282 眼科新进展 2018 年 3 月第 38 卷第 3 期体平坦部注入眼内, 再次注射时重复上述操作即可, 大大减少了因手术产生的并发症 [6] Malcles 等进行了一项包括 89 例 DME 患者随访 3a 的双中心回顾性研究患者行 Ozurdex 植入治疗后, 在第 2 个月第 1

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1 281 欁欁引文格式 : 秦艳, 游志鹏, 胡娇莉, 胡筱勤. 糖尿病性黄斑水肿的药物治疗进展 [J]. 眼科新进展,2018,38(3): , 289.doi: /j.cnki.rao 欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁文献综述糖尿病性黄斑水肿的药物治疗进展秦艳游志鹏胡娇莉欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁作者简介 : 秦艳, 女,1992 年 8 月出生, 江西宜春人, 硕士研究方向 : 眼底病 E mail: @qq.com; ORCID: AboutQINYan:Female,borninAu gust,1992.master degree.e mail: @ qq.com;orcid: 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 董建军作者单位 : 江西省南昌市, 南昌大学第二附属医院眼科 ( 秦艳, 游志鹏, 胡娇莉, 胡筱勤 ); 江西省南昌市, 南昌大学研究生院医学部 ( 秦艳 ) 通讯作者 : 游志鹏,E mail:yzp74@si na.com;orcid: Receiveddate:Apr4,2017 Accepteddate:Oct24,2017 From thedepartmentofophthalmolo gy,thesecond Afiliated Hospitalof NanchangUniversity(QIN Yan,YOU Zhi Peng,HUJiao Li,HUXiao Qin), Nanchang330006,JiangxiProvince, China;NanchangUniversityGraduate SchoolofMedicine(QIN Yan),Nan chang330006,jiangxiprovince,china Responsibleauthor:YOU Zhi Peng, E mail:yzp74@ sina.com;orcid: 胡筱勤效药物浓度时间长操作简单疗效可靠等特点, 成为了近年来研究热点本文就 DME 的药物治疗进展进行综述 1 皮质类固醇类药物皮质类固醇类药物通过多种机制作用于数个细胞间通路以减轻黄斑水肿, 其中最主要的机制为抗炎作用皮质类激素通过调节细胞表面信号分子表达以及炎症介质和血管源性因子分泌, 减少了炎症因子以及 VEGF 基因的表达, 发挥其稳定细胞膜, 增强血视网膜屏障的功能 [3] 应用皮质类固醇治疗 DME 价格低廉疗效确切但是注射后出现的峰值药物浓度会对视网膜产生较大的毒性作用, 且疗效维持时间较短, 需要进行反复的玻璃体内注射, 增加了发生操作性并发症的可能因此, 皮质类固醇药物缓释系统成为了当前研究的热点 Progressesintheagenttreatmentfordiabeticmacular edema QIN Yan,YOU Zhi Peng,HU Jiao Li,HU Xiao Qin Abstract Diabeticmacularedema(DME),acommoneyecomplication,isoneof themaincausesofvisualimpairmentindiabetespatients.therearemanytreatments fordme.inrecentyears,drugtherapy,especialythesteroidsdrugdelivery.thisarticle wilsummarizetheprogressindrugtreatmentfordme. Keywords diabeticmacularedema;steroidsdrugdeliverysystem;anti