第一章绪论 目的要求 掌握中药药剂学的含义 ; 药物剂型选择的基本原则 掌握中药药剂学常用术语 掌握药品标准及药典的含义 性质与作用 了解中药药剂学的发展简况和任务 ; 剂型的分类方法

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1 中药药剂学

2 第一章绪论 目的要求 掌握中药药剂学的含义 ; 药物剂型选择的基本原则 掌握中药药剂学常用术语 掌握药品标准及药典的含义 性质与作用 了解中药药剂学的发展简况和任务 ; 剂型的分类方法

3 第一节中药药剂学概述

4 一 基本概念 药剂学 (Pharmaceutics) 研究药物配制理论, 生产技术, 质量控制与合理应用等内容的综合性, 应用性和技术性学科 中药药剂学 : 以中医药理论为指导, 研究中药药剂的配制理论, 生产技术, 质量控制与合理应用等内容的一门综合性, 应用性和技术性学科 研究重点 : 如何将中药原料制成适宜的药物剂型

5 二 中药药剂学的任务 基本任务根据临床用药和处方中药味的性质以及生产 贮藏 运输 携带 服用等方面的要求, 将中药制成适宜的剂型, 以质量优良的制剂满足医疗卫生的需要

6 中药药剂学的主要任务及发展趋向 : 1. 继承和整理中医药学有关药剂学的理论 技术与经验 2. 吸收和应用现代药学及相关学科中有关的理论 技术 设备 仪器 方法等加速中药药剂的现代化 3. 完善中药药剂学基本理论 4. 研制中药新剂型 新制剂, 并提高原有药剂的质量 5. 积极寻找中药药剂的新辅料

7 第二节中药药剂学的发展 ( 自学 )

8 第三节药物剂型的分类 一 按物态分类 固体剂型 ( 散剂 丸剂 片剂 胶囊剂等 ) 半固体 ( 软膏剂 膏滋等 ) 液体 ( 合剂 糖浆剂等 ) 气体 ( 气雾剂 喷雾剂等 )

9 二 按分散系统 真溶液 ( 芳香水剂, 溶液剂 ) 胶体溶液 ( 涂膜剂 ) 乳浊液 ( 乳剂 ) 混悬液 ( 合剂 洗剂 ) 气体分散 ( 气雾剂 ) 固体分散 ( 散剂 丸剂 片剂 )

10 三 按给药途径与方法 胃肠给药 经胃肠道 经直肠 非胃肠给药 注射 皮肤 黏膜 呼吸道

11 四 按制备方法 主要工序采用的方法 浸出制剂 ( 用浸出方法制备 : 汤剂 合剂 酒剂 酊剂 流浸膏剂与浸膏剂 ) 灭菌制剂 ( 用灭菌方法或无菌方法制备 : 注射剂 滴眼剂等 )

12 根据防治疾病需要 急症患者选用吸收快速的剂型, 气雾剂 ( 最快 ), 注射剂, 舌下剂, 滴丸 慢性病患者用药宜缓和持久 常选用丸剂, 片剂, 长效缓释剂等 皮肤病可用软膏剂 涂膜剂 洗剂 涂剂等 腔道病可选用栓剂 膜剂等 起效时间快慢通常是 : 静脉注射 > 吸入给药 > 肌肉注射 > 皮下注射 > 直肠或舌下给药 > 口服液体制剂 > 口服固体制剂 > 皮肤给药

13 根据药物及其成分性质 不宜制成口服剂型 : 药物成分易被胃肠道破坏或不被吸收 对胃肠道有刺激性 因肝脏首过作用而失效的药 不宜制成注射剂和口服液等剂型 活性成分间易产生沉淀等配伍变化 含难溶或水中不稳定的药物 主含挥发油或有异臭的药物

14 根据 用 产 带 运 贮 五方便 根据生产条件和制剂的基本要求总原则 : 结合生产条件 符合五方便 : 便于服用 携带 生产 运输 贮藏 符合三小 : 剂量小 毒性小 副作用小 符合三效 : 高效 速效或长效

