Microsoft PowerPoint _New-Agents-and-Small-Molecules(PWH)ready to post.ppt [Compatibility Mode]

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft PowerPoint _New-Agents-and-Small-Molecules(PWH)ready to post.ppt [Compatibility Mode]"

乡禄
5 years ago
Views:

1 您好, 我是 Marc Cohen 博士, 梅奥诊所名誉内科学教授, 科罗拉多大学医学中心临床内科学教授很高兴您能浏览克利夫兰医院制作的风湿病学热点报告节目我今天讲座的题目是类风湿治疗中的新药和小分子药这个题目很有趣, 我还有一些思考和您分享 1

2 我没有利益冲突需要公示 2

3 下面, 我将谈到若干新药, 几乎都是生物制剂, 这是清单我将花较多时间讲 janus 激酶抑制剂该类药物一经推出便引发巨大关注 3

首先谈谈托法替尼 (Tofacitinib) 在美国风湿病学会大会之前 1 周,FDA 批准了托法替尼, 但适应症并不多它是 JAK3 抑制剂, 虽然可能对其他 JAK 也有一定抑制, 但主要是抑制 JAK3 目前, 该药在类风湿关节炎 (RA) 的患者中进行了大量的试验下面我们会经常提到 5 个 II 期和 III 期临床试验, 有些还有长期扩展研究患者人数众多,4789 名,

4 首先谈谈托法替尼 (Tofacitinib) 在美国风湿病学会大会之前 1 周,FDA 批准了托法替尼, 但适应症并不多它是 JAK3 抑制剂, 虽然可能对其他 JAK 也有一定抑制, 但主要是抑制 JAK3 目前, 该药在类风湿关节炎 (RA) 的患者中进行了大量的试验下面我们会经常提到 5 个 II 期和 III 期临床试验, 有些还有长期扩展研究患者人数众多,4789 名, 但药物暴露的总患者年并不多, 对于新药而言, 这是可以理解的第一个试验研究托法替尼与带状疱疹的关系,Winthrop 的团队进行的研究, 还是利用 II 期 III 期和长期扩展观察试验的数据他们没有发现带状疱疹播散性感染或导致死亡,III 期试验中共有 90 例, 发病率为 4.4 请比较安慰剂组, 发病率为 1.5, 而长期扩展观察的发病率为 4.5 显而易见,RA 患者使用托法替尼治疗, 带状疱疹的发病率显著升高, 高于其他生物制剂, 应保持警惕虽然人数并不多, 但在应用托法替尼这个新药时应当考虑到 4

下一个是 Geier 等人进行的安全性综述, 他们为辉瑞工作这是一个 Meta 分析, 研究的目的是评估在 RA 的临床试验中, 使用托法替尼治疗与其他生物制剂相比, 恶性肿瘤严重感染和严重不良事件发生率是否存在差别这是一个非常大型的 meta 分析, 其他生物制剂方面是 80 个随机临床研究中的 31000 名患者, 托法替尼方面是 5 个 III

5 下一个是 Geier 等人进行的安全性综述, 他们为辉瑞工作这是一个 Meta 分析, 研究的目的是评估在 RA 的临床试验中, 使用托法替尼治疗与其他生物制剂相比, 恶性肿瘤严重感染和严重不良事件发生率是否存在差别这是一个非常大型的 meta 分析, 其他生物制剂方面是 80 个随机临床研究中的名患者, 托法替尼方面是 5 个 III 期对照试验及其长期扩展研究托法替尼的事件发生率, 恶性肿瘤 0.62, 严重感染 2.91, 严重不良反应 10.3 我认为, 有趣的是, 这些数字与其他生物制剂的基本相同不过, 这里的托法替尼暴露者仍然数量有限, 因为目前该药才刚刚开始用于临床如果您喜欢 meta 分, 析, 这是个不错的研究不过, 如果您以前认识我, 就会知道我并不喜欢 meta 分析 5

6 关于安全性的最后一张幻灯片, 研究结核感染与托法替尼, 还是 Winthrop 等人进行的, 还是分析所有的 II 期 III 期及长期扩展研究结核的发病率相对较低, 0.173, 不同地域的患者有所不同结核高发区的患者, 使用该药后, 结核发病率较高因此,RA 患者使用托法替尼治疗, 与其他生物制剂和非生物制剂 DMARDs 药物相比, 结核发生率相似不过请注意, 该研究的作者仍然建议在治疗前进行筛查服用托法替尼的同时使用异烟肼治疗潜伏性结核感染是否安全有效? 这方面也有一些数据, 虽然患者数较少,209 名结论是 : 很可能是安全的 6