vascular endothelialgrowthfactoragent;therapy 摘要糖尿病性黄斑水肿是糖尿病患者眼部常见的并发症, 也是导致糖尿病患者视力损伤的主要原因之一糖尿病性黄斑水肿治疗方法较多, 近年来药物治疗, 特别是皮质类固醇药物缓释剂治疗发展迅速本文就糖尿病性黄斑水肿的药物治疗进展作一综述关键词糖尿病性黄斑水肿 ; 皮质类固醇缓释剂 ; 抗血管内皮生长因子药物 ; 治疗中图分类号 R774.5 糖尿病性视网膜病变是糖尿病严重的并发症之一, 糖尿病患者糖代谢异常导致视网膜微血管病变, 其主要发病机制是视网膜毛细血管周细胞坏死, 血视网膜屏障功能受损, 血管内的成分渗出到组织中, 从而引起视网膜病变和功能障碍, 可同时累及黄斑部和周边视网膜 [1] 糖尿病性黄斑水肿(diabet icmacularedema,dme) 是造成糖尿病患者视功能损伤甚至致盲的主要原因 [2] 之一金佩瑶等在上海市新泾社区进行的一项流行病学调查发现,2 型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变的 5a 发病率为 46.89%,DME 的 5a 发病率为 19.71% 目前, 治疗 DME 的方法主要包括激光治疗药物治疗和手术治疗其中药物治疗主要包括皮质类固醇药物治疗抗血管内皮生长因子 (vascular 欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁 endothelialgrowthfactor,vegf) 药物治疗等皮质类固醇缓释剂因其维持有 1.1 曲安奈德曲安奈德是一种介于白色和米白色之间的结晶性粉末, 不溶于水, 极易溶于酒精 [4] Beck 等比较了玻璃体内注射 1mg 4mg 曲安奈德和视网膜光凝治疗 DME 的效果, 发现虽然玻璃体内注射曲安奈德对 DME 患者短期内有明显的疗效, 但是远期疗效并不优于传统的激光治疗同时, 在该研究中,1mg 组 4mg 组及激光组治疗后 3a 需要接受白内障手术的患者概率分别为 31% 46% 和 83% 由此可见, 虽然视网膜激光治疗 DME 较玻璃体内注射曲安奈德更易出现白内障, 但是玻璃体内注射曲安奈德的患者出现白内障的几率也较高, 不容忽视 1.2 地塞米松缓释剂 2014 年 6 月美国 FDA 批准 Ozurdex 用于成年人 DME 治疗该装置是一种地塞米松玻璃体腔植入剂, 可生物降解, 无需手术取出 [5] 可装载 0.7mg 地塞米松, 持续释放地塞米松约 6 个月应用此装置时需以 22G 推注器经睫状

2 282 眼科新进展 2018 年 3 月第 38 卷第 3 期体平坦部注入眼内, 再次注射时重复上述操作即可, 大大减少了因手术产生的并发症 [6] Malcles 等进行了一项包括 89 例 DME 患者随访 3a 的双中心回顾性研究患者行 Ozurdex 植入治疗后, 在第 2 个月第 12 个月第 24 个月及第 36 个月时, 最佳矫正视力平均增长了个字母第 36 个月时, 提高 15 个字母以上的人数占总人数的 25.4%; 平均黄斑中心凹厚度从 451μm 下降至 289μm( 第 2 个月 ) 370μm( 第 12 个月 ) 377μm( 第 24 个月 ) 280μm( 第 36 个月 ) 3a 中平均植入 Ozurdex 次数为 3.6 次, 其中再次植入的标准是 OCT 提示患眼黄斑区存在囊样水肿,10% 患者出现一过性的高眼压 ( 25mmHg,1kPa=7.5mm Hg) 表明 Ozurdex 植入后可以使 DME 患者获得长期疗效, 且安全性高, 疗效确切尽管接受地塞米松植入剂治疗后部分患者眼压会升高, 但大多数患者可使用降眼压药物有效控制眼压 [7] 另有一项包括 15 个研究,3859 例患者参与的评价地塞米松植入剂治疗难治性 DME 患者疗效的 Meta 分析表明 [8], 玻璃体内注射地塞米松植入剂对于激光或抗 VEGF 治疗无效的 DME 患者疗效显著 [9] 一项名为 BEVORDE 的研究对比分析贝伐单抗治疗 DME 及地塞米松缓释装置治疗 DME 的疗效, 发现在提高患者的视敏度方面, 两者的疗效相似, 都能取得较好效果然而, 地塞米松植入剂治疗有晶状体的 