使用限制 : 不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤和环孢霉素 ) 联用规格 5mg( 以托法替布计 ) 用法用量类风湿关节炎托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次口服给药, 有无进食皆可因

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草卜
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1 核准日期 :2017 年 03 月 10 日枸橼酸托法替布片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 枸橼酸托法替布片商品名称 : 尚杰 / Xeljanz 英文名称 :Tofacitinib Citrate Tablets 汉语拼音 :Juyuansuan Tuofatibu Pian 成份活性成份 : 枸橼酸托法替布化学名称 :(3R,4R)-4- 甲基 -3-( 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )-β- 氧代 -1- 哌啶丙腈枸橼酸盐化学结构式 : Me Me N N N N N O N HO 2 C H OH CO 2 H HO 2 C 分子式 :C 16 H 20 N 6 O C 6 H 8 O 7 分子量 :504.5 性状本品为白色圆形薄膜衣片, 一面有 Pfizer 字样, 另一面有 JKI5 字样, 除去包衣后显白色至类白色适应症托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎 (RA) 成年患者, 可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药 (DMARD) 联合使用第 1 页, 共 26 页

2 使用限制 : 不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤和环孢霉素 ) 联用规格 5mg( 以托法替布计 ) 用法用量类风湿关节炎托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次口服给药, 有无进食皆可因严重感染和血细胞减少进行剂量调整 ( 见下表 1 2 和 3) 不建议在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞 /mm 3 中性粒细胞绝对计数(ANC) 低于 1000 细胞 /mm 3 或血红蛋白水平低于 9 g/dl 的患者中开始托法替布用药出现淋巴细胞减少症中性粒细胞减少症和贫血症时, 建议调整剂量或中断治疗 [ 见注意事项和不良反应 ] 如果患者发生严重感染, 应该避免托法替布给药, 直至感染得到控制因药物相互作用进行剂量调整在下列患者中 : 同时接受细胞色素 P450 3A4(CYP3A4) 的强效抑制剂 ( 如酮康唑 ) 治疗, 或者接受一种或多种可同时导致 CYP3A4 中等抑制和 CYP2C19 强效抑制的合并用药 ( 如氟康唑 ), 托法替布的推荐剂量应为 5 mg, 每天一次托法替布与强效 CYP3A4 诱导剂 ( 如利福平 ) 合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降不建议强效 CYP3A4 诱导剂与托法替布合并用药对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整在下列患者中 : 中度或重度肾功能不全, 或者中度肝功能损伤, 第 2 页, 共 26 页

3 托法替布的推荐剂量应为 5 mg, 每天一次不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布表 1: 针对淋巴细胞减少症进行的剂量调整淋巴细胞计数低 ( 见注意事项 ) 实验值 ( 细胞 /mm 3 ) 建议淋巴细胞计数大于或等于 500 淋巴细胞计数低于 500 ( 重复检测确认 ) 维持剂量停药表 2: 针对中性粒细胞减少症进行的剂量调整 ANC 低 ( 见注意事项 ) 实验值 ( 细胞 /mm 3 ) ANC 大于 1000 ANC ANC 低于 500 ( 重复检测确认 ) 建议维持剂量如果在此范围内的持续性下降, 则中断给药, 直至 ANC 大于 1000 ANC 大于 1000 时, 重新开始给药托法替布 5 mg, 每天两次停药表 3: 针对贫血症进行的剂量调整血红蛋白值低 ( 见注意事项 ) 实验值 (g/dl) 建议降幅小于或等于 2 g/dl 且检测值大于或等于 9.0 g/dl 降幅大于 2 g/dl 或检测值小于 8.0 g/dl ( 重复检测确认 ) 维持剂量中断给药, 直至血红蛋白值恢复正常第 3 页, 共 26 页

4 不良反应临床试验经验因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的, 所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较, 因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率虽然已对其他剂量进行了研究, 但托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次下面的数据包括两项 2 期和五项 3 期双盲对照多中心临床试验在这些试验中, 患者随机分组情况为托法替布单药治疗 :5 mg, 每天两次 (292 例患者 ) 和 10 mg, 每天两次 (306 例患者 ); 联合用药 : 托法替布 5 mg, 每天两次 (1044 例患者 ) 和 10 mg, 每天两次 (1043 例患者 ) 与 DMARD 类联用 ( 包括甲氨蝶呤 ); 以及安慰剂组 (809 例患者 ) 所有七项研究的方案都有这样一个前提, 即服用安慰剂的患者要在第 3 个月或第 6 个月根据患者的缓解情况 ( 疾病活动度未得到控制的 ) 或研究设计接受托法替布治疗, 从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗因此, 某些分析遵循的是在给定的时间间隔, 将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组基于前 3 个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较, 基于前 12 个月的药物暴露情况在托法替布 5 mg 每天两次和托法替布 10 mg 每天两次之间进行比较长期安全性人群包括所有参加了一项双盲对照试验 ( 早期的开发阶段研究 ), 然后参加了两项长期安全性研究之一的患者长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释最常见的严重不良反应是严重感染 ( 见注意事项 ) 一项双盲安慰剂对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间, 因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为 4%, 安慰剂组为 3% 总体感染情况这七项对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间,5 mg 每天两次治疗组和 10 mg 每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为 20% 和 22%, 安慰剂组为 18% 随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染鼻咽炎泌尿系统感染 ( 分别为 4%, 3% 和 2% 的患者 ) 严重感染第 4 页, 共 26 页

