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1 腸病毒防治及重症處理新知馬偕紀念醫院小兒感染科紀鑫醫師

2 腸病毒是什麼? 一群病毒的總稱屬於小 RNA 病毒科 (Picornaviridae) 無外殼正 20 面體直徑 30nm 內含一條單股 RNA

3 腸病毒在 1997 年以前, 被分類的腸病毒血清型共有小兒麻痺病毒 (Poliovirus) 共 3 型 (1 至 3 型 ) 克沙奇病毒 (Coxsackieviruses) i 23 種 A 型 (A1 至 A22 型,A24 型 ) 6 種 B 型 (B1-B6 型 ) 伊科病毒 (Echovirus) 共 30 型 (1 至 33 型, 但 8 10 及 28 型除外 ) 腸病毒 (Enterovirus)(68 型 ~)

4 基因序列分型基因分型 Human enterovirus A (HEV-A) Human enterovirus B (HEV-B) Human enterovirus C (HEV-C) Human enterovirus D (HEV-D) 血清型 Coxsackievirus A2~8, 10, 12, 14, 16 Enterovirus 71, 76, 89~92 Coxsackievirus A9 Coxsackievirus B1~6 Echovirus 1~7, 9, 11~21, 24~27, 29~33 Enterovirus s69, 73~75, 75 77~88, 93, 97~98, ~ Coxsackievirus A1, 11(15), 13(18), 17, 19~22, 24 Enterovirus 95~96, 99, 102 Poliovirus 1~3 Enterovirus 68, 70, 94 New(unclassified)

5 腸病毒特性室溫可存活數天 4 0 C 可存活數週冷凍下可存活數月以上不耐強鹼但耐酸紫外線可降低病毒活性 56 0 C 以上高溫會失去活性甲醛氯化物酚等化學物質可抑制活性無脂質外殼, 親脂性消毒劑如酒精無效

6 腸病毒特性腸病毒的型別多, 廣泛的分布於全球, 而且一直持續性的存在於人類之中人類是已知的唯一宿主及感染源在溫帶氣候地區, 腸病毒通常流行於夏季, 但在熱帶及亞熱帶, 流行的季節性並不明顯, 全年皆可能有感染個案發生

7 傳染途徑傳染性極強主要途徑腸胃道 ( 糞 - 口水或食物污染 ) 呼吸道 ( 飛沫咳嗽或打噴嚏 ) 傳染接觸病人的分泌物

8 潛伏期及可傳染期腸病毒感染的潛伏期大約 2 至 10 天, 平均約 3 到 5 天發病前數天在喉嚨及糞便都有病毒存在, 即開始有傳染力, 通常以發病後一週內傳染力最強患者可持續經由腸道釋出病毒, 時間可達 8 到 12 週之久

9 各年齡層感染腸病毒的危險程度年齡免疫程度危險程度原因 0-5 歲大部分無抗體免疫系統不似成人完備 6 歲 2. 年紀越小接觸過的病毒越少 3. 腸病毒 71 型感染出現嚴重併發症的, 大部分是小於 5 歲的兒童 1/2 的人有抗體幼稚園是容易傳播病菌的地方 ( 幼稚園 ) 2. 小孩的衛生習慣較差 7-12 歲 ( 國小 ) 2/3 的人有抗體 ++ 在學校容易被同學傳染成人少部分的人無抗體 + 因為熬夜壓力飲食等因素導致免疫力下降

10 症狀大多是無症狀感染, 或只有發燒等類似一般感冒症狀特殊臨床表現疱疹性咽峽炎手足口病無菌性腦膜炎及腦炎急性出血性結膜炎嬰兒急性心肌炎及成人心包膜炎流行性肌肋痛急性淋巴結性咽炎發燒合併皮疹其他嚴重型如肺水腫新生兒感染等三歲以下幼童感染, 併發嚴重中樞神經症狀之比率較高