DME 患者易导致白内障, 因此对有晶状体的 DME 患者来说, 地塞米松植入剂仅为二线药物, 而对于人工晶状体眼的患者, 地塞米松植入剂可 [10] 作为一线用药 Shah 等发现, 虽然地塞米松植入剂与贝伐单抗在提高 DME 患者视敏度方面疗效相似, 但是地塞米松植入剂在黄斑中心凹厚度降低方面的效果较贝伐单抗好一些使用贝伐单抗治疗不理想的慢性 DME 患者, 使用地塞米松缓释剂可以获得较好的疗效, 但是在第 6 个月时治疗效果有所降低 [11] 1.3 醋酸氟轻松缓释剂醋酸氟轻松有两种缓释装置 Retisert 是一种持续释放醋酸氟轻松的植入剂, 不可生物降解, 大小为 5.0mm 2.0mm 1.5 mm, 装载 0.59mg 醋酸氟轻松, 以约每天 0.5μg 的速率释放醋酸氟轻松达 30 个月 Retisert 经睫状体平坦部切口植入到玻璃体腔, 用缝线固定于相应的巩膜上 Iluvien 是另一种醋酸氟轻松玻璃体内植入剂, 不可生物降解, 外观为棒状, 大小为 3.50mm 0.37mm, 通过 25G 针头将其从睫状体平坦部注入玻璃体腔, 不需要手术缝合, 与 Retisert 相比创伤更小以约每天 0.2μg 的速率释放醋酸氟轻松达 3a 其中 Iluvien 在许多欧洲的国家已经被批准用于 DME 的治疗 [12] [13] Ei Ghrabbly 等对一些应用 Iluvien 玻璃体腔植入治疗慢性难治性 DME 的患者进行了观察分析研究表明从第 3 个月开始, 患者最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度都得到了明显的改善, 这种效应在整个观察期都持续存在到 12 个月时, 患者黄斑中心凹厚度对比基线下降的总平均值为 126μm, 最佳矫正视力提高的总平均值为 5.1 个字母由此装置导致的高眼压基本可以使用降眼压药物得到控制 [14] [13] Figueira 等的研究也证实了 Ei Ghrabbly 等的研究结果, 并且发现应用 Iluvien 玻璃体腔植入治疗人工晶状体眼的 DME 患者最佳矫正视力提高较有 [15] 晶状体眼的 DME 患者更明显另外,Parish 等发现使用 Iluvien 玻璃体腔植入治疗的 DME 患者并未出现明显的青光眼性视神经改变因此, 对一些激光治疗抗 VEGF 治疗无效的慢性难治性 DME 患者来说,Iluvien 玻璃体腔植入治疗是一种安全有效 [16] 的方法此外,Meireles 等发现对行前段玻璃体切割术的 DME 患者给予 Iluvien 玻璃体腔植入治疗也可以提高患者最佳矫正视力, 减轻黄斑水肿 [17] Wykof 等在一项为期 36 个月的研究中发现, 玻璃体内植入醋酸氟轻松可以延长非增殖期糖尿病视网膜病变向增殖期糖尿病视网膜病变发展的时间, 从而减慢了糖尿病视网膜疾病的进展 2 抗 VEGF 治疗 VEGF 与其受体结合所形成的复合物, 可导致视网膜血管内皮细胞增殖和新生血管形成因此, VEGF 是 DME 发生发展的重要因子, 抗 VEGF 药物是治疗 DME 的重要方法 [18] 目前在玻璃体内应用的抗 VEGF 复合物包括哌咖他尼钠雷珠单抗贝伐单抗阿柏西普和康柏西普等药物 2.1 哌咖他尼钠哌咖他尼钠 (Pegaptanib, 商品名 Macugen) 是最早应用于 DME 治疗的抗 VEGF 药物, 是一个由 28 个核苷酸组成的 RNA 适配体, 哌咖他尼钠对于 VEGF165 结构当中的纤维连接蛋白肝素结合域多肽具有极高的亲和力, 能特异性结合纤维连接蛋白肝素结合域多肽, 阻止 VEGF165 与其受体结合, 产生生物效应 [19], 然而哌咖他尼钠作用靶点单一, 抗 VEGF 作用有限, 生产成本高, 目前已不作为治疗 DME 的主要药物 2.2 贝伐单抗贝伐单抗 (Bevacizumab, 商品 Ava stin) 是人源化的抗 VEGF 重组鼠单克隆抗体, 可阻止 VEGF 与内皮细胞表面的 VEGFR1 和 VEGFR2 结合, 使内源化的 VEGF 生物活性失效, 从而抑制新生血管生成并降低视网膜血管通透性 [20] [21] Vyas 等发现, 玻璃体内注射贝伐单抗后 6 周, 患者的最佳矫正视力及黄斑中心凹厚度可达到最大程度的改善 3 个月时改善程度会略有降低,6-12 周重复进行玻璃体内贝伐单抗注射, 对最佳矫正视力的提高及黄斑中心凹厚度的降低能起到稳定的效果使用贝伐单抗玻璃体内注射治疗 DME 患者时, 联合曲安奈德后 Tenon 囊下注射, 不仅可以增强治疗效果, 还可以