5 这七项对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间, 安慰剂组患者报告了 1 例严重感染 (0.5 次每 100 患者年 ), 接受托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次的患者中报告了 11 例严重感染 (1.7 次每 100 患者年 ) 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 1.1(-0.4,2.5) 次每 100 患者年这七项对照试验中, 在 0 至 12 个月药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 34 例严重感染 (2.7 次每 100 患者年 ),10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 33 例严重感染 (2.7 次每 100 患者年 ) 10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 -0.1(-1.3,1.2) 次每 100 患者年最常见的严重感染包括肺炎蜂窝组织炎带状疱疹, 泌尿系统感染 ( 见注意事项 ) 结核病这七项对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间, 安慰剂组 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病这七项对照试验中, 在 0 至 12 个月药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 0 例结核病,10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 6 例结核病 (0.5 次每 100 患者年 ) 10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 0.5(0.1,0.9) 次每 100 患者年还报告了播散型结核病例诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为 10 个月 (152 天,960 天 )( 见注意事项 ) 机会性感染 ( 不包括结核病 ) 这七项对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间, 安慰剂组 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染这七项对照试验中, 在 0 至 12 个月药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染 (0.3 次每 100 患者年 ),10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 4 例机会性感染 (0.3 次每 100 患者年 ) 10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次治疗组, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 0(-0.5, 0.5) 次每 100 患者年诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为 8 个月 ( 范围从 41 至 698 天 )( 见第 5 页, 共 26 页

6 注意事项 ) 恶性肿瘤这七项对照试验中, 在 0 至 3 个月的药物暴露期间, 安慰剂组报告了 0 例恶性肿瘤 ( 不包括 NMSC),5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者均报告了 2 例 (0.3 次每 100 患者年 ) 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 0.3(-0.1,0.7) 次每 100 患者年这七项对照试验中, 在 0 至 12 个月药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 5 例恶性肿瘤 ( 不包括 NMSC)(0.4 次每 100 患者年 ),10 mg 每天两次托法替布治疗组患者报告了 7 例 (0.6 次每 100 患者年 ) 10 mg 每天两次托法替布治疗组减去 5 mg 每天两次托法替布治疗组, 得到的治疗组之间的发生率差异 ( 以及相应的 95% 置信区间 ) 为 0.2(-0.4,0.7) 次每 100 患者年这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤, 在 0 至 12 个月期间, 出现于托法替布 10 mg 每天两次治疗组的 1 例患者最常见的恶性肿瘤, 包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤, 为肺癌和乳腺癌, 其次为胃癌结直肠癌肾细胞癌前列腺癌淋巴瘤恶性黑色素瘤 ( 见注意事项 ) 实验室检查异常淋巴细胞减少症在临床对照试验中已证实, 在前 3 个月的药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后, 绝对淋巴细胞计数下降至低于 500 细胞 /mm 3 的患者为 0.04% 已证实, 淋巴细胞计数低于 500 细胞 /mm 3 与治疗和严重感染的发生率增加有关 ( 见注意事项 ) 中性粒细胞减少症在临床对照试验中已证实, 在前 3 个月的药物暴露期间,5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组合并后,ANC 下降至低于 1000 细胞 /mm 3 的患者为 0.07% 没有在任何治疗组中观察到 ANC 下降至低于 500 细胞 /mm 3 中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系在长期的安全性人群中,ANC 确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察第 6 页, 共 26 页

7 到的发生率保持一致 ( 见注意事项 ) 肝酶升高在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于 3 倍正常上限 (3xULN) 在出现肝酶增高的患者中, 治疗方案调整后, 如减少 DMARD 合并用药的剂量, 中断托法替布治疗或降低托法替布剂量, 可使肝酶降低或正常化在对照单药治疗试验中 (0-3 个月 ), 安慰剂组 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中观察到的 ALT 或 AST 升高的发生率无显著差异在使用 DMARD 做背景治疗的对照试验中 (0-3 个月 ), 在安慰剂组 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中分别观察 1.0% 1.3% 和 1.2% 的患者 ALT 升高到 3 倍正常值上限之上在这些试验中, 在安慰剂组 5 mg 每天两次托法替布治疗组和 10 mg 每天两次托法替布治疗组中 AST 升高到 3 倍正常值上限之上的患者比例分别为 0.6%,0.5% 和 0.4% 10 mg 每天两次托法替布治疗组报告了 1 例药源性肝损伤, 治疗持续时间大约为 2.5 个月该患者出现症状性 AST 和 ALT 值升高超过 3 倍 ULN, 并且胆红素升高超过 2 倍 ULN, 需要住院治疗和肝活检血脂升高在临床对照试验中, 在药物暴露一个月时观察到血脂参数 ( 总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯 ) 呈剂量相关性升高, 其后保持稳定在对照临床试验中, 前 3 个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下 : 5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 15%,10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 LDL 胆固醇增加了 19% 5 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 10%,10 mg 每天两次托法替布治疗组的平均 HDL 胆固醇增加了 12% 托法替布治疗组患者中的平均 LDL/HDL 比值基本保持不变在对照临床试验中, 升高的 LDL 胆固醇和 ApoB 随着他汀类药物治疗而相应缓解, 下降至治疗前水平在长期安全性人群中, 血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致血清肌酐升高第 7 页, 共 26 页

8 在对照临床试验中, 在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高在 12 个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为 <0.1 mg/dl; 然而, 随着长期扩展研究中暴露时间的增加, 高达 2% 的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗, 即肌酐增高超过基线值的 50% 尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义其他不良反应在联用或不联用 DMARD 的情况下,5 mg 每天两次托法替布治疗组或 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为 2% 或以上, 比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高 1%, 如表 4 所示表 4: 在联用 / 不联用 DMARD 的情况下,5 mg 每天两次托法替布治疗组或 10 mg 每天两次托法替布治疗组患者中发生的不良反应为 2% 或以上, 比安慰剂组患者中观察到的发生率至少高 1% 托法替布 5 mg 每天两次托法替布 10 mg 每天两次 * 安慰剂首选术语 N =1336 N =1349 N =809 (%) (%) (%) 腹泻鼻咽炎上呼吸道感染头痛高血压 N 反映的是来自七项临床试验的随机分组和接受治疗的患者 * 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括 : 血液和淋巴系统异常 : 贫血感染和侵染 : 憩室炎代谢和营养异常 : 脱水精神异常 : 失眠神经系统异常 : 感觉异常呼吸胸和纵隔异常 : 呼吸困难, 咳嗽, 鼻窦充血胃肠道异常 : 腹痛, 消化不良, 呕吐, 胃炎, 恶心第 8 页, 共 26 页