11 疱疹性咽峽炎特徵為突發性發燒嘔吐及咽峽部出現小水泡或潰瘍 CDC

12 疱疹性咽峽炎病程為 4 到 6 天多數病例輕微, 少數併發無菌性腦膜炎通常因口腔潰瘍而無法進食, 有些需要住院給予點滴克沙奇 A1-10 A16 A22 型病毒腸病毒 71 型

13 手足口病發燒及身體手部足部及口腔黏膜出現小水泡病程為 7 至 10 天通常因口腔潰瘍而無法進食, 有些需要住院給予點滴克沙奇 A16 A4 A5 A9 A10 B2 B5 型病毒, 腸病毒 71 型

15 新生兒腸病毒感染傳染途徑 : 經胎盤傳染 ( 先天感染 ) 生產時經產道感染產後感染潛伏期 : 3 至 5 天 ( 2 至 15 天 ) 主要病毒種類 : 伊科病毒 ( 51% ) 克沙奇 B 族病毒 ( 45% )

16 感染過腸病毒之後的免疫力腸病毒群共有數十種病毒, 得到某一種腸病毒感染以後, 至少會持續有數十年的免疫力, 再接觸同一種病毒時, 大多不會再發病

17 腸病毒感染之致命機率大多數腸病毒感染者, 症狀都很輕微, 甚至沒有症狀致死率一般推估約十萬分之一到萬分之一 99.9% 以上的患者都會完全恢復

18 容易導致重症的腸病毒腸病毒 71 型 : 腦幹腦炎肺水腫克沙奇病毒 B 型 : 心肌炎心包膜炎新生兒感染伊科病毒 : 新生兒感染小兒麻痺病毒 : 延腦型腦炎脊柱前角神經炎

19 感染腸病毒 71 型常見症狀發燒時間較長常超過 3 天, 體溫可超過 39OC 多有手足口症狀出現在手部足部及口腔黏膜出現如針頭大小紅點的疹子或水泡容易有中樞神經併發症嗜睡持續嘔吐肌躍型抽搐意識不清嚴重併發症多發生於發病 5 日內出現肺水腫時, 死亡率高

20 腸病毒感染併發重症前兆病徵有嗜睡意識不清活力不佳手腳無力應即早就醫, 上述一般神經併發症是在發疹 3 至 4 天後出現肌躍型抽搐 ( 類似受到驚嚇的突發性全身肌肉收縮動作 ) 持續嘔吐持續發燒活動力降低煩躁不安意識變化昏迷頸部僵硬肢體麻痺抽搐呼吸急促全身無力心跳加快或心律不整等

21 新生兒腸病毒感染併發重症新生兒心肌炎 : 克沙奇 B 型病毒通常合併腦膜腦炎肺炎肝炎胰臟炎或腎上腺炎死亡率 :30 至 50% 新生兒肝炎 : 伊科 11 型病毒和其他伊科病毒兩三天內進展為嚴重的凝血功能異常導致皮膚肺部腸胃道腎臟和腦室內出血周產期肺炎 : 伊科型病毒

22 通報定義病例出現典型的手足口病或疱疹性咽峽炎或或與病例有流行病學上相關的腸病毒感染個案, 同時併發腦炎急性肢體麻痺症候群肌躍型抽搐急性肝炎心肌炎心肺衰竭等嚴重病例出生三個月內嬰兒, 出現心肌炎肝炎腦炎血小板下降多發性器官衰竭等敗血症徵候, 並排除細菌等其他常見病原感染者

23 Updated: 2009/06/22 30 Trend of EV in Taiwan, by RODS data -- Actual value Warning level=2.20 rate ( ) 20 Epidemic threshold=4.85 Consu ultation r '07/ '08/ '09/ week

24 Updated: 2009/06/19 Trend of EV Infection with severe complications, Taiwan Confirmed Case Pending Case Excluded Case Reported Expected Value Confirmed Expected Value (Year Total / Weeks 1-25) 2009(Weeks 1-25) Confirmed: 373 / 282 Confirmed: 22 Confirmed and fatal: 14 / 12 Confirmed and fatal: 2 Case Numb ber '08/ '09/ Onset Week 2009

25 Updated: 2009/06/19 Taiwan Laboratory Weekly Report on Enterovirus Activities No. of specimen EV71 CA CB ECHO NPEV Pos sitive rate No. of specimen '08/ '09/ Week received * Recent detailed data are subject to change; counted by specimen figures.