好, 下面谈谈其他问题请记住刚才谈的 5 个 III 期临床试验我们看看有什么新信息, 其中之一是精心收集的放射学数据 Desiree Van Der Heijde 等人从一项 III 期临床试验中总结的信息该试验研究的是甲氨蝶呤疗效不佳者, 初始共 797 名患者,24 周时剩余 535 名疗效不错,2 年时 ACR20 50 70 率分别为 73 48 49 27 我认为,

7 好, 下面谈谈其他问题请记住刚才谈的 5 个 III 期临床试验我们看看有什么新信息, 其中之一是精心收集的放射学数据 Desiree Van Der Heijde 等人从一项 III 期临床试验中总结的信息该试验研究的是甲氨蝶呤疗效不佳者, 初始共 797 名患者,24 周时剩余 535 名疗效不错,2 年时 ACR 率分别为我认为, 死亡和缓解的数据也不错她们评价了 Sharp 评分这里, 我是严格的复述她们的研究结果, 结果显示,5mg BID 组的中位 Sharp 评分变化为 0.48,10mg BID 组为 0.23 还有两组, 一组起始服用安慰剂, 而后转为 5mg BID 托法替尼, 另一组为安慰剂转为 10mg 我对结论的解读是, 只有 10mg BID 组的放射学改变才有显著差异因此, 采用批准的 5mg BID 剂量进行 24 个月治疗, 并未显著延缓放射学进展我的结论是 : 甲氨蝶呤治疗反应不佳的类风湿患者, 接受托法替尼治疗 24 个月, 仅在大剂量组能够有效抑制结构破坏这并不说明低剂量组患者一定没有反应, 但仅在大剂量组才存在统计学差异 7

8 有趣的是, 大会发言的并不是这项研究, 而是 Fleischmann 等人的另一项研究有效性和放射学改变的试验, 这次是未曾使用过 MTX 的患者上面提到的试验, 是 MTX 疗效不佳的患者仍是给予托法替尼 5mg bid 10mg bid 或维持 MTX 24 个月后, 托法替尼治疗组优于 MTX 单药治疗组,DAS 缓解率更高, 中位 Sharp 评分变化更好, 而且有统计学差异因此, 对于未曾使用过 MTX 的患者而言, 与 MTX 单药治疗相比, 托法替尼单药治疗能够改善症状和体征提高功能水平并抑制结构破坏这两个团队的研究很有趣, 请谨慎的解读上述研究的数据 8

接下来, 另一些关于托法替尼其他方面的研究一篇南加州发表的短小论文, 评估托法替尼对于胆固醇和血脂的作用结果显示 : 托法替尼治疗后, 病情活动时出现的指标下降恢复了正常试验很好, 虽然仅有 36 名患者使用了大剂量下一个研究评估疗效, 特别是能否达到低疾病活动度托法替尼与阿达木单抗比较,Van Vollenhoven

9 接下来, 另一些关于托法替尼其他方面的研究一篇南加州发表的短小论文, 评估托法替尼对于胆固醇和血脂的作用结果显示 : 托法替尼治疗后, 病情活动时出现的指标下降恢复了正常试验很好, 虽然仅有 36 名患者使用了大剂量下一个研究评估疗效, 特别是能否达到低疾病活动度托法替尼与阿达木单抗比较,Van Vollenhoven 等人的研究, 对比了多种剂量, 也很不错不过, 这是一个事后分析研究的结论是 : 如果在 3 个月内不能达到低病情活动度, 今后可能也无法达到了结论很有趣, 但托法替尼是否一定优于阿达木单抗, 这点需要谨慎 Burmester 和 German 领导的团队研究了患者自评的疗效, 结果显示托法替尼治疗可以使多项患者自评的疗效得到显著改善 9

10 一项小规模的研究, 患者用药达到 48 个月, 药物暴露达 6000 余患者年研究结果同样显示, 治疗反应相对稳定, 无新的安全性事件但是患者数仍少, 暴露事件仍短我们接着看最后一篇文章是 Van der Heijde 等人撰写的, 其实我并不太关注文章研究 Scan 试验中的疗效和放射学进展, 但这是一个事后分析, 研究的患者是放射学进展风险大的患者 :CCP 阳性 CCR 和 RF 阳性病情严重活动基线骨侵蚀这些患者, 不论接受 5mg bid 还是 10mg bid 的托法替尼, 与安慰剂组相比, 其骨破坏的进展均有显著的延缓这显示该药物可能优于安慰剂于是, 这些作者进行了事后分析, 选择最可能进展的患者, 结果显示在这组患者中, 该药确实比安慰剂有效现托法替尼已被 FDA 批准, 在批准时并未提交放射学改变的数据, 因此该研究是最新的数据我们将等待他们下一步将进行哪方面的临床试验以上是该药物的一些最新信息 10