9 肝胆异常 : 肝脂肪变性皮肤和皮下组织异常 : 皮疹, 红斑, 瘙痒肌肉骨骼结缔组织和骨异常 : 肌肉骨骼疼痛, 关节痛, 肌腱炎, 关节肿胀良性恶性和性质不明的肿瘤 ( 包括囊肿和息肉 ): 非黑色素瘤皮肤癌全身性异常和给药部位症状 : 发热, 疲劳, 外周水肿未经甲氨蝶呤治疗的患者中的临床经验禁忌无注意事项严重感染在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌分枝杆菌侵袭性真菌病毒或其他机会致病菌引起的严重感染, 偶有致死性感染随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎蜂窝组织炎带状疱疹泌尿道感染和憩室炎 ( 见不良反应 ) 在机会性感染中, 随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染隐球菌食道念珠菌感染肺囊虫病多发性皮肤带状疱疹巨细胞病毒以及 BK 病毒有些患者表现为播散性感染, 而非局部性疾病, 并且往往同时服用了免疫抑制剂, 如甲氨蝶呤或皮质类固醇也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染 ( 例如, 组织胞浆菌病球孢子菌病和李氏杆菌病 ) 避免在严重活动性感染患者, 包括局部感染患者中开始托法替布用药在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益 : 患有慢性或复发性感染曾有结核病接触史具有严重或机会性感染史曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游患有可能使其易于受感染的基础病症使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征如果患者出现严重感染机会性感染或脓毒症, 应该中断托法替布给药使用托法替第 9 页, 共 26 页

10 布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测 ; 应该开始适当的抗菌治疗, 并且对患者进行密切监测结核病开始托法替布给药之前, 应该对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前, 还应该考虑进行抗结核治疗, 在这些患者中, 不能确认一个充分疗程, 并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性, 但仍存在结核病感染的风险因素建议咨询结核病治疗专科医生, 以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征, 包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者在托法替布给药之前, 应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗病毒再激活在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象, 包括疱疹病毒再激活病例 ( 如带状疱疹 ) 尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者在开始托法替布治疗之前, 应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查在接受托法替布治疗的患者中, 带状疱疹风险会升高, 且在接受托法替布治疗的日本患者中风险似乎更高恶性肿瘤及淋巴增生性疾病在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时, 要考虑托法替布治疗的风险和获益在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤 ( 见不良反应 ) 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中, 前 12 个月药物暴露期间, 在接受托法替布联用或不联用 DMARD 治疗的 3328 例患者中, 诊断出了 11 例实体癌和 1 例淋巴瘤, 相比之下, 安慰剂联用或不联用 DMARD 治疗的 809 例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为 0 在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌 2 期 B 阶段, 在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究, 所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品, 在 218 例使用托法替布治疗的患者中观察到 5 例 (2.3%)EB 病毒相关性移植后淋巴增生性疾病, 而 111 例环孢霉第 10 页, 共 26 页

11 素治疗组患者中为 0 例非黑色素瘤皮肤癌在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 的报告建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查胃肠道穿孔在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件, 但 JAK 抑制作用在这些事件中所起的作用不明胃肠道穿孔风险可能增加的患者 ( 例如, 具有憩室炎病史的患者 ) 应该慎用托法替布应该对新发腹部症状的患者及时进行评价, 以便及早识别胃肠道穿孔 ( 见不良反应 ) 实验室检查异常淋巴细胞异常在 12 个月的治疗期间, 在药物暴露一个月时, 出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多, 随后逐渐下降, 平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低 10% 淋巴细胞计数低于 500 细胞 /mm 3 时引起严重感染的发生率增加避免在淋巴细胞计数低 ( 即低于 500 细胞 /mm 3 ) 的患者中开始托法替布治疗在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞 /mm 3 的患者中, 不建议使用托法替布治疗在基线时以及之后每 3 个月对淋巴细胞计数监测一次基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量中性粒细胞减少症与安慰剂相比, 托法替布治疗与中性粒细胞减少症 ( 低于 2000 细胞 /mm 3 ) 的发生率增加有关避免在中性粒细胞计数低 ( 即 ANC 低于 1000 细胞 /mm 3 ) 的患者中开始托法替布治疗对于出现 ANC 持续处于细胞 /mm 3 的患者, 中断托法替布给药直至 ANC 大于或等于 1000 细胞 /mm 3 在出现 ANC 小于 500 细胞 /mm 3 的患者中, 不推荐使用托法替布治疗在基线时以及治疗 4-8 周后监测中性粒细胞计数, 此后每 3 个月监测一次基于 ANC 结果建议的剂量调整参见用法用量贫血避免在血红蛋白水平低 ( 即低于 9 g/dl) 的患者中开始托法替布治疗在治疗时出现第 11 页, 共 26 页