26 Updated: 2009/06/19 Human Enterovirus Cases / Events Classificatio n confirme d 6/4-6/19, /1-6/19/2009 death s virus isolation confirme d death s virus isolation Severe EV EV71 cases 1 CA5 1 CB1 Lab CA CA confirmed 7 CB 42 CB specimens 1 EV71 17 Echo 2 NPEV 38 EV71 68 NPEV Outbreaks (N No. of classes suspended)

27 Updated: 2009/06/22 Summary for EV Epidemic Overall situation: Epidemic period RODS system: 5.84 (week 24) Alert value: 2.2 Epidemic threshold value: 4.85 Major enterovirus serotypes isolated in this year: CA10, CA6, CA4

28 腸病毒 71 型腦炎 97 年 2 月 12 個月大男童

29 Hospital Course in Taipei MMH BT: 38 o C Fever was subsided Dopa 20 + Dobu 20 (1/25~) IVIG (1/25) DEX: 224 DEX: 206 CK (IU/L) 182 CKMB (IU/L) Troponin-I (ng/ml) 12.7 Rectal swab RT-PCR: enterovirus On ECMO (17:30) Heart echo: EF 57.6% BP: 66/49 mmhg BP: 94/50 mmhg Remove ECMO (91 hrs later) E1VeM1 E3VeM4 E3VeM4~5 D1 D4 D5

30 Cardiac Enzyme Day 1 Day 1 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 CK (IU/L) CKMB (IU/L) Troponin-I (ng/ml)

31 97 年 5 月 2 歲大男童

32 Hospital Course CK (IU/L) 161 CKMB (IU/L) Troponin-I (ng/ml) 17.3 BT: 39oC BT: 38.7 o C BT: 38.3 o C p DEX: Report from CDC: enterovirus 71 Mannitol 2.5c.c./kg/dose q6h(5/28~6/2) 6/2) Decadron 0.6mg/k/dose q6h(5/28~6/3) Primacor (5/28~5/30) 5/30) Dobutamine (5/31~6/3) IVIG (5/28) BP: 79/51 Heart echo (5/29): mmhg EF 35% CVSI -> PICU BP: 111/74 mmhg Brain MRI & heart echo (6/2): EF 50% E1VeM1 E3VeM4 E4VeM4~5 D2 D3 D4 D5 D7

33 Cardiac Enzyme Day 2 Day 3 Day 4 Day 7 CK (IU/L) CKMB (IU/L) Troponin-I (ng/ml)

34 BT: 37.3 o C Hospital Course BT: 38.1 o C BT: 37.0 o C BT: 38.1 o C Abducens n. palsy 180 Try endo-cpap remove endo Re-on endo Try T-piece & BiPAP E4VeM5~6 D17 D21 D22

35 97 年 6 月 1 歲 5 月大男童

36 CK (IU/L) 223 CKMB (IU/L) 13 BT: 39oC Troponin-I (ng/ml) 2.67 Hospital Course No fever DEX: Mannitol (6/23~6/26) Luminal (6/23~6/24) No seizure Dopa 20 + Dobu 20 (6/23~6/29) IVIG (6/23) On ECMO BP: 75/35 (17:30) mmhg Heart echo (6/26): EF 35% Report from CDC: enterovirus 71 Remove ECMO (88 hrs later) BP: 93/72 mmhg E4VeM4 E1VeM1 E4VeM4~5 D1 D4 D6