3 283 减少贝伐单抗的注射次数 [22] 使用贝伐单抗治疗难治性 DME 可以达到显著的效果, 且贝伐单抗 + 激光治疗难治性黄斑水肿的效果优于单纯贝伐单抗治疗 [23] 2.3 雷珠单抗雷珠单抗 (Ranibizumab, 商品名 Lucentis) 是一个重组人源化单克隆抗体片段, 与 VEGF 具有高度亲和力, 其亲和力约为 Bevacizumab 的 5~10 倍在血管内皮细胞表面与有活性的 VEGF A 所有亚型结合部位结合, 阻碍 VEGF A 与其受体 (VEGFR1 和 VEGFR2) 结合, 从而抑制血管内皮细胞增殖血液渗出和新生血管形成 [24] 目前美国 FDA 已批准其用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性和 DME 2015 年, 中华医学会眼底病学组召开的 DME 专家顾问会针对抗 VEGF 药物治疗 DME 的方案提出了建议建议采用每月玻璃体内注射 1 次, 连续 3 个月后根据病情调整用药方案, 即 3+prn 方式, 病情稳定后可 2~3 个月随访 1 次 [25] [26] Boyer 等发现玻璃体内注射雷珠单抗可以显著提高 DME 患者的最佳矫正视力, 降低黄斑中心凹厚度, 并且眼内炎及其他严重并发症发生几率亦降低故玻璃体内注射雷珠单抗对 DME 患者来说是一种安全有效的治疗方法 [27] 一项包含了 7 篇随机对照试验的 Meta 分析评估了单用雷珠单抗治疗雷珠单抗 + 激光治疗单用激光治疗的疗效在最佳矫正视力改善和黄斑中心凹厚度降低方面, 前两者的效果明显优于后者, 但单用雷珠单抗治疗与雷珠单抗 + 激光治疗在改善最佳矫正视力及降低黄斑中心凹厚度方面无明显差异微脉冲激光联合玻璃体内注射雷珠单抗治疗 DME, 可以减少雷珠单抗的注射次数 [28] 对于一些使用贝伐单抗治疗黄斑水肿不理想的患者, 使用雷珠单抗治疗是一个不错的选择 [29] 2.4 阿柏西普阿柏西普 (Aflibercept 又称 VEGF Trap) 由人 VEGFR1 和 VEGFR2 与人 IgGFc 段相融合而成, 亲和力高, 与 VEGF 结合紧密, 可与所有 VEGF A VEGF B 及胎盘生长因子结合 [30] [31] Heier 等发现, 对 DME 患者来说, 每 4 周注射 1 次阿柏西普及每 8 周注射 1 次康柏西普在最佳矫正视力提高及黄斑中心凹厚度改善效果方面均优于单纯激光治疗且玻璃体内注射阿柏西普对患者的糖尿病视网膜病变有一定程度的改善作用一些 DME 患者在行黄斑区激光治疗术后出现视力下降, [32] Wykof 等发现在视力下降超过 24 周的这类患者玻璃体内注射阿柏西普可以提高患者视力, 因此玻璃体内注射阿柏西普亦可以作为一项提高视力的补救措施 2.5 康柏西普康柏西普 (Conbercept 又称 KH902) 为一种可结合所有 VEGF A 亚型的融合蛋白, 是一种潜在的抑制新生血管形成的药物, 也是我国新研发的药物, 可有效提高 DME 患者视力, 降低黄斑中心凹厚度 [33] [34] Xu 等进行了一项回顾性的研究, 对比分析了玻璃体内单独注射康柏西普以及玻璃体内注射康柏西普联合改良格栅样激光治疗难治性黄斑水肿的疗效, 发现两者在提高患者最佳矫正视力及降低黄斑中心凹厚度方面都能取得不错的疗效, 且康柏西普联合改良格栅样激光治疗能减少 [35] 玻璃体内注射次数 Qiao 等在一项前瞻性研究中发现, 对处于增殖期糖尿病视网膜病变的 DME 患者来说, 玻璃体内注射康柏西普可有效提高患者的最佳矫正视力, 降低黄斑中心凹厚度现阶段关于康柏西普治疗 DME 的报道较少, 我们需要更大样本的临床试验及更多的报道来证实康柏西普治疗 DME 的效果, 以期为 DME 患者提供更多有效且价格低廉的治疗方案 3 肿瘤坏死因子拮抗剂很多研究证实亚临床性炎症反应在 DME 的发展中起到了重要的作用肿瘤坏死因子是一种促炎因子, 可以加重炎症反应, 破坏视网膜内外屏障, 增加视网膜血管渗出, 在 DME 形成机制中起到关键作用 [36] 肿瘤坏死因子拮抗剂主要有依那西普(etan ercept) 英夫利昔 (infliximab) 和阿达木单抗 (adali mumab) 其中有关依那西普治疗 DME 的报道较少, 一项小样本的研究发现依那西普对难治性 DME 无明显的疗效 [37] [38] Wu 等在一项研究中发现阿达木单抗对难治性 DME 亦无明显疗效, 但 Arevalo [39] 等发现, 阿达木单抗联合贝伐单抗治疗难治性 DME 能取得一定效果英夫利昔单抗是一种特异性阻断肿瘤坏死因子 α [40] 的人鼠嵌合型单克隆抗体 Sfikakis 等在一项研究中将已经接受过至少两次激光治疗的 DME 患者分为两组, 在第周时对 A 组患者静脉注射英夫利昔单抗 (5mg kg -1 ),B 组注射安慰剂 ; 在第周时对 A 组患者静脉注射安慰剂,B 组注射英夫利昔单抗 (5mg kg -1 ) 在第 16 周时,A 组患者最佳矫正视力从 23.5±10.3 升高至 30.4± 13.4, 使用安慰剂后, 最佳矫正视力未见明显变化 ( 至安慰剂治疗结束时 ) 而在第 16 周时, 先使用安慰剂治疗的 B 组患者最佳矫正视力从 31.6±5 1 降低至 28.8±11.6, 至英夫利昔单抗治疗结束时, 最佳矫正视力提高至 35.4±11.2 可见静脉注射英夫利昔单抗对治疗难治性 DME 有一定的帮助 [38] 另外,Wu 等进行了一项多中心的回顾性研究, 将患有难治性 DME 的患者分为两组, 向患者玻璃体内分别注射英夫利昔单抗 1.0mg(0.05mL) 及英夫利昔单抗 2.0mg(0.10mL), 结果显示, 至第 3 个月时, 两组受试者都未获得良好的疗效, 甚至 42% 的患者在玻璃体内注射英夫利昔单抗 2.0mg 发展为严重的葡萄膜炎由此可见, 英夫利昔单抗治疗 DME 的效果尚存在争议, 需要更多临床试验

4 284 眼科新进展 2018 年 3 月第 38 卷第 3 期来进一步证实 4 展望尽管目前在治疗 DME 方面已经取得了巨大的进展, 但每一种治疗方法都有不足之处, 如何降低不良反应发生率, 减少重复治疗次数, 增加治疗的安全性是未来研究的主要方向同时, 随着对 DME 发病机制的研究不断深入, 更加安全有效的治疗方法将会不断出现参考文献 [1] GEJ.Ophthalmology[M].Beijing:People smedicalpublish inghouse,2011:305. 葛坚. 眼科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2011:305. [2] JINGPY,PENGJJ,ZOUHD,WANGWW,FUJ,BAIXL,etal. 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290 国际眼科纵览 2016 年 10 月第 40 卷第 5 期 IntRevOphthalmol,Oct.2016,Vol.40,No.5 一抗 VEGF 药物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的效果多项研究证实,RVO 继发黄斑水肿患者玻璃体以及房水中 VEGF 浓度均有升高, 且 VEGF

290 国际眼科纵览 2016 年 10 月第 40 卷第 5 期 IntRevOphthalmol,Oct.2016,Vol.40,No.5 一抗 VEGF 药物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的效果多项研究证实,RVO 继发黄斑水肿患者玻璃体以及房水中 VEGF 浓度均有升高, 且 VEGF 国际眼科纵览 2016 年 10 月第 40 卷第 5 期 IntRevOphthalmol,Oct.2016,Vol.40,No.5 289 综述抗血管内皮生长因子治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的研究进展张志纯汪浩摘要黄斑水肿是导致视网膜静脉阻塞患者视力下降及影响预后的主要因素之一, 目前治疗方法除传统黄斑格栅样光凝外, 还包括糖皮质激素类药物抗血管内皮生长因子 (VEGF) 药物以及玻璃体视网膜手术等,