12 血红蛋白水平低于 8 g/dl 或血红蛋白水平降幅大于 2g/dL 的患者中, 应该中断托法替布治疗在基线时以及治疗 4-8 周后监测血红蛋白, 此后每 3 个月监测一次基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量肝酶升高与安慰剂组相比, 托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关这些异常大多数出现于使用 DMARD( 主要是甲氨蝶呤 ) 做背景治疗的研究项目中建议对肝功能检查项目进行常规监测, 迅速调查肝酶升高的原因, 以识别潜在的药物性肝损伤病例如果怀疑出现药物性肝损伤, 则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果血脂升高托法替布治疗与血脂参数的升高有关, 包括总胆固醇低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇一般在 6 周内观察到最大影响这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定应该在开始托法替布治疗约 4-8 周后进行血脂参数的评估根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理疫苗接种没有可用的关于接受托法替布治疗的患者接种疫苗后的应答或活疫苗感染的二次传播方面的数据避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行在开始托法替布治疗之前, 要依照现行的免疫指导原则对免疫法进行更新糖尿病患者用药由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高, 因此治疗糖尿病患者时应谨慎肝功能损伤与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比, 接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布浓度更高较高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险, 因此在中度肝功能损伤的患者中, 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天一次 [ 见用法用量 ] 尚未在重度肝功能损伤患者中对托法替布进行研究, 因此不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布轻度肝功能损伤患者尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性肾功能损伤第 12 页, 共 26 页

13 与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比, 接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高 ; 因此在中度和重度肾功能损伤的患者中, 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天一次 [ 见用法用量 ] 在临床试验中, 没有在基线肌酐清除率值小于 40 ml/ 分钟的类风湿关节炎患者中对托法替布进行评价 ( 使用 Cockroft-Gault 公式估算 ) 轻度肾功能损伤患者孕妇及哺乳期妇女用药孕妇致畸作用 : C 类妊娠未在孕妇中展开充分且对照良好的研究只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下, 才可以在怀孕期间使用托法替布在分别给予人最大推荐剂量 (MRHD)146 倍和 13 倍的大鼠和家兔中, 托法替布显示出致胎儿死亡和致畸的作用在大鼠胚胎 - 胎仔发育研究中, 托法替布在约 146 倍 MRHD( 在口服剂量为 100 mg/kg/ 天的基础上 ) 的药物暴露水平具有致畸作用致畸作用包括外部和软组织分别畸形, 全身水肿和室间隔膜部缺损以及骨骼畸形或变异 ( 颈椎弓缺失 ; 股骨腓骨肱骨桡骨肩胛骨胫骨和尺骨弯曲 ; 胸骨裂 ; 肋骨缺失 ; 股骨畸形 ; 肋骨支 ; 融合肋骨 ; 融合胸骨节 ; 半中心胸椎椎体 ) 此外, 着床后失胎情况增加, 包括早期和晚期再吸收, 从而导致活胎数目减少平均胎儿体重下降在约 58 倍 MRHD 的暴露水平上没有在大鼠中观察到发育毒性 ( 在口服剂量为 30 mg/kg/ 天的基础上 ) 在家兔胚胎 - 胎仔发育研究中, 托法替布在约 13 倍 MRHD( 在口服剂量为 30 mg/kg/ 天的基础上 ) 的药物暴露水平具有致畸作用, 没有母体毒性体征致畸作用包括胸腹裂脐膨出室间隔膜部缺损颅 / 骨骼畸形 ( 小口, 小眼球 ) 中线和尾部缺陷此外, 与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加药物暴露水平约为 3 倍 MRHD( 在口服剂量为 10 mg/kg/ 天的基础上 ) 时, 未在家兔中观察到发育毒性非致畸作用 : 在围产期和出生后大鼠的研究中, 在大约 73 倍 MRHD 的暴露水平 ( 在口服剂量为 50 mg/kg/ 天的基础上 ), 每窝活仔数减少, 出生后生存期缩短以及幼仔体重下降在约 17 倍 MRHD( 在口服剂量为 10 mg/ kg / 天的基础上 ) 的药物暴露水平对行为和学习方面的评估结果 F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响第 13 页, 共 26 页

14 哺乳期妇女在哺乳期大鼠的乳汁中有托法替布分泌尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中因为许多药物都可以排泄到人乳中并且托法替布有可能引起哺乳期婴儿发生严重不良反应, 所以应该决定是停止哺乳还是停止用药, 要考虑药物对母亲的重要性儿童用药托法替布在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立老年用药在参加全球五项临床研究的 3315 例患者中, 总计有 505 例类风湿关节炎患者为 65 岁及以上, 包括 71 例 75 岁以上的患者托法替布治疗组 65 岁及以上的受试者中, 严重感染的发生率高于 65 岁以下的受试者由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高, 故用于老年人的治疗时应谨慎药物相互作用强效 CYP3A4 抑制剂托法替布与细胞色素 P450(CYP)3A4 强效抑制剂 ( 如酮康唑 ) 合用时托法替布暴露量增加 ( 见用法用量和图 5) 中效 CYP3A4 和强效 CYP2C19 抑制剂托法替布与可导致中效 CYP3A4 抑制作用且强效 CYP2C19 抑制作用的药物合用时 ( 如氟康唑 ) 托法替布暴露量增加 ( 见用法用量和图 5) 强效 CYP3A4 诱导剂托法替布与强效 CYP3A4 诱导剂 ( 如利福平 ) 合用时, 托法替布暴露量下降 ( 见用法用量和图 5) 免疫抑制剂托法替布与强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤, 他克莫司, 环孢霉素 ) 合用时, 具有增加免疫抑制作用的风险尚未在类风湿关节炎中研究多剂量托法替布与强效免疫抑制剂的合并用药情况不建议托法替布与生物性 DMARD 或强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤和环孢霉素 ) 联用第 14 页, 共 26 页

