟. 阿片耐受与慢性癌痛的阿片药物治疗 [J]. 中国疼痛医学杂志, 2012, 18(9): ] [10] Yao M, Zhao M, Fan J, et al. [ 姚民, 赵敏, 范军, 等. 阿片类毒品中毒患者的急诊治疗分析 [J]. 中国医药导报, 2013, 10(28): ] [11] Pautke C, Kreutzer K, Weitz J, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: A minipig large animal model [J]. Bone, 2012, 51(3): doi: /j. bone [12] Vescovi P, Merigo E, Meleti M, et al. Bisphosphonates-

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联