11 接下来, 另一个 JAK 抑制剂,JAK1/2 抑制 Baricitinib Genovese 等人进行的 24 周试验, 共 301 名患者, 均为 MT 疗效不佳者结果显示, 该药物临床有效, 能抑制疾病活动改善 HAQ( 健康评估问卷 ), 安全性相对较好, 与其他生物制剂相比安全性无明显差异 11

12 实际上, 下一个有 Peterfy 等人进行的研究是这个试验的子研究, 评估 MRI 改变结果显示,JAK1/2 抑制 Baricitinib 也能抑制 MRI 进展据此两项优秀的研究, 该药没有安全性问题, 显示了疗效, 我估计该药将继续开发 12

13 下一张幻灯片, 另一个 JAK1 抑制剂您一定感觉到了, 抑制 JAK 非常流行, 可能也非常重要这个试验规模非常小, 共 24 名患者, 结果提示选择性 JAK1 抑制剂可能有效且安全该药对 JAK1 之外的 JAK 无抑制 13

14 另一项有趣的研究由 Kass 等人进行, 使用促性腺激素释放激素拮抗剂治疗 RA 99 名患者接受西曲瑞克 (Cetrorelix) 治疗, 该药是一种促性腺激素释放激素拮抗剂有研究发现促性腺激素释放激素有刺激免疫反应的作用因此, 该药阻止了激活, 事实上起效很快, 改善 RA 患者的症状可能通过降低 TNF 水平而起作用这是一个非常有趣的研究, 进行了很好的口头发言, 提出了一种新的 TNF 抑制的方法, 至少可以改善部分 RA 患者的症状和体征 14

15 下一张幻灯片自这张幻灯片以后, 都是一些关于新方法的小型研究 Ozoralizumab 是一种特别的小分子药物, 被称为纳米抗体, 能够中和 TNF 并结合其他一些蛋白这是一类非常小非常工程化的非常专一的抗体, Ozoralizumab 是针对 TNF 的患者人数不少,266 名接受了治疗,2 年的数据, 因此令人印象深刻 Fleischman 等人的结果显示 : 该纳米抗体治疗甲氨蝶呤疗效不佳的 RA 患者, 有效且耐受性好该药可能会继续开发 15

16 下面总结了另一些新疗法这一个是 F8- 白介素 -10 药物, 抑制出现白介素 -10 的炎症部位, 非常有趣的方法, 但仅有 3 名患者, 算是个很好的理念还报告了抗白介素 6 受体的纳米抗体该研究部共 28 名患者抗白介素 6 的单克隆抗体也有新的试验这次是 Olokizumab, 它阻断白介素 6 信号复合物的最后组装, 与此前的机制有很大不同 38 名患者接受治疗, 有一定疗效很有趣很新的方法, 很可能有进一步的研究 16

17 最后是一种新型 JAK 抑制剂, 阻断 JAK1 和 3, 很有趣的组合在 I/II 期试验中, 用药的患者为已经服用甲氨蝶呤者, 未见少见毒性,II 期试验即将开始最后是白介素 -21, 它是从某些参与类风湿病情活动的细胞中产生的, 主要由活化的 T 细胞, 特别是 T17 细胞, 生成在该小型试验中,64 名患者参与, 在最高剂量组观察到了疗效该药在长时间的试验中是否仍有效? 是否能够找到最佳剂量? 是否是安全的? 这些问题尚需等待更多试验 17

18 本次讲座我重点介绍的是托法替尼的最新数据, 主要是因为该药已在临床使用而批准进入临床的日期十分接近我所介绍的各项研究 Baricitinib, 另一种 JAK 抑制剂, 阻断 1 和 2, 很可能会进行后续研究还有其他特异性 JAK1 抑制剂, 而 JAK1 和 3 的抑制剂也在开发中, 还有其他很多治疗 RA 的新方法, 预示着我们光明的未来 JAK 抑制剂尤其令人着迷, 可以长期保持有效, 长期用药对免疫系统未见明显影响和新的毒性, 让我们拭目以待好了, 非常有趣的信息, 很高兴和您一起分享, 也乐于和您探讨希望今后我们能再聊, 感谢您的收听, 欢迎您也看看本网站的其他课程再次感谢! 18

游戏攻略大全（五十二）.doc

游戏攻略大全（五十二）.doc ...1 III...1...2...7... 11...14...21...29...32 4...38...50...55...56...61...62 2...66 3...88... 101... 124... 134... 134... 138... 141 I ... 145... 148... 150 II 1 III 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15