15 药物过量人类急性药物过量情况下的症状体征和实验室检查结果没有托法替布药物过量的经验药物过量的处理或管理在健康志愿者中, 剂量最高达 100 mg 且包括 100 mg 的单剂量给药的药代动力学数据表明, 超过 95% 的给药剂量预期在 24 小时之内被消除没有针对托法替布过量的专用解毒剂在药物过量的情况下, 建议监测患者体征和不良反应症状发生不良反应的患者应该接受适当治疗临床试验托法替布临床开发项目包括两项剂量范围探索试验和五项验证性试验虽然已对其他剂量进行了研究, 但托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次剂量范围试验托法替布的剂量选定基于两项关键剂量范围试验其中一项剂量范围研究是在 507 例对单用 MTX 疗效不足的活动性类风湿关节炎患者展开的一项为期 6 个月的试验, 在背景 MTX 治疗的基础上联合 6 种托法替布给药方案 (20 mg, 每天一次, 或 15 mg, 每天两次 ) 或安慰剂研究中达到 ACR20 疗效反应的托法替布治疗组患者的结果如图 1 所示在研究中, 与使用其他托法替布剂量治疗的患者相比, 安慰剂组和托法替布 1 mg 组的一小部分患者实现了 ACR20 疗效反应然而, 托法替布 mg 每天两次或 20 mg 每天一次给药治疗的患者中, 反应疗效应答比例无显著差异图 1: 剂量范围研究第 3 个月出现 ACR20 疗效反应的患者比例第 15 页, 共 26 页

* 托法替布每天给药两次, 单位 :mg, 例外情况是 20 mg, 为每天给药一次, 单位 :mg PBO 是安慰剂验证性试验研究 I 是一项为期 12 个月的试验, 其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗 ( 不包括强效免疫抑制治疗, 如硫唑嘌呤或环孢菌素 ) 的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药,

16 * 托法替布每天给药两次, 单位 :mg, 例外情况是 20 mg, 为每天给药一次, 单位 :mg PBO 是安慰剂验证性试验研究 I 是一项为期 12 个月的试验, 其中 792 例非生物制剂 DMARD 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 DMARD 治疗 ( 不包括强效免疫抑制治疗, 如硫唑嘌呤或环孢菌素 ) 的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 每天两次给药, 或安慰剂给药在第 3 个月的访视中, 所有无应答反应的患者都以双盲方式进入到第二阶段的预定治疗, 即托法替布 5 或 10 mg, 每天两次在第 6 个月结束时的主要终点是在第 6 个月达到 ACR20 疗效反应第 3 个月时 HAQ-DI 变化以及第 6 个月 DAS28-4(ESR) 比率小于 2.6 的患者比例研究 II 是一项在 717 例 MTX 治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者中进行的为期 12 个月的试验患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg 给药, 每天两次, 阿达木单抗 40 mg 皮下注射, 每隔一周一次, 或安慰剂安慰剂组患者按研究 II 的方式进行主要终点是第 6 个月时达到 ACR20 疗效反应第 3 个月时 HAQ-DI, 第 6 个月时 DAS28-4(ESR) 低于 2.6 的患者比例研究 III 是一项为期 2 年, 在第 1 年进行了一次计划性分析, 其中 797 例 MTX 疗效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上添加接受托法替布 5 或 10 mg, 每天两次, 或安慰剂给药安慰剂组患者按研究 II 的方式推进主要终点是第第 16 页, 共 26 页

17 6 个月达到 ACR20 疗效反应第 6 个月 van der Heijde 改良的总 Sharp 评分 (mtss) 自基线平均值发生变化第 3 个月的 HAQ-DI 以及第 6 个月 DAS28-4(ESR) 低于 2.6 的患者比例研究 IV 是一项为期 6 个月的试验, 其中 399 例对至少一种批准上市的 TNF- 抑制性生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景 MTX 治疗的基础上联合托法替布 5 或 10 mg, 每天两次, 或安慰剂给药在第 3 个月的访视中, 所有随机接受安慰剂治疗的患者都以双盲方式进入到第二阶段的预定治疗, 即托法替布 5 或 10 mg, 每天两次主要终点是第 3 个月达到 ACR20 疗效反应 HAQ-DI 以及 DAS28-4(ESR) 低于 2.6 的患者比例临床缓解率研究 III 和 IV 中实现 ACR20 ACR50 ACR70 缓解的托法替布治疗组患者百分比如表 5 所示研究 I 和 II 的结果相似在 I-IV 试验中, 患者使用托法替布 5 或 10 mg 每天两次治疗, 在联用 / 不联用背景 DMARD 治疗的情况下, 第 3 个月和第 6 个月时, 与安慰剂相比, 具有更高的 ACR20 ACR50 ACR70 缓解率在 2 周内即观察到了高于安慰剂组的 ACR20 反应率在为期 12 个月的试验中, 在 6 个月和 12 个月时, 托法替布治疗组患者的 ACR 反应率一致表 5: 出现 ACR 疗效反应的患者比例患者百分比 c MTX 反应不足者研究 III d TNF 抑制剂反应不足者研究 IV N a PBO+MTX 托法替布托法替布 PBO+MTX 托法替布托法替布 5 mg, 每天两 10 mg, 每天两 5 mg, 每天两 10 mg, 每天两次 +MTX 次 +MTX e 次 +MTX 次 +MTX e ACR20 第 3 个月第 6 个月 ACR50 第 3 个月第 6 个月 % 25% 8% 9% 55% 50% 29% 32% 67% 62% 37% 44% 24% 41% NA b 51% 8% NA 26% 37% 48% 54% 28% 30% ACR70 第 3 个月 3% 11% 17% 2% 14% 10% 第 17 页, 共 26 页