15 第五节 药剂工作的依据 一 药典 是一个国家记载药品规格和标准的法典 药典由国家组织的药典委员会编写 出版 由政府颁布施行, 具有法律的约束力 是药品生产 检验 供应与使用的标准

16 中华人民共和国药典现行 2010 第九版药典, 分为三部出版, 一部为中药, 二部为化学药, 三部为生物制品 世界上的其他药典 Pharmacopoeia of the United States,U.S.P British Pharmacopoeia, B.P. Pharmacopoeia of Japan, J.P. European Pharmacopoeia, E.P.

17 二 药品标准 药品标准是国家对药品质量规格及检验方法等所作的技术规定, 是药品生产 供应 使用 检验和监管部门共同遵循的法定依据 现行药品标准 : 中国药典 局 ( 部 ) 颁标准 国家药品标准 药品标准具有法规性质, 属强制性标准 凡正式批准生产的药品或药用辅料都要执行 中国药典 和局 ( 部 ) 颁标准

18 三 药品管理法规 1 中华人民共和国药品管理法 2 药品注册管理办法 3 药品生产质量管理规范(GMP) 4 药品非临床研究质量管理规范(GLP) 5 药品临床试验管理规范(GCP) 6 中药材生产质量管理规范(GAP)

19 GMP Good Manufacturing Practice for Drugs 药品生产质量管理规范 人员素质要素 : 指对全体人员 ( 包括各级人员 工人和厂长 ) 的管理 ; 物质要素 : 指对全部物质 ( 包括生产用原辅料 包装材料 机器 厂房 器械 ) 的管理 ; 管理要素 : 指对全过程 ( 从原辅料的购买到生产再到售后服务 ) 的管理

20 GLP Good Laboratory Practice 药品非临床研究质量管理规范 临床前研究 主要用于安全性评价 严格控制影响实验结果的主客观因素, 减少误差, 确保试验的科学性和可行性

21 GCP Good Clinical Practice 药品临床试验管理规范 目的 : 保证临床试验过程的规范, 结果科学可靠, 保护受试者的权益并保障其安全

22 GAP Good Agricultural Practice for Medicinal Plants and Animals 中药材生产质量管理规范 目前仅针对植物药和动物药 产出药材的药用植物和动物及其赖以生存的环境 生态 影响药材产量和质量的各种因素

23 GSP Good Supplying Practice 药品经营质量管理规范 目的 : 通过严格的管理制度来约束企业的行为, 对药品经营全过程进行质量控制, 保证向用户提供优质的药品

24 第二章药剂卫生 目的要求 了解空气洁净技术掌握常用灭菌方法及特点了解无菌操作及检查法掌握常用防腐剂及其用法

25 第一节概述 一 药品卫生标准 涉及制药全过程的卫生管理 药品生产管理的重要内容 必须符合 GMP 的要求

26 1 微生物限度标准 中国药典 2010 版 口服给药制剂 局部给药制剂 不含药材原粉制剂 含药材原粉制剂 含淡豆豉 六神曲等发酵成分制剂 含动物组织 ( 包括脏器提取物 ) 及动物类原药材粉 用于表皮或黏膜不完整的含药材原粉的制剂 用于表皮或黏膜完整的含药材原粉的制剂 细菌 ( ) 霉菌 酵母菌 ( ) 大肠埃希菌 大肠菌群 1000 个 /g, 100 个 /g 或 ml 100 个 /ml 10000( 丸 剂 30000) 100 个 /g 或 ml 不得检出 /1g <100 个个 /g,500 或 1ml /g, 个 /ml <10 个 /ml 个 /g,1000 个 /ml 500 个 /g,100 个 /ml 1000 个 /g 或 10cm 2, 100 个 /ml 100 个 /g 个 ml 或 10cm 2 /g 或 10cm 2, 100 个 /ml 耳 鼻及呼吸道吸入给药制剂 100 个 /g, ml 或 10cm 2 10 个 /g ml 或 10cm 2 阴道 尿道给药制剂 直肠给药制剂 1000 个 /g, 100 个 /g 或 ml 100 个 /ml 其他局部给药制剂 100 个 /g ml 或 10cm 2 不得检出 /1g 1ml 或 10cm 2 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 不得检出 /1g 1ml 或 10cm 2 梭菌 白色念珠菌 不得检出 /1g 1ml 或 10cm 2 沙门菌 不得检出 /10g 或 10ml