37 Cardiac Enzyme Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 8 CK (IU/L) CKMB (IU/L) Troponin-I (ng/ml)

38 腸病毒重症的分期第一期 : 上呼吸道惑染一手足口病第二期 : 神經症狀一腦膜腦脊髓炎第三 A 期 : 肺水腫出血一自主神經失調第三 B 期 : 休克一心臟衰竭? 心肌炎?SIRS? 第四期 : 逐漸恢復一神經後遺症需要 ICU 照護階段 : 第二三四

39 分期的 Landmark Stage I: 口腔潰瘍皮疹發燒 StageⅡ: 神經症狀 StageⅢA : 血壓增加 StageⅢA : 血壓下降 Stage IV : 停止強心劑

40 第一期 : 手足口病持續約數天可能發高燒大多數可自然痊癒, 無後遺症高危險群可能向後期發展

41 第一期的治療一般症狀治療衛教教導家屬觀察可能惡化的症狀 : 如嘔吐抽筋意識狀態改變驚厥肢體無力高危險群可以考慮住院觀察免疫球蛋白?

42 第二期 : 腦膜腦脊髓炎持續數天包括睡眠易驚醒 (startling) 手足抖動 (myoclonic jerk) 肢體無力 (weakness) 可能嘔吐嗜睡發生痙攣腦脊髓液可能有發炎跡象亦可能無仍可能自然痊癒, 或許有後遺症

43 第二期之治療進入兒童加護病房, 嚴密監測血壓心跳血糖昏迷指數中央靜脈壓免疫球蛋白在維持基本血壓前提下, 避免在極短時間內給予大量靜脈輸液 (fluid challenge), 限水 1/2 至 2/3 維持量, 使用免疫球蛋白輸血 glycerol/ l/ mannitol 等不扣 I/O

44 第二期之治療重症患者均應考慮放置靜脈導管監測中央靜脈壓, 以作為靜脈輸液給予的依據維持輸液 : 血糖 >200 mg/dl 者用生理食鹽水, 血糖 100 至 200 mg/dl 者用 D2.5% half saline, 血糖 <100 mg/dl 者, 給予更高葡萄糖含量之輸液以維持血糖於 100 至 200 mg/dl 左右可使用利尿劑 furosemide 減少血容積避免肺水腫出血 ( 如果中央靜脈壓 >8 cmh2o, 可給予 furosemide 1 至 2mg/kg,qd-q6h )

45 第二期之治療發生痙攣者給予 anticonvulsant, diazepam 或 lorazepam, 若為重積癲癇狀態給予 phenytoin 或 phenobarbital bi 插管之情形 : GCS < 8 重積癲癇顱內壓升高需控制 PaC02 者

46 第二期之治療懷疑顱內壓升高者給予 mannitol/glycerol gy (1) 頭保持於中線位置, 並抬高 (2) 積極退燒 (3) 使用 mannitol(0.25g/kg) 或 glycerol (<1g/kg/hr) 等降腦壓藥 (4) 過度換氣治療 (hyperventilation therapy) 只應使用於確定有顱內壓升高之病人, 使用時將動脈血之二氧化碳分壓 (PaCO2) 維持在 25 至 35mmHg

47 第三 A 期 : 肺水腫出血 - 自主神經失調持續約數小時至一天左右, 心搏過快呼吸快速血壓先上升後下降微血管回填時間延長 >3 秒高血糖 (>200mg/dl) 肺水腫肺泡出血血氧含量降低神經症狀持續惡化, 昏迷指數降低四肢更無力

48 第三 A 期之治療繼續限水與利尿劑治療繼續頻繁監測神經系統變化若病人躁動可給鎮靜劑如 midazolam 2-14mcg/kg/min 或 morphine 0.lmg/kg q2h,prn, 但若影響血壓應取消立即開始嚴密監測心臟功能 : 設置動脈導管 arterial line 監測血壓與動脈血液氣體分析心臟超音波檢查