18 第 6 个月 1% 14% 23% NA 16% 16% a N 是随机分组接受治疗的患者人数 b NA: 不适用, 研究 IV 中因为安慰剂组的推进, 导致没有 3 个月之后的安慰剂治疗的数据 c MTX 反应不足, 定义为存在的剩余疾病活动性足以满足入选标准 d 至少一种肿瘤坏死因子抑制剂因为缺乏有效性和 / 或不能耐受而反应不足 e 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次在研究 III 中, 第 6 个月时, 与单独 MTX 治疗相比, 使用托法替布 5 mg 或 10 mg 每天两次加 MTX 治疗的患者实现疾病缓解的比例更大, 指标为 DAS28-4(ESR) 小于 2.6 ( 表 6) 表 6:DAS28-4(ESR) 小于 2.6 的患者比例和剩余活动性关节数研究 III 安慰剂 +MTX 托法替布 5 mg 每天两次 + MTX 托法替布 10 mg 每天两次 + MTX* 第 6 个月的缓解者比例 (n) 1%(2) 6%(19) 13%(42) 缓解者,0 个活动性关节的比例 (n) 50%(1) 42%(8) 36%(15) 缓解者,1 个活动性关节的比例 (n) 0 5%(1) 17%(7) 缓解者,2 个活动性关节的比例 (n) 0 32%(6) 7%(3) 缓解者,3 个活动性关节的比例 (n) 50%(1) 21%(4) 40%(17) * 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次研究 III 的 ACR 反应标准组成要素的结果如表 7 所示在研究 I II 和 IV 中观察到的托法替布结果类似表 7: 第 3 个月时的 ACR 反应组成要素研究 III 组成要素 ( 平均值 ) a 托法替布 5 mg 每天两次 +MTX 基线压痛关节数 (0-68) 24 (14) 肿胀关节数 (0-66) 14 (8) a 第 3 个月 13 (14) 6 (8) 托法替布 10 mg d 每天两次 +MTX 基线 23 (15) 14 (8) a 第 3 个月 10 (12) 6 (7) 安慰剂 +MTX 基线 23 (13) 14 (9) a 第 3 个月 18 (14) 10 (9) 第 18 页, 共 26 页

19 b 疼痛 58 (23) b 患者总体评估 58 (24) 残疾指数 (HAQ-DI) c 1.41 (0.68) b 医生总体评估 59 (16) CRP(mg/L) 15.3 (19.0) 34 (23) 35 (23) 0.99 (0.65) 30 (19) 7.1 (19.1) a 所示数据为第 3 个月时的平均值 ( 标准偏差 ) b 视觉模拟评分 :0= 最好,100= 最差 58 (24) 57 (23) 1.40 (0.66) 58 (17) 17.1 (26.9) 29 (22) 29 (20) 0.84 (0.64) 24 (17) 4.4 (8.6) 55 (24) 54 (23) 1.32 (0.67) 56 (18) 13.7 (14.9) 47 (24) 47 (24) 1.19 (0.68) 43 (22) 14.6 (18.7) c 健康评估问卷残疾指数 :0= 最好,3= 最差 ;20 个问题 ; 类别 : 穿衣和梳洗, 起立, 吃饭, 走路, 卫生, 达到, 抓握和活动 d 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次按访视次数给出的研究 III 中的 ACR20 反应的百分比如图 2 所示在研究 I II 和 IV 中观察到的托法替布反应情况类似图 2: 按访视次数给出的研究 III 中的 ACR20 反应的百分比反应率 (+/- 标准偏差 ) 月数托法替布 5 mg 每天两次托法替布 10 mg 每天两次安慰剂使用转归法进行无反应定义退出研究的患者计为治疗失败病例, 同样包括在第 3 个月时关节计数改善率未达到 20% 的患者第 19 页, 共 26 页

20 放射影像反应两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用在研究 III 中, 关节结构性损伤的进展采用放射影像评估, 并以第 6 和 12 个月时 mtss 及其组成部分 ( 即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分 ) 相对于基线的变化表示研究还对无放射影像进展 (mtss 变化小于或等于 0) 的患者比例进行了评估在研究 III 中, 第 6 个月时, 与安慰剂加 MTX 相比, 托法替布 (10 mg, 每天两次 ) 加背景 MTX 降低了结构性损伤的进展以 5 mg 每天两次的剂量给药时, 托法替布在结构性损伤平均进展方面表现出类似的效果 ( 没有统计学意义 ) 这些结果见表 8 侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总体结果一致在安慰剂加 MTX 组中,74% 的患者在第 6 个月时无放射影像进展, 与之相比, 托法替布 5 mg 每天两次加 MTX 组和托法替布 10 mg 每天两次加 MTX 组中分别有 84% 和 79% 的患者放射影像无进展表 8: 第 6 和 12 个月时的放射影像变化 mtss c 基线第 6 个月安慰剂 N=139 平均值 (SD) a 33 (42) 0.5 (2.0) 托法替布 5 mg, 每天两次 N=277 平均值 (SD) a 31 (48) 0.1 (1.7) 研究 III 托法替布 5 mg, 每天两次与安慰剂的平均差 b (CI) (-0.7, 0.0) 托法替布 10 mg, d 每天两次 N=290 平均值 (SD) a 37 (54) 0.1 (2.0) 托法替布 10 mg, 每天两次与安慰剂的平均 b 差 (CI) (-0.8, 0.0) a SD = 标准差 b 托法替布减安慰剂或 MTX 最小二乘均数差值 (95% CI = 95% 置信区间 ) c 第 6 和 12 个月的数据为相对于基线的平均变化 d 托法替布的推荐剂量为 5 mg, 每天两次身体功能缓解通过 HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况接受 5 和 10 mg 每天两次托法替布的患者证明第 3 个月时, 与安慰剂相比, 身体功能自基线的改善程度较大研究 II 中, 第 3 个月时 HAQ-DI 自基线的改善与安慰剂组的平均差异 (95%CI), 在每天两次 5 mg 托法替布治疗组患者中为 -0.22(-0.35,-0.10), 在每天两次 10 mg 托法替布治疗组患者中为 -0.32(-0.44,-0.19) 研究 I III 和 IV 中得到的结果相似在 12 个月的试验中, 第 6 和 12 个月时, 托法替布治疗组患者中的 HAQ-DI 结果一致第 20 页, 共 26 页