27 新加坡中成药卫生学检验要求 中成药 ( 口服 ) 限制 需氧微生物的总数 * 每一克或一毫升不超过 10 5 酵母及霉菌 * 每一克或一毫升不超过 5x10 2 每一毫升或每一克的药品不能有任何 : 大肠埃希氏杆菌 (Escherichia coli) 沙门氏菌族 (Salmonellae) 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) All Rights Reserved Health Sciences Authority 27

28 新加坡中成药卫生学检验要求 中成药 ( 外用 ) 限制 需氧微生物的总数 * 每一克或一毫升不超过 10 4 酵母及霉菌 * 每一克或一毫升不超过 5x10 2 每一毫升或每一克的药品不能有任何 : 绿脓假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) All Rights Reserved Health Sciences Authority 28

29 新加坡中成药有毒重金属的检验 金属砷铜铅汞 限制 5 ppm 150 ppm 20 ppm 0.5 ppm All Rights Reserved Health Sciences Authority 29

30 2 无菌制剂 : 制剂通则品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂或用于手术 烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法的规定 3 有兼用途径的制剂 : 应符合各给药途径的标准 4 霉变 长螨 生虫者 : 以不合格论 5 中药提取物及辅料 : 参照相应制剂的微生物限度标准

31 二 药剂可能被污染的途径与预防措施 原材料 原药材 辅料 包装材料 生产环境 生产设备 操作人员 水洗 灭菌 干燥 空气净化 清洗 保持洁净干燥 卫生制度

32 三 制药环境的基本要求 厂区环境 选址自然环境好 无污染地区 厂区绿化等 厂区布局 根据气候 工艺等进行科学规划 厂房设计和装备 按工艺流程及洁净级别要求 人流 物流分开

33 1 空气净化技术与应用 空气洁净技术 : 创造洁净空气环境的技术 1) 层流型净化技术 : 常用于 100 级洁净区 ; 分为水平层流和垂直层流 2) 非层流型洁净空调系统 : 洁净度可达 10000~ 级 空气洁净度 : 洁净环境中空气的含尘 ( 微粒 ) 多少的程度

34 2 净化级别划分及适用范围 空气洁净级别 : 以单位体积空气中含粒径 0.5μm 的微粒的最大允许粒数来确定 等 级 每立方米 ( 每升 ) 空气中 0.5 微米尘粒数 每立方米 ( 每升 ) 空气中 5 微米尘粒数 100 级 级 级 级

35 适用范围 : 控制区 : 级 洁净区 :10000 级或 100 级 100 级适于 : 不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液和灌封 ; 能在最后容器中灭菌的大体积 ( 50ml) 注射剂的滤过 灌封 ; 粉针剂的分装 压塞 ; 无菌针剂 粉针剂 原料药的纯化 干燥 分装

36 10000 级洁净室适于 : 须除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液 ; 能在最后容器中灭菌的大体积注射液的配液及小体积 ( <50ml) 注射液的配液 滤过 灌封 ; 滴眼液配液 滤过 灌封 ; 不能热压灭菌的口服液的配液 滤过 灌封 ; 不能在最后容器中灭菌的油膏 霜剂 悬浮液 乳状液等的配制与灌封 ; 注射用原料药的纯化 干燥 分装 级的洁净室适于 : 片剂 胶囊剂 丸剂及其它制剂的生产 ; 口服和处用原料药的纯化 干燥 分装

37 第二节灭菌方法与无菌操作 一 灭菌方法 指用热力或其他适宜方法将物质中的微 生物杀死或除去的方法

38 基本概念 无菌物体或一定介质中无任何活的微生物 灭菌应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物及其芽胞全部杀死 消毒以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物 防腐 / 抑菌用物理或化学等方法抑制微生物的生长

39 ( 一 ) 物理灭菌法 利用蛋白质或核酸具有遇热和对射线不稳定的特性, 采用加热 辐射和过滤的方法, 杀灭或除去微生物的技术

40 方法主要技术参数应用特点 干热灭菌 湿 热压灭菌 药典规定 180,1h 或 ,2-4h 98kPa(1kg/cm 2 ), 15-20min 穿透力弱, 温度不易均匀, 温度高, 不适于大部分药品 穿透力强, 效果可靠, 适用广 热 流通蒸汽 100,30-60min 不能杀灭细菌芽胞 灭 菌 低温间歇 60-80, 1h + 室温 24h, 重复操作 3 次以上 适于必须加热灭菌而又不耐高温者 ; 时间长, 效果不理想 ; 须加抑菌剂

41 方法主要技术参数应用特点 紫外线灭菌 nm, 254nm 最强 用于空气灭菌和表面灭菌 ; 效果与微生物敏感性有关, 对酵母或霉菌力弱 微波灭菌 辐射灭菌 γ 射线 β 射线 300MHz-300kMHz 3-6min 强烈热效应 ; 快速高效, 适于热不稳定者 60 Co; 穿透力强 ; 不升高温度 ; 设备费用高辐射能引起一些药物 ph 值 含量 活性等改变, 某些制品不由电子加速器产生 ; 宜选用 穿透力弱, 灭菌效果差

42 ( 二 ) 滤过除菌法 繁殖型微生物 1um, 芽孢约 0.5um 或以下 0.45um 可滤去大多数细菌,0.15um 可滤去热原 适于不耐热溶液, 须进行无菌操作, 加防腐剂

43 常用的滤器 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜滤器 砂滤棒 : 常作预滤 微孔滤膜滤器

44 ( 三 ) 化学灭菌法 用化学药品杀灭微生物的方法 ( 低浓度抑菌, 高浓度杀菌 ) 化学气体灭菌法 : 环氧乙烷灭菌 气态过氧化氢 甲醛 臭氧等 浸泡与表面消毒法 : 0.1%~0.2% 新洁尔灭溶液 ;2%~5% 的煤酚皂溶液 ; 75% 乙醇等

45 二 无菌操作法 整个过程控制在无菌条件下进行 用具 材料 环境均须灭菌 适于不宜采用加热灭菌或其他方法灭菌者 须在无菌操作室 柜内进行

46 第三节药剂的防腐与防腐剂 一 防腐剂的要求 用量小, 无毒性和刺激性 ; 溶解度能达到有效抑菌浓度 ; 抑菌谱广, 能抑制多种微生物的生长繁殖 ; 性质稳定, 不与制剂中的其它成分起反应, 对 ph 值和温度变化的适应性强, 贮存时也不改变性状

47

48 名称性质常用浓度中国药典应用特点抑菌效力 苯甲酸 / 钠 Benzoic Acid 山梨酸 / 钾 Sorbic Acid 对羟基苯甲酸酯类 / 尼泊金类 (Nipagin) 白色, 无臭或微臭 0.1~ 0.25% 白色或微黄色结晶性粉末, 有特臭, 易溶于乙醇, 极微溶于水 甲 乙 丙三种 ; 为白色或微黄色结晶性粉末, 无毒, 无臭, 不挥发, 性质稳定 0.15~ 0.2% 0.01~ 0.25% <0.3% 抑菌力与 ph 值关系很大, 酸性时抑菌力较好,pH 超过 4.4 时, 效果显著下降 对霉菌作用强 <0.3% 酸性溶液, ph3.0 时抑菌作用较尼泊金强, 在碱性溶 有较高的抗菌性能, 同时对霉菌和酵母 液中效力骤降 菌效力好 <0.05% 酸 中 碱性 对霉菌作 溶液中均有效 ; 用强, 但 适用于弱酸和中性溶液, 最适条件 ph<6 或 7 联合应 对细菌较弱, 广泛用于内服制剂 用效果好