49 第三 A 期之治療如果心臟超音波顯示心臟收縮力正常並有高血壓現象, 開始血管擴張劑治療, 以將收縮壓控制於嚴重高血壓標準以下為目標 : 使用 nitroprusside μg /kg/min 如果心臟超音波顯示心臟收縮力開始下降, 或臨床看到心搏速率逐漸上升四肢微血管回填時間延長 >3 秒, 則可給予 dobutamine μg /kg/min 或 milrinone μg /kg/min

50 第三 A 期之治療呼吸衰竭肺水腫肺出血之治療 (1) 早期選擇性插管及使用正壓呼吸器 : 應該考慮氣管插管之適應症包括呼吸窘迫心臟衰竭意識障礙 ( 昏迷指數 9 分以下 ) (2) 提高吐氣末陽壓 (positive end-expiratory pressure,peep) 於 6-8cmH2O 以改善血液氧氣濃度減少肺水腫與肺出血

51 (3) 如果平均氣道壓力 (mean airway pressure, MAP) 超過 15cmH2O, 或氧氣指數大於 13, 病人仍然無法獲得足夠的血液氧氣濃度或是肺出血無法停止, 則考慮使用高頻振動呼吸器 (high frequency oscillator mechanical ventilation) oxygen index = (MAP X FiO2 X 100) PaO2 (4) 檢查血紅素血小板 PT APTT, 並矯正之如果血氧不足, 需要 50% 以上 FiO2 則應將血紅素維持在 mg/dl 以上

52 第三 B 期 : 休克 - 心臟衰竭? 持續約二至七天當心搏逐漸上升, 表示心輸出量可能下降, 如未獲有效治療, 收縮壓會慢慢下降, 低於同年齡正常下限時, 可認為進入本期肺水腫出血漸好轉但仍需呼吸器, 自呼能力差血糖正常化神經症狀之變化 : 垂直眼震顫斜視肢體無力抽筋等

53 第三 B 期之治療 (1) 應立即停止血管擴張劑, 使用血管升壓素, 以維持足夠之血壓收縮壓於新生兒 :>60mmHg 嬰兒 :>70mmHg 兒童 :>(70+ 歲數 2)mmHg H 可給予藥物為 dopamine 5-15 μg /kg/min dobutamine μg /kg/min epinephrine μg /kg/min

54 第三 B 期之治療 (2) 應持續監測心臟功能, 小心地提供適當的前負荷 (preload), 因為高呼吸道平均壓力會影響胸腔內壓與中央靜脈壓減少靜脈回流如果血壓與周邊血液灌流不佳, 中央靜脈壓低於 8 cmh2o, 可嘗試稍微加快靜脈輸液的速度而在適當的時間內給予 5-10ml/kg 的輸液, 並小心地評估其效果, 應該避免在短時間內給予大量而全速的靜脈輸液血壓不穩時, 考慮暫停利尿劑

55 可給予適度糖分含量的輸液以供給營養, 儘量維持血糖於 mg/dl, 一旦血管升壓素使用減少 ( 停止 epinephrine dopamine < 10 μg /kg/min) 後, 儘快開始嘗試管灌飲食呼吸系統穩定後, 仍需呼吸器之支持, 但可視情況逐漸減少呼吸器之參數設定維持適當的血色素與血比容本期有腦血流量減少的可能, 可以考慮施行顱骨都卜勒超音波 (transcranial Döppler ultrasonography) 與頸靜脈血氧等監測以提供治療依據

56 第四期 : 逐漸恢復 - 神經後遺症持續? 月? 年心臟功能幾乎完全恢復肺功能可能不好但足堪負擔換氣, 然而病人自呼吞嚥功能不好有嚴重影響神經可能有嚴重後遺症

57 第四期之治療支持性療法不需嚴格限水, 儘量使用腸胃道進食進食不佳者, 考慮經十二指腸管或小腸管餵食, 或提供靜脈營養復建治療逐步撤除呼吸器輔助呼吸, 但仍需提供足夠的通氣量若無法自力呼吸, 應考慮氣管切開轉介至呼吸照護中心長期的呼吸照護, 拍痰與姿位引流異常重要, 避免反覆性肺炎發生