21 其他健康相关结果总体健康状况采用健康调查简表 (SF-36) 进行评估在研究 III 和 IV 中, 与安慰剂组相比, 接受托法替布 5 mg 每天两次或托法替布 10 mg 每天两次的患者在第 3 个月时的躯体健康总评 (PCS) 精神健康总评(MCS) 以及 SF-36 的所有 8 个领域相对于基线均表现出较大的改善药理毒理药理作用托法替布是一种 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂 JAK 属于胞内酶, 可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子 - 受体相互作用所产生的信号, 从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能在该信号转导通路内,JAK 磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子 (STAT), 从而调节包括基因表达在内的细胞内活动托法替布在 JAK 这一点对该信号转导通路进行调节, 防止 STAT 磷酸化和激活 JAK 酶通过配对 JAK( 比如,JAK1/JAK3,JAK1/JAK2, JAK1/TyK2,JAK2/JAK2) 传递细胞因子信号托法替布抑制 JAK1/JAK2,JAK1/JAK3 和 JAK2/JAK2 组合酶的体外活性,IC 50 分别为和 1377 nm 但特定 JAK 组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确毒理研究遗传毒性在代谢酶的存在下, 托法替布人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性, 在没有代谢酶存在时结果阴性托法替布 Ames 试验 CHO-HGPRT 试验大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验结果均为阴性生殖毒性大鼠中给予托法替布约人体最大推荐剂量 (MRHD)17 倍的暴露水平 ( 以口服 10 mg/kg/ 天剂量的计 ), 可见雌性动物着床后丢失率增加, 生育力降低在等于 MRHD 的暴露水平上 ( 以口服 1 mg/kg/ 天剂量的计 ), 未见对雌性大鼠生育力的影响在约 133 倍 MRHD 的暴露水平 ( 以口服 100 mg/kg/ 天剂量的计 ), 对雄性生育力精子活力精子浓度未见影响在大鼠胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 托法替布在约 146 倍 MRHD( 以口服 100mg/kg/ 天剂量的计 ) 的药物暴露水平时出现致畸作用, 外观畸形和软组织畸形分别表现为第 21 页, 共 26 页

22 全身水肿和室间隔膜部缺损, 以及骨骼畸形或变异 ( 颈椎弓缺失 ; 股骨腓骨肱骨桡骨肩胛骨胫骨和尺骨弯曲 ; 胸骨裂 ; 肋骨缺失 ; 股骨畸形 ; 肋骨支 ; 融合肋骨 ; 融合胸骨节 ; 半中心胸椎椎体 ) 此外, 着床后丢失增加, 包括早期和晚期吸收, 活胎数减少 ; 平均胎仔体重下降在约 58 倍 MRHD 的暴露水平上 ( 以口服 30 mg/kg/ 天剂量的计 ) 未见发育毒性在兔胚胎 - 胎仔发育毒性试验中, 托法替布在约 13 倍 MRHD( 以口服 30mg/kg/ 天剂量的计 ) 的药物暴露水平可见致畸作用, 包括胸腹裂脐膨出室间隔膜部缺损颅 / 骨骼畸形 ( 小口, 小眼球 ) 中线和尾部缺陷此外, 着床后丢失增加药物暴露水平约为 3 倍 MRHD( 以口服 10 mg/kg/ 天剂量的计 ) 时, 未见发育毒性在大鼠围产期毒性试验中, 在大约 73 倍 MRHD 的暴露水平 ( 以口服 50mg/kg/ 天剂量的计 ), 可见窝仔数减少, 出生后生存期缩短以及幼仔体重下降在约 17 倍 MRHD ( 以口服 10mg/kg / 天的计 ) 的药物暴露水平, 未见 F1 代大鼠行为和学习成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎仔数的影响 rash2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中, 托法替布约 34 倍 MRHD( 以口服 200 mg/kg/ 天的剂量的计 ) 水平时未见致癌性 SD 大鼠经口给药 2 年致癌性试验中, 托法替布在大于或等于 30 mg/kg/ 天的剂量下 ( 暴露水平以 MRHD 的计约 42 倍 ), 可见良性睾丸间质细胞瘤冬眠瘤 ( 褐色脂肪组织恶性肿瘤 ) 和良性胸腺瘤良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确猴 39 周毒理学试验中, 托法替布暴露水平约为 MRHD 的 6 倍时 ( 以口服 5 mg/kg 剂量每天两次的计 ) 可见淋巴瘤 1 倍 MRHD 的暴露水平 ( 以口服 1 mg/kg 剂量每天两次的计 ) 未观察到淋巴瘤药代动力学托法替布口服给药后, 在小时内达到血浆药物浓度峰值, 清除半衰期约为 3 小时, 在治疗剂量范围内观察到全身暴露量与剂量成比例增加每天两次给药后, 在小时内达到稳态浓度, 药物蓄积可以忽略不计吸收托法替布的绝对口服生物利用度为 74% 托法替布与高脂肪饮食合用时, 没有变化, 而 C max 降低了 32% 在临床试验中, 托法替布给药不受食物影响第 22 页, 共 26 页