49 ( 酚类及衍生物 ) 名称 性质 常用浓度 应用特点 抑菌效力 无色或淡红色, 有吸湿性, 日久 常用于外用 苯酚氧化成红色, 有制剂, 也可 0.25~0.5% ( 石炭酸 ) 特臭, 对皮肤有用于注射剂 Phenol 甲酚 Cresol 腐蚀性 极易溶于乙醇 甘油等, 溶于水 无色液体, 与日光接触色渐深 不易溶于水而易溶于乙醇与脂肪油 甲酚皂 ( 来苏儿 ) 溶液 1~2%( 皮肤 ); 5~10%( 器械 ) 对铁及一般生物碱都有配伍禁忌, 最佳适用于偏酸性溶液 对革兰氏阳性和阴性菌都有强的杀灭作用, 对芽胞用耐酸菌作用较弱, 对病毒作用不确切 毒性与腐蚀性比苯酚小, 抑菌作用比苯酚强三倍

50 ( 季胺盐类 ) 名称性质常用浓度应用特点抑菌效力 杜灭芬 Domiphen Bromide 洁尔灭 Benzalkonium Chloride 新洁尔灭 benzalkonium bromide 白 ( 黄 ) 色片状结晶, 味苦, 溶于水 白色蜡状固体或黄色胶状体 ; 水或乙醇中极易溶 阳离子表面活性剂, 有特臭, 无刺激性, 耐热压 0.01~ 0.05% ph 小于 5 时作用减弱, 遇阴离子表 创面消毒 0.01%; 皮肤手术器械消毒 0.1% 面活性剂时失效 ( 如肥皂 ) 抗菌谱广, 杀菌力强, 刺激性小 杀菌, 防腐 强烈杀菌作用, 穿透力强, 毒性低

51 名称性质常用浓度应用特点抑菌效力 乙醇 Alcohol 苯甲醇 Benzyl alcohol 三氯叔丁醇 Chlorobutanol 无色透明具挥发性液体, 与水 乙醚 氯仿可任意混合 >20%(V/ V) 无色液体, 芳香 ; 醇中易溶, 0.5~1% 溶于水 白色结晶, 特臭, 易挥发 ; 乙醇易溶, 水中微溶 0.25~ 0.5% 消毒杀菌剂 (75%) 局部止痛 (1~4%); 用于偏碱性溶液 微酸性溶液中 ; 高温或碱性溶液中易分解 有抑菌作用 有抑菌作用 对革兰氏阳性及阴性菌均有效 有杀灭细菌和真菌的活性

52 ( 有机汞类 ) 名称性质常用浓度应用特点抑菌效力 硝酸苯汞 phenylmercuric nitrate 硫柳汞 Thiomersal/ Thimerosal 白色结晶性粉末或片状结晶, 溶解度 : 水 1:1500, 溶于甘油和脂肪油中, 水溶液中不稳定 ; 毒性较低 白色结晶性粉末, 易溶于水 醇, 不溶于醚和苯 0.001~ 0.002% 0.01~ 0.02% ph6-7.5 最强 ; 100 半小时能氯, 碘, 溴, 杀灭细菌芽胞硫化物禁忌 ; 耐高温, 性稳定, 加热抑菌力更大 为阴离子型药物, 酸性条件下作用较强但不稳定, 碱性溶液中稳定 1:20000 水溶液在 15 分钟内能杀死绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌和各种霉菌, 对枯草杆菌作用较差

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