58 靜脈注射免疫球蛋白適應症對於腸病毒感染併發重症病人的治療效果, 目前仍有待確認不鼓勵使用於 5 歲以上患者建議劑量為 1 gm/kg 靜脈滴注 12 小時, 共一次

59 靜脈注射免疫球蛋白適應症出現手足口病或疱疹性咽峽炎臨床症狀, 或雖無以上症狀, 但與其他確定病例有流行病學上相關的腸病毒感染個案, 並且符合下列條件之一 : 1. 肌抽躍合併無明顯誘發因素之心率過速 ( 心跳每分鐘超過 150 次 ) 2. 急性肢體麻痺

60 靜脈注射免疫球蛋白適應症 3. 急性腦炎, 尤其是供伴隨局部特異性腦幹神經症狀 : 失調 (ataxia) 對側偏癱(cross hemiplegia) 特定腦神經損害( specific cranial Ns lesion ) 或腦幹自主神經機能障礙 (brainstem dysautonomia) 4. 肺功能衰竭, 如急性肺水腫肺出血成人型肺出血呼吸窘迫症 5. 心臟功能衰竭 6. 敗血症候群 (Sepsis syndrome)

61 腸病毒防治面臨問題腸病毒型別眾多, 且患者感染後可長期排放病毒傳染途徑多元飛沫糞口接觸不顯性感染者多, 不自覺為病毒散播者目前除小兒麻痺病毒外, 尚無疫苗或特效藥可預防或治療

62 腸病毒感染症的診斷要由臨床症狀判斷是那一型腸病毒感染並不容易, 只有實驗室診斷才能確定目前實驗室所使用的方法包括反轉錄酵素 - 聚合酵素鏈鎖反應 (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction, RT- PCR) 病毒分離中和試驗血清學檢驗

63 反轉錄酵素 - 聚合酵素鏈鎖反應利用設計好的特殊核酸序列與檢體內可配對的核酸結合, 將核酸大量複製到可以偵測的濃度這種檢驗具有很高的敏感度, 理論上檢體內只要有一個腸病毒就可以偵測出來, 而且檢驗時間只需數小時, 目前已用於腸病毒 71 型的快速檢驗

64 病毒分離標準檢驗方法常用的檢體包括 : 咽喉拭子或咽喉洗液糞便或肛門拭子脊髓液或水泡內滲出液一般而言均可用組織或細胞培養來分離病毒, 常用的細胞如 HL HeLa Hep-2 和初代猴腎細胞, 腸病毒會使細胞產生細胞病變, 再用間接免疫螢光法 (IFA) 測定病毒的血清型別

65 血清學檢驗血清學檢驗也可協助病毒的診斷, 運用酵素免疫分析法 (ELISA) 偵測特異性 IgM 抗體, 或中和試驗 (Neutralization t ti test) t) 偵測急性期與恢復期兩者血清 IgG 抗體, 均可證明近期是否曾遭受腸病毒感染

66 三段五級防治策略

67 腸病毒通報及監測系統法定傳染病通報系統腸病毒重症手足口症 / 疱疹性咽峽炎 + 神經性症狀須在一週內通報定點醫師監測系統腸病毒監測腸病毒流行病學趨勢監測 (epidemic trends of EV) 500 定點醫師, 其中四分之一採檢送驗腸病毒檢驗網除疾病管制局外, 尚有 13 合約實驗室每年超過 2,000 株腸病毒被分離出

68 重症腸病毒血清型分析 Serotypes EV CA CB CA ECHO ECHO ECHO Confirmed

69 謝謝聆聽資料來源 : 疾病管制局

《附件二》

《附件二》徴 71 71 0 5 71 80% 3 7 71, 7 3 7 71 tremor ataxia 疱疱 tremor 24 疱 myoclonic jerks brief history present illness 1.general symptoms and signs 2. neurological symptoms and signs myoclonic 3. cardiopulmonary