23 分布静脉给药后的分布容积为 87 L 托法替布的蛋白结合率约为 40% 托法替布主要与白蛋白结合, 看起来不与 α1 酸性糖蛋白结合托法替布在红细胞和血浆之间均匀分布代谢和排泄托法替布的清除机制为, 约 70% 肝脏代谢,30% 的母体药物经肾脏排泄托法替布的代谢主要由 CYP3A4 介导, 同时 CYP2C19 有少量贡献在人体放射性标记研究中, 原型托法替布占总循环放射性的 65% 以上, 余下的 35% 归因于 8 个代谢产物, 各占不到 8% 的总放射性托法替布的药理活性是母体分子引起的类风湿关节炎患者中药代动力学特点考虑到患者之间的肾功能差异 ( 即, 肌酐清除率 ), 根据年龄体重性别和种族在类风湿关节炎患者中进行的群体药代分析显示, 没有临床相关性托法替布暴露量变化 ( 图 3) 观察到体重和分布容积之间的关系大致呈线性, 导致体重较轻的患者中的浓度峰值 (C max ) 较高而浓度谷值 (C min ) 较低然而, 这种差异不认为具有临床相关性托法替布的受试者个体间变异率 (% 变异系数 ) 估计值约为 27% 特殊人群肾和肝功能损伤及其他内在因素对托法替布药代动力学的影响如图 3 所示图 3: 内因对托法替布药代动力学的影响内因 PK 比率和 90%CI 建议体重 =40kg 体重 =140kg 年龄 =80 岁女性亚洲人黑人西班牙裔美国人肾功能损伤 ( 轻度 ) 肾功能损伤 ( 中度 ) 肾功能损伤 ( 重度 ) 托法替布 5 mg 每天一次托法替布 5 mg 每天一次 * 第 23 页, 共 26 页

24 肝功能损伤 ( 轻度 ) 肝功能损伤 ( 中度 ) 托法替布 5 mg 每天一次 * 透析后的患者没有必要补充给药相对于参考值的比率体重年龄性别和种族的参考比较值分别为 70kg 55 岁男性和白种人 ; 肾功能和肝功能损伤数据的参考组是肾和肝功能正常的受试者药物相互作用托法替布影响其他药物药代的可能性体外研究表明, 在 5 mg 每天给药两次的剂量下, 浓度超过 160 倍稳态 C max 时, 托法替布不能显著性抑制或诱导主要的人体药物代谢 CYP 酶类 (CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6 和 CYP3A4) 的活性这些体外实验结果通过一项人体药物相互作用研究得到了证实, 该项研究显示, 与托法替布合用时, 咪达唑仑 ( 一种高度敏感的 CYP3A4 底物 ) 的药代动力学没有变化在类风湿关节炎患者中, 托法替布的口服清除率不随时间变化, 表明托法替布不会使类风湿关节炎患者中的 CYP 酶活性正常化因此, 与托法替布联合用药预期不会在类风湿关节炎患者中导致 CYP 底物的代谢出现临床相关性增加体外数据表明, 在治疗浓度下, 托法替布抑制转运体, 如 P- 糖蛋白有机阴离子或阳离子转运体的可能性低托法替布给药后, 合并用药的推荐药物如图 4 所示图 4. 托法替布对其他药物药代的影响合并用药 PK 比率和 90%CI 建议甲氨蝶呤 CYP3A 底物咪达唑仑口服避孕药左炔诺孕酮炔雌醇 OCT & MATE 底物二甲双胍不需调整 CYP3A 底物, 如咪达唑仑的剂量相对于参考值的比率注 : 参考组是单独合并用药给药 ;OCT= 有机阳离子转运体 ; 第 24 页, 共 26 页

25 MATE= 多药和有毒化合物排泄其他药物影响托法替布药代的可能性由于托法替布由 CYP3A4 代谢, 故而可能与抑制或诱导 CYP3A4 的药物发生相互作用单独 CYP2C19 抑制剂或 P- 糖蛋白抑制剂不太可能大幅改变托法替布的药代托法替布与 CYP 抑制剂或诱导剂合并用药的推荐药物如图 5 所示图 5. 其他药物对托法替布药代的影响合并用药 PK 比率和 90%CI 建议 CYP3A 抑制剂酮康唑 CYP3A 和 CYP2C19 抑制剂氟康唑 CYP 诱导剂利福平甲氨蝶呤他克莫司托法替布 5 mg 每天一次托法替布 5 mg 每天一次可能会降低疗效如果托法替布与他克莫司同服, 则免疫抑制风险增加环孢霉素如果托法替布与环孢霉素同服, 则免疫抑制风险增加注 : 参考组是托法替布单独用药相对于参考值的比率贮藏密封, 不超过 30 C 保存包装高密度聚乙烯瓶包装 14 片 / 瓶 ;28 片 / 瓶 ;30 片 / 瓶 ;60 片 / 瓶 ;180 片 / 瓶有效期 36 个月第 25 页, 共 26 页

26 执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号 14 片 / 瓶 ;28 片 / 瓶 :H 片 / 瓶 ;60 片 / 瓶 :H 片 / 瓶 :H 生产企业生产企业 :Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH 地址 :Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, Freiburg, Germany 国内联系地址 : 北京市东城区朝阳门北大街 3-7 号五矿广场 B 座 8-13 层邮编 : 电话 : 产品咨询热线 : 第 26 页, 共 26 页

使用限制 : 不建议将 Tofacinix 与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤和环孢霉素 ) 联用规格 5mg( 以 Tofacitinib 计 ) 用法用量类风湿关节炎 Tofacinix 可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用 Tofacinix 的推荐

使用限制 : 不建议将 Tofacinix 与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂 ( 如硫唑嘌呤和环孢霉素 ) 联用规格 5mg( 以 Tofacitinib 计 ) 用法用量类风湿关节炎 Tofacinix 可与甲氨蝶呤或其他非生物 DMARD 药物联合使用 Tofacinix 的推荐 Tofacinix 使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 枸橼酸托法替布片商品名称 :Tofacinix 英文名称 :Tofacitinib Citrate Tablets 成份活性成份 : 枸橼酸托法替布化学名称 :(3R,4R)-4- 甲基 -3-( 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )-β- 氧代 -1- 哌啶丙腈枸橼酸盐